Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy csaknem fehér, steril, liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Hungária Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg deferoxamin-mezilátot tartalmaz (megfelel 426,84 mg deferoxaminnak) injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Javallat4.1 Terápiás javallatok Javallatok: Vas-keláció monoterápia - krónikus vastúlterhelés kezelésére, pl. * transzfúziós haemosiderosis (thalassaemia majorban, sideroblastos anaemiában, autoimmun haemolytikus anaemiában és más krónikus anaemiákban), * idiopathiás (primer) haemochromatosis, ha a betegnél egyéb, egyidejűleg fennálló rendellenesség (pl. súlyos anaemia, szívbetegség, hypoproteinaemia) nem teszi lehetővé a phlebotomiát, * prophyria cutanea tardaval együttjáró vastúlterhelés, amennyiben a betegek a phlebotomiát nem tolerálják. Heveny vasmérgezés kezelésére. Krónikus alumínium túlterhelés kezelésére végstádiumú veseelégtelenség miatt krónikusan dializált betegek esetében, ha * alumínium-okozta csontbetegség, * dialízis-encephalopathia, vagy * alumínium-okozta anaemia áll fenn Diagnosztikus javallatok: Vas- vagy alumínium túlterhelés diagnosztizálására. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Krónikus vastúlterhelés kezelése A vastúlterhelés vas-kelációs terápiájának célja jól kontrollált betegekben a vasegyensúly fenntartása és a haemosiderosis megelőzése, míg vastúlterheléses betegekben a negatív vasegyensúly elérése a kívánatos azért, hogy a megnövekedett vasraktárak csökkenjenek és a vas toxikus hatását elkerüljék. Gyermekek és felnőttek A deferoxamin kezelést az első 10 - 20 transzfúzió után el kell kezdeni, illetve akkor, ha a klinikai adatok szerint krónikus vastúlterhelés áll fenn (pl. a szérum ferritinszint magasabb az 1000 mikrogramm/l-nél). A vastúlterhelés, ill. a nagy deferoxamin adagok növekedés visszamaradást idézhetnek elő. Ha a kelációs kezelés 3 éves kor alatt kezdődik, a növekedést gondosan ellenőrizni kell és az átlagos napi adag nem haladhatja meg a 40 mg/ttkg-ot (lásd 4.4 pont). A dózis és a kezelés módja egyénileg határozandó meg, és a kezelés folyamán a beteg vastúlterhelésének súlyossága alapján változtatandó. A legkisebb hatékony dózist kell alkalmazni. A kelációs kezelésre adott válasz monitorozására a 24 órás vizelet vasürítés szolgálhat, amit eleinte naponta célszerű ellenőrizni az emelkedő, megfelelő Desferal dózis beállításáig. Ha a megfelelő dózis beállítása sikerült, a vasürítést elég néhány hetenként ellenőrizni. Az átlagos napi dózis beállítható a ferritin szint alapján is, a terápiás indexet 0,025 alatt tartva (index = az átlagos napi deferoxamin adag (mg/ttkg) osztva a ferritin (mikrogramm/l) értékével). A terápiás index hasznos eszköz a felesleges keláció megelőzésére, de nem helyettesíti a gondos klinikai megfigyelést. Az átlagos napi deferoxamin dózis 20 és 60 mg/ttkg között van.Általában: 2000 mikrogramm/l alatti szérum ferritin érték esetén a dózis kb. 25 mg/ttkg/nap, 2000 - 3000 mikrogramm/l közötti szérum ferritin érték esetén a szükséges dózis 35 mg/ttkg/nap. Magasabb szérum ferritin érték esetén 55 mg/ttkg/nap dózisra is szükség lehet. Az 50 mg/ttkg/nap dózist azonban rendszerint csak a növekedés befejezése után, illetve olyankor ajánlott túllépni, ha intenzív kelációra van szükség. Ha a ferritin szint 1000 mikrogramm/l alá csökken, a deferoxamin toxicitás veszélye megnő. Ilyenkor a beteget gondosabban kell ellenőrizni, és mérlegelni kell a heti adag csökkentését. Az itt meghatározott adagok az átlagos napi dózisok. Mivel a legtöbb beteg egy héten kevesebb, mint hét napon át alkalmazza a Desferal-t, az aktuális adag/infúzió nem azonos az átlagos napi dózissal (vagyis, ha 40 mg/ttkg napi dózisra van szükség és a beteg az infúziós pumpát 5 éjszaka használja, minden infúzió 56 mg/ttkg adagot kell tartalmazzon). A Desferal-lal történő rendszeres kelációs kezelés a thalassaemiás betegek várható élettartamát meghosszabbítja. Lassú subcutan infúzió A lassú subcutan infúzió - hordozható, könnyű infúziós pumpával 8 - 12 órán át adva - a kezelés hatékony módjának tekinthető (és különösen kényelmes a járóbetegek számára). Adható 24 órán át is. Normál esetben - pumpával - hetente 5 - 7-szer kell alkalmazni. A Desferal nem bolus subcutan injekció céljára készült. Idős betegek A klinikai vizsgálatokban nem vizsgáltak kellő számú 65 éves és 65 évnél idősebb beteget annak megállapítására, hogy ők a fiatalabb egyénekhez képest másképp reagálnak-e. Általánosságban: a dóziskiválasztást körültekintéssel kell végezni (általában a dózisskála alsó tartományában), minthogy időseknél a csökkent máj-, vese- vagy szívfunkciók és a kísérő betegségek gyakrabban észlelhetők, ill. az idősek egyéb gyógyszeres kezelésben is részesülnek (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodás fennállása esetén óvatosságra van szükség (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Intravénás infúzió a transzfúzió alatt Vértranszfúzió alatt, intravénás vezetéken keresztül is beadható a deferoxamin, például, ha a beteg rosszul működik együtt és/vagy a subcutan infúziót nehezen tűri. A Desferal oldat közvetlenül nem adható a vérvételi zsákba, hanem a vénához közeli Y elágazással külön vezetéken csatlakoztatható. A beteg Desferal-t adagoló pumpája szokásosan működhet. Minthogy a vértranszfúzió alatt intravénás infúzióban beadható gyógyszerek száma alacsony, ezen beadási mód klinikai előnye korlátozott. A betegnek és nővérnek különösen ügyelnie kell arra, hogy az infúzió nem gyorsítható, mivel a deferoxamin intravénás bolusként történő beadása a keringés összeomlásához vezethet (lásd 4.4 pont). Folyamatos intravénás infúzió Implantált intravénás infúziós rendszer alkalmazandó intenzív kelációs terápia esetén. Azokban a betegekben indikált a folyamatos intravénás infúzió, akik esetében a subcutan infúzió nem adható, vagy a vastúlterhelés miatt szívproblémáik vannak. A deferoxamin dózisa a vastúlterhelés fokától függ. A vizelettel történő 24 órás vasürítés intenzív keláció esetén rendszeresen ellenőrizendő, a dózis ehhez igazítandó. Az infúziós vezeték átöblítésekor óvatosság ajánlott annak érdekében, hogy a vezeték holtterében maradt deferoxamin ne hirtelen kerüljön a keringésbe (keringésösszeomlást okozhat, lásd 4.4 pont). Intramuscularis adás Mivel a subcutan infúzió sokkal hatékonyabb, intramuscularis injekció kizárólag abban az esetben adható, ha a subcutan infúzió adása nem kivitelezhető. Bármilyen adagolást választunk, az egyéni fenntartó adag a beteg vasürítésétől függ. C-vitamin egyidejű adása Vastúlterhelés fennállása esetén a betegekben általában C-vitamin-hiány fejlődik ki, valószínűleg azért, mert a vas oxidálja a C-vitamint. A kelációhoz adjuváns kezelésként C-vitamin adható, napi 200 mg adagig több részre osztva, amit általában egy hónapos rendszeres Desferal-kezelés után célszerű elkezdeni (lásd 4.4 pont). A C-vitamin fokozza a vas kelációra való alkalmasságát. Általában 10 év alatti gyermekeknek napi 50 mg, idősebb gyermekeknek 100 mg a szokásos adag. Nagyobb adagban adva nem fokozza a vaskomplex ürítését. Akut vasmérgezés kezelése A deferoxamin az akut vasmérgezés szokásos kezelési sémájához adható adjuváns terápia. A deferoxamin kezelés az alábbi esetekben indikált: * minden tünettel rendelkező beteg esetében, aki a múló, enyhe tüneteknél többet produkál (pl. egynél több hányás vagy egynél több híg széklet), * akiknél letargia, jelentős hasi fájdalom, hypovolaemia vagy acidózis tünetei észlelhetők, * akiknél a has radiológiai lelete többszörös radioopacitást (fedettséget) mutat (ezeknek a betegeknek nagy többsége vasmérgezés tüneteit mutatja), * minden tünettel rendelkező beteg esetében, akinek szérum vasszintje 54 - 63 mikromol/l (300 - 350 mikrogramm/dl) felett van, függetlenül a teljes vaskötő kapacitástól (TVK). Azoknál a tünetmentes betegeknél, akiknek szérum vasszintje az 54 - 90 mikromol/l (300 - 500 mikrogramm/dl) tartományba esik, a konzervatív kezelés javasolt deferoxamin nélkül, hasonlóan azon tünettel rendelkező betegekhez, akik múló, nem véres hányásról vagy hasmenésről panaszkodnak. Akut vasmérgezés deferoxamin kezelésekor a folyamatos intravénás infúzió alkalmazása javasolt. Az ajánlott infúziós sebesség 15 mg/ttkg/óra, ami - amint a körülmények megengedik (általában 4 - 6 óra után) - csökkentendő úgy, hogy a teljes intravénás dózis 24 óra alatt nem haladhatja meg a 80 mg/ttkg-ot. A deferoxamin kezelés abbahagyását az alábbi kritériumok alapján dönthetjük el. A kelációs kezelés addig folytatandó, amíg az összes alább felsorolt kritérium teljesül: * Megszűntek a beteg szisztémás vasmérgezéssel kapcsolatos tünetei és panaszai (pl. nincs acidózis, nem fokozódik a hepatotoxicitás). * Ideálisan a korrigált szérum vasszint normál vagy alacsony (ha 18 mikromol/l (100 mikrogramm/dl) alá csökken). Mivel deferoxamin jelenlétében a laboratóriumok nem tudnak pontos vasszintet mérni, elfogadható a kezelés abbahagyása, ha a többi kritérium teljesült és a mért vasszint nem emelkedett. * Ismételt hasi radiológiai vizsgálatot kell végezni, bizonyítandó, hogy a korábban látott többszörös radioopacitás (fedettség) - mely a folyamatos vasfelszívódás jelzője - eltűnt, mielőtt még a Desferal adását abbahagyták volna. * Ha a deferoxamin-kezeléssel összefüggő rózsaszínű vizelet színe a terápia leállítása előtt normalizálódik (önmagában a nem rózsaszínű vizelet nem indokolja a kezelés abbahagyását). A kezelés hatásossága a kellő vizeletürítéstől függ, mert a ferrioxamin-vas komplex a vizelettel ürül ki. Ha oliguria vagy anuria lép fel, peritonealis dialízisre, hemodialízisre vagy hemofiltrációra lehet szükség. Krónikus alumínium túlterhelés kezelése végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegekben A vas és alumínium deferoxaminnal alkotott komplexei dializálhatóak. Veseelégtelenségben eliminációjuk dialízissel fokozható. Azokat a betegeket kell Desferal-lal kezelni, akiknek alumínium túlterhelés okozta tünetei vagy szervi funkciózavarai vannak. Azokat a tünetmentes betegeket is érdemes Desferal-lal kezelni, akiknek szérum alumínium szintje tartósan 60 ng/ml felett van és a Desferal infúziós tesztjük pozitív (lásd később), kivált, ha a csontbiopsziás mintában az alumínium-okozta csontbetegség igazolható. A Desferal hetente egy alkalommal adandó 5 mg/ttkg adagban (lásd 6.6 pont). Azokat a betegeket, akiknek a Desferal-teszt utáni szérum alumíniumszintje 300 ng/ml-ig terjed, lassú intravénás deferoxamin infúzióval kell kezelni a dialízis utolsó 60 perce alatt. Azokat a betegeket, akiknek a Desferal-teszt utáni szérum alumíniumszintje meghaladja a 300 ng/ml-t, a dialízist megelőzően 5 órás lassú, intravénás infúziós kezelésben kell részesíteni. Az első három hónapos kezelést egy 4 hetes kimosási periódus követi, ezután a Desferal infúziós tesztet meg kell ismételni. Ha két, egy hónapos időközzel végzett infúziós Desferal-teszt 50 ng/ml-nél alacsonyabb alumíniumszintet mutat, további deferoxamin kezelés nem javasolt. Folyamatos ambuláns peritonealis dialízis (CAPD) vagy folyamatos ciklikus peritonealis dialízis (CCPD) kezelésben részesülő betegeknek a deferoxamin hetente egyszer adandó 5 mg/ttkg dózisban az utolsó mosófolyadék-cserét megelőzően. Ezeknél a betegeknél az intraperitonealis adás javasolt, de a Desferal adható i.m. vagy lassú i.v., vagy s.c. infúzióban is. Desferal teszt Ez a teszt azon alapszik, hogy egészséges egyénekben a deferoxamin nem emeli bizonyos szint fölé a vas vagy alumínium ürítését. 1. Desferal-teszt a vastúlterhelés vizsgálatára normál vesefunkció mellett Intramuscularisan 500 mg Desferal-t kell beadni. Utána a vizeletet 6 órán át gyűjtik, majd vastartalmát meghatározzák. Az 1 - 1,5 mg (18 - 27 mikromol) vas ürítése ez alatt a 6 óra alatt vastúlterhelésre gyanús, 1,5 mg (27 mikromol) feletti ürítés kórosnak tekintendő. A teszt csak ép vesefunkciók mellett ad megbízható eredményt. 2. Desferal infúziós teszt az alumínium túlterhelés vizsgálatára végstádiumú veseelégtelenségben A Desferal infúziós teszt indikált azon betegekben, akiknek szérum alumíniumszintje magasabb, mint 60 ng/ml, és szérum ferritinszintje meghaladja a 100 mikrogramm/l-t. A hemodialízis megkezdése előtt vérmintát kell venni a kiindulási alumíniumszint meghatározásához. A hemodialízis utolsó 60 perce alatt 5 mg/ttkg deferoxamint kap a beteg lassú intravénás infúzióban (lásd 6.6 pont). A következő hemodialízis megkezdése előtt (azaz 44 órával a deferoxamin infúzió után) újabb vérvétel történik az alumíniumszint ismételt meghatározása céljából. Az infúziós Desferal teszt pozitív, ha az alumíniumszint 150 ng/ml-lel meghaladja a kiindulási értéket. A negatív teszt azonban nem zárja ki az alumínium túlterhelés lehetőségét. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, kivéve, ha a sikeres deszenzibilizálás a kezelést lehetővé teszi. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetés Gyors intravénás infúzió A gyors intravénás infúzió hipotenzióhoz és sokkhoz vezethet (pl. bőrpír, tachycardia, keringés-összeomlás és urticaria). Látási és hallási zavarok A deferoxamin nagy adagjai, főként az alacsony ferritinszintű betegekben látási és hallási zavarokhoz vezethetnek. A veseelégtelenség miatt rendszeresen dializált betegek, akiknek alacsony a ferritinszintje, különösen hajlamosak a mellékhatásokra (látászavart írtak le egyetlen deferoxamin adag után). A mellékhatások kockázata a kisdózisú kezelés alkalmazása mellett csökken. Ha látás- vagy hallászavar jelentkezik, a kezelést azonnal félbe kell szakítani. A deferoxamin okozta eltérések, ha korán felismerik őket, általában reverzibilisek. A deferoxamin kezelés később újrakezdhető csökkentett adaggal a látás-, hallásfunkciók szoros ellenőrzése mellett. Desferal-kezelés előtt, valamint azt követően rendszeres időközönként (három havonta) szemészeti- és hallásvizsgálat javasolt, főként, ha a ferritin szintek alacsonyak. Thalassemiás betegekben az audiometriás rendellenességek rizikója csökkenthető, ha az átlagos napi Desferal adag (mg/kg) és a szérum ferritinin szint (mikrogramm/l) hányadosa 0,025 alatt tartott. Vesekárosodás A fém-komplex mintegy fele a veséken keresztül ürül ki a vastúlterhelésben szenvedő betegekben, ha a vesefunkció normál. Ezért súlyos vesekárosodás fennállása esetén óvatosságra van szükség. A vas, ill. alumínium deferoxaminnal alkotott komplexei dializálhatóak, eliminációjuk a veseelégtelenségben alkalmazott dialízissel megnő. Izolált esetekben akut veseelégtelenséget jelentettek (lásd még 4.8 pont). A vesefunkció változásainak (pl. megnövekedett kreatinin-szint) monitorozása szükséges. Gyermekgyógyászat: növekedés-visszamaradás Növekedés-visszamaradás azokban a betegekben következhet be, akiknek szérum ferritinszintje alacsony és nagy adagban kapják a deferoxamint, illetve azokban a fiatalokban, akiket 3 éves kor alatt kezdtek el kezelni (lásd 4.2 pont). A deferoxamin nagy adagjai okozta növekedés-visszamaradást el kell különíteni a vastúlterhelés által okozottól. A deferoxamin okozta növekedés-visszamaradás ritka, ha a dózist 40 mg/ttkg alatt tartják. Ha az ennél nagyobb dózis alkalmazásához társult a növekedés-visszamaradás, akkor a dózis csökkentése mellett a normál növekedési sebesség visszatér, habár a várható felnőtt testmagasság alacsonyabb lesz. A Desferal-t kapó pediátriai betegek testsúlyát és hossznövekedését 3 havonta ellenőrizni kell. Akut respiratorikus distress szindróma Akut respiratorikus distress szindrómát (ARDS) írtak le a rendkívül nagy adagú iv. deferoxamin kezelés mellett heveny vasmérgezésben szenvedő betegekben, valamint thalassaemiában. Az ajánlott napi adagot tehát nem célszerű túllépni. Fertőzés Vastúlterheléses betegekben leírták, hogy a deferoxamin kezelés során fokozódott az infekciókra való hajlam (pl. Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis). Ha a deferoxamin kezelés alatt a betegnél láz mellett akut enteritis/enterocolitis tünetei lépnek fel diffúz hasi fájdalommal vagy pharyngitissel, a kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, bakteriológiai vizsgálatot kell végezni és azonnal megfelelő antibiotikus kezelést kell alkalmazni. Az infekció gyógyulása után a deferoxamin kezelés újrakezdhető. Alumínium- és vastúlterhelés miatt Desferal-lal kezelt betegekben ritkán mucormycosist észleltek, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ha ezen fertőzés tünetei vagy gyanújelei észlelhetőek, a deferoxamin kezelést fel kell függeszteni, mycologiai vizsgálatokat kell végezni és a megfelelő kezelést haladéktalanul el kell kezdeni. Mucormycosis deferoxamin kezelés nélkül is bekövetkezhet, jelezve, hogy egyéb tényezők is szerepet játszhatnak ezen infekció kialakulásában (úgymint dialízis, diabetes mellitus, sav-bázis egyensúly zavara, haematologiai malignitasok, immunszuppresszív gyógyszerek, illetve legyengült immunrendszer). Cardialis károsodás nagy dózisú C vitamin adása mellett Súlyos krónikus vastúlterhelésben nagy dózisú (> 500 mg/nap) C-vitamin és deferoxamin együttes alkalmazását követően a cardialis funkció károsodását írták le. A funkciózavar reverzibilis volt (a C-vitamin adás abbahagyását követően megszűnt). A deferoxamin és C-vitamin együttes adásakor az alábbi óvintézkedések javasoltak: * C-vitamin kiegészítést nem szabad adni szívelégtelenségben. * A C-vitamin kiegészítést csak egy hónappal a rendszeres deferoxamin kezelés kezdete után szabad elkezdeni. * A C-vitamin kezelést csak a tartós deferoxamin kezelést kapó betegeknek adjunk, ideális esetben röviddel azután, hogy a pumpás kezelést elkezdjük. * A napjában több részletben adott C-vitamin összdózisa ne haladja meg a 200 mg/nap adagot. * A kombinált kezelés mellett a cardialis funkció monitorozása javasolt. Krónikus alumínium túlterhelés miatt kezelt betegek Alumínium-okozta encephalopathiában a deferoxamin nagy adagjai súlyosbíthatják a neurológiai dysfunctiót (konvulzió), feltehetően az alumínium vérszintjének akut növelése révén (lásd 4.8 pont). A deferoxamin meggyorsíthatja a dialízis-okozta dementia megjelenését. Irodalmi adatok szerint a klonazepámmal való előkezelés ezt a neurológiai romlást megakadályozza. Az alumínium túlterhelés kezelése hypocalcaemiát okozhat és súlyosbíthatja a hyperparathyreoidismust. Óvintézkedések A deferoxamin az ajánlottnál nagyobb adagban nem adható. A gyógyszer nem adható 95 mg/ml-nél nagyobb koncentrációban subcutan, mert fokozza a lokális reakció kockázatát. Intramuscularisan - ha ez az adagolás az egyetlen lehetőség - nagyobb koncentráció megkönnyíti az injekció alkalmazását (lásd 6.6 pont). Használati és kezelési útmutatás Az ajánlott 95 mg/ml-es koncentrációban az oldat átlátszó, színtelen vagy enyhén sárgás színű. Kizárólag átlátszó, tiszta oldat adható be. Az opaleszkáló vagy csapadékot tartalmazó oldatot ki kell dobni. Ügyelni kell az injekciós technikára. Subcutan infúzió: a tű ne érjen nagyon közel a dermishez. A vizelet elszíneződése A vas-komplex a vizelettel ürülve azt vöröses-barnára színezheti. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Azok a betegek, akiknél szédülés vagy más központi idegrendszeri zavar, vagy látás-, ill. hallásromlás mutatkozik, ne vezessenek járművet, illetve ne kezeljenek gépet (lásd 4.8 pont). 4.9. Túladagolás Tünetek Nem szándékos túladagolás vagy intravénás bolus adás, ill. gyors intravénás infúzió alkalmazása kapcsán jelentkező hipotónia, tachycardia, gyomor-bélpanaszok, akut, de átmeneti látásvesztés, aphasia, agitatio, fejfájás, nausea, bradycardia, valamint akut veseelégtelenség (lásd 4.8 pont) esetekről számoltak be. Akut respiratorikus distress szindróma fellépését írták le heveny vasmérgezésben szenvedő betegekben alkalmazott nagyon nagy adagú iv. deferoxamin kezelést követően, valamint thalassaemiában (lásd 4.4 pont). Kezelés Nincs specifikus ellenszer. A deferoxamin adását meg kell szakítani, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni. A deferoxamin dializálható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Proklórperazinnal (egy fenotiazin származékkal) való egyidejű kezelés átmeneti tudatzavarhoz vezethet. Súlyos krónikus vastúlterhelésben szenvedő betegekben, akik deferoxamin kezelés mellett nagyadagú (>500 mg/nap) C-vitamin kezelést is kapnak, a cardialis funkció romlása várható (lásd 4.4 pont), ami reverzibilis (a C-vitamin szedés abbahagyása után megszűnik). A Gallium-67 scintigraphia eredményét zavarhatja az egyidejű deferoxamin kezelés, mert a Desferal-hoz kötött gallium ürítése gyors, ezért a scintigraphia előtt 48 órával a deferoxamin kezelést célszerű felfüggeszteni. 6.2. Inkompatibilitások * Injekciós heparin oldattal nem keverhető, illetve azok közös intravénás útvonalon nem adhatók be. * Fiziológiás (0,9%-os) konyhasóoldat nem alkalmazható a szárazanyag oldószereként, de az injekcióhoz való vízzel készített oldat további hígítására már igen. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások a MedDRA szerinti szervkategóriák szerint, az egyes szervkategóriákon belül pedig gyakoriságuk szerint kerülnek felsorolásra, a leggyakoribbal kezdve (lásd 1. táblázat). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A következő konvenció kerül alkalmazásra: nagyon gyakori (???10); gyakori (?1/100-<1/10); nem gyakori (??1/1000 - < 1/100); ritka (??1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) ide értve az egyedi eseteket is; "nem ismert" (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A mellékhatásnak tulajdonított tünet az alapbetegség (vas- és/vagy alumínium túlterhelés) következménye is lehet. 1. táblázat Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka Mucormycosis infekció Nagyon ritka Gastroenteritis: Yersinia infekció Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Vérképzőszervi rendellenesség (pl. thrombocytopeniat, leukopeniat is beleértve) Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Anafilaxiás sokk, anafilaktoid reakció, angio-ödéma Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Nagyon ritka Idegrendszeri zavarok, beleértve a szédülést is, encephalopathia*, perifériás neuropathia, paraesthesia Nem ismert Görcs Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka Látás elvesztése, retina degeneráció, opticus neuritis; cataracta, látásélesség csökkenése, homályoslátás, farkasvakság, látótér kiesés, színeslátás zavara, corneahomály A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Süketség, tinnitus Érbetegségek és tünetek Ritka Hipotónia, tachycardia és shock** Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Asztma Nagyon ritka Akut respiratorikus distress szindróma (ARDS), interstitialis tüdőinfiltratumok Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger Nem gyakori Hányás, hasi fájdalom Nagyon ritka Hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Urticaria Nagyon ritka Generalizált bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia, myalgia Gyakori Növekedés-visszamaradás, csontelváltozások (pl. metaphysis dysplasia***) Nem ismert Izomgörcs Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert Akut veseelégtelenség, a vese tubularis rendellenessége, emelkedett kreatinin a vérben Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Az injekció beadásának helyén: fájdalom, duzzanat, beszűrődés, bőrpír, viszketés és var Gyakori láz Nem gyakori Az injekció beadásának helyén: hólyagképződés, lokális oedema, égő érzés * Alumínium-okozta dialízis encephalopathia kialakulása vagy romlása ** Ha a beadással kapcsolatos óvintézkedéseket nem tartják be *** Nagyobb adagoknál és fiatal gyermekek esetében Megjegyzések A sensorineuralis süketség, ill. a tinnitus nem gyakori, ha a dózist megfelelő tartományban tartják, illetve a dózist csökkentik, ha a ferritinszint csökken. A deferoxamin/ferritin index 0,025 alatt kell, hogy maradjon (deferoxamin/ferritin index: átlagos napi Desferal adag (mg/ttkg) és a szérum ferritin szint (mikrogramm/l) hányadosa (lásd 4.4 pont). A különböző szembetegségek ritkák, kivéve, ha magas dózisokat kap a beteg (lásd 4.4 pont) A növekedés-visszamaradás és csontelváltozások (pl. metaphysis dysplasia) gyakoriak, ha 60 mg/ttkg/nap-nál nagyobb adagokat alkalmaznak, különösen, ha a terápia 3 éves kor előtt kezdődik. Ha a dózist 40 mg/ttkg/nap szinten vagy azalatt tartják, a kockázat jelentősen csökken. Az injekció helyén fájdalom, duzzanat, beszűrődés, bőrpír, viszketés és var nagyon gyakran jelentkezik, a hólyagképződés, lokális ödéma, égő érzés nem gyakori. A lokális tüneteket szisztémás reakciók kísérhetik, pl. arthralgia (nagyon gyakori), myalgia (nagyon gyakori), fejfájás (gyakori), urticaria (gyakori), hányinger (gyakori), láz (gyakori), hányás (nem gyakori), hasi fájdalom (nem gyakori) vagy asztma (nem gyakori). A vaskomplexek ürülése a vizelet vöröses-barna elszíneződését okozhatja. Többnyire alumínium-túlterhelés miatt dializált betegekben fellépő görcsről számoltak be (lásd 4.4 pont). Ritkán megnövekedett transzamináz szintet jelentettek Desferal-lal kezelt betegekben, azonban ok-okozati összefüggést a gyógyszerrel nem állapítottak meg. Krónikus alumínium túlterhelés miatt kezelt betegek Az alumínium túlterhelés Desferal kelát kezelése hypocalcaemiát okozhat és súlyosbíthatja a hyperparathyreoidismust (lásd 4.4 pont). Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vassal kelátot képző anyagok, ATC kód: V03A C01 Hatásmechanizmus A deferoxamin (DFO) elsősorban a ferri vas ionnal, illetve a 3 vegyértékű alumínium ionnal képez komplexet; a komplexképződés konstansa 1031, ill. 1025. A DFO affinitása a két vegyértékű ionokhoz (pl. Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+) jelentősen alacsonyabb (konstans: 1014, ill. kisebb). A kelátképződés 1:1 moláris alapon történik, 1 g DFO elméletileg 85 mg ferri iont vagy 41 mg Al3+ iont köt meg. Kelátképző tulajdonsága miatt a DFO a plazmából, ill. a sejtekből a szabad vasat veszi fel és ferrioxamine (FO) komplexet képez. A FO vizelettel történő ürítése a plazma turnoverből származó vas függvénye, míg a széklettel ürülő vas az intrahepatikus kelátképződést jelzi. A DFO a ferritinből és haemosiderinből is megkötheti a vasat, de a klinikailag alkalmazott DFO koncentrációkban ez a folyamat lassú. A DFO azonban a transzferrinből, haemoglobinból, vagy más hemintartalmú anyagokból nem távolítja el a vasat. A DFO az alumíniumot is mobilizálja és aluminoxamin (AlO) komplexet alkotva képez kelátot Farmakodinámiás hatások Minthogy mind az FO, mind az AlO komplex teljes mértékben kiürül, a DFO elősegíti a vas és alumínium ürülését a vizelettel és széklettel, ezáltal csökkenti a szervekben a kóros vas és alumínium lerakódást. Klinikai vizsgálatok A deferoxamint komparátorként alkalmazták egy másik vas-kelát képző szer, a deferaszirox vizsgálatakor egy randomizált, egy évig tartó vizsgálatban, béta-thalassemiában és transfúziós hemosiderosisban szenvedő betegekben. Összesen 209 beteget kezeltek 20-tól 60 mg/kg kezdődózisú, subcutan alkalmazott deferoxaminnal heti 5 napon át. A vizsgálat szerint a deferoxamin ferritin szintre, máj vaskoncentrációra és a vas kiválasztási rátára kifejtett hatása dózisfüggő. A deferoxamint egy másik, nyílt elrendezésű, randomizált, egy évig tartó vizsgálatban is komparátor szerként alkalmazták, mely vizsgálatban a deferaszirox hatását nézték sarlósejtes betegségben és transfúziós hemosiderosisben. Összesen 63 beteget kezeltek 20-tól 60 mg/ttkg kezdődózisú, subcutan alkalmazott deferoxaminnal hetente legalább 5 napon át. A vizsgálat végén a máj vaskoncentrációjának átlagos változása -0,7 mg Fe/g szárazsúly volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Abszorpció A DFO az intramuscularis bolus injekcióból, illetve a subcutan lassú infúzióból gyorsan felszívódik, de intakt nyálkahártya esetén a gyomor-bélrendszerből alig szívódik fel. 1 g DFO per os beadása esetén az abszolút biológiai felhasználhatóság kevesebb, mint 2%. Peritonealis dialízis során a mosófolyadékba adott DFO felszívódik. Megoszlás Egészséges önkéntesekben a 10 mg/ttkg DFO intramuscularis injekciója után 30 perccel mért plazma csúcskoncentráció 15,5 mikromol/l (8,7 mikrogramm/ml) volt. A FO csúcskoncentrációja 1 órával az injekció után 3,7 mikromol/l (2,3 mikrogramm/ml) volt. A 2 g DFO (kb. 29 mg/ttkg) 2 órás intravénás infúzió egészséges önkénteseknek való beadása után a steady state koncentráció 30,5 mikromol/l-t ért el. A DFO megoszlása nagyon gyors, disztribúciós felezési ideje 0,4 óra. A DFO kevesebb mint 10%-a kötődik szérumfehérjékhez in vitro. Biotranszformáció Vastúlterhelésben szenvedő betegek vizeletéből a DFO 4 metabolitját sikerült izolálni. Az alábbi biotranszformációs folyamatok történnek a DFO-val: transzamináció és oxidáció, ami savas anyagcsereterméket eredményez; béta oxidáció, ami szintén savas termékhez vezet; dekarboxilálás és N-hidroxilálás, ami neutrális metabolitokat eredményez. Elimináció Egészséges önkéntesekben im. injekció után a DFO és FO bifázisos eliminációt követ; a DFO megoszlási felezési ideje 1 óra, a FO-é 2,4 óra. Mindkettő végső felezési ideje 6 óra. Az injekció után 6 órán belül a beadott adag 22%-a mint DFO, ill. 1%-a mint FO ürül ki a vizelettel. Farmakokinetikai adatok betegekben Haemochromatosisos betegekben 1 órával 10 mg/ttkg DFO im. beadása után a DFO plazma csúcskoncentrációja 7,0 mikromol/l (3,9 mikrogramm/ml), a FO-é pedig 15,7 mikromol/l (9,6 mikrogramm/ml) volt. Ezekben a betegekben a DFO, ill. FO eliminációjának felezési ideje 5,6, ill. 4,6 óra volt. Hat órával az injekció után a beadott adag 17%-a ürült ki a vizelettel, mint DFO és 12%-a, mint FO. Thalassaemiás betegekben az 50 mg/ttkg/24 óra folyamatos iv. infúzió 7,4 mikromol/l (4,1 mikrogramm/ml) DFO plazma steady state koncentrációt eredményezett. A DFO eliminációja a plazmából bifázisos volt 0,28 órás átlagos disztribúciós felezési idővel és 3 órás terminális felezési idővel. A plazma clearance 0,5 l/h/ttkg, a megoszlási volumen steady state állapotban 1,35 l/ttkg volt. Az AUC alapján számított fő vaskötő metabolit expozíció a DFO 54%-át tette ki. A metabolit számított monoexponenciális eliminációs felezési ideje 1,3 óra volt. A veseelégtelenség miatt dializált vesebetegekben 40 mg/ttkg DFO 1 órás iv. infúziója után közvetlenül mért plazma koncentráció 152 mikromol/l (85,2 mikrogramm/ml) volt, ha az infúziót két dialízis között adták. A DFO plazmakoncentrációk 13 - 27%-kal voltak alacsonyabbak, ha az infúziót a dialízis alatt alkalmazták. Az FO koncentrációja mindkét esetben 7,0 mikromol/l (4,3 mikrogramm/ml), az AlO koncentrációja pedig 2 - 3 mikromol/l (1,2 - 1,8 mikrogramm/ml) volt. Az infúzió abbahagyása után a plazma DFO koncentrációja gyorsan csökkent, 20 perces felezési idővel. Az adag kisebb része lassúbb, 14 órás felezési idővel eliminálódott. A plazma AlO koncentrációja az infúzió után 48 óráig emelkedett és kb. 7 mikromol/l (4 mikrogramm/ml) értéket ért el. A dialízis után az AlO koncentrációja 2,2 mikromol/l-re (1,3 mikrogramm/ml-re) esett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A DFO s.c. nagy adagokban heteken át adva patkányokban, kutyákban és macskákban lencsehomályt és cataractaképződést okozott. A DFO in vitro (az Ames tesztben) és in vivo (patkány micronucleus tesztben) nem volt genotoxikus/mutagén hatású. Hosszú távú karcinogenitás vizsgálat nem történt. A DFO nem volt teratogén patkányokban és egerekben. Nyúl foetusokban, amelyek in utero csak az anyaállat toxikus DFO dózisának voltak kitéve, csontváz-deformitások fordultak elő. Habár ezek előzetes eredmények, nyulakban a teratogenitás lehetősége nem zárható ki. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kb. 500 mg por színtelen, tiszta, injekciós üvegbe töltve, amely szürke gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal van lezárva és lepattintható, piros műanyag védőlappal van ellátva (Dividella csomagolás). 10 db injekciós üveg papírrekeszekkel ellátott dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A gyógyszert injekcióhoz való vízben feloldva 95 mg/ml koncentrációban kell alkalmazni, kivéve az im. injekciót, ahol nagyobb koncentrációra lehet szükség. A por oldatos infúzióhoz elkészítését subcutan, intravénás és intramuscularis beadásra a 2. és 3. táblázat mutatja. Miután a megfelelő mennyiségű injekcióhoz való vizet a deferoxamin port tartalmazó injekciós üvegbe fecskendeztük, az injekciós üveget alaposan össze kell rázni. Kizárólag a tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat használható! 2. táblázat Elkészítés subcutan és intravénás beadáshoz A DESFERAL FELOLDÁSA STERIL INJEKCIÓHOZ VALÓ VÍZBEN Az injekciós üveg mérete A szükséges steril injekcióhoz való víz mennyisége Feloldás utáni teljes gyógyszermennyiség Feloldás utáni koncentráció 500 mg 5 ml 500 mg/5,3 ml 95 mg/ml 2 g 20 ml 2 g/21,1 ml 95 mg/ml 3. táblázat Elkészítés intramuscularis beadáshoz A DESFERAL FELOLDÁSA STERIL INJEKCIÓHOZ VALÓ VÍZBEN Az injekciós üveg mérete A szükséges steril injekcióhoz való víz mennyisége Feloldás utáni teljes gyógyszermennyiség Feloldás utáni koncentráció 500 mg 2 ml 500 mg/2,35 ml 213 mg/ml 2 g 8 ml 2 g/9,4 ml 213 mg/ml A feloldás után 95 mg/ml-es Desferal oldat tovább hígítható a napi használatban lévő infúziós oldatokkal (0,9%-os NaCl, 5%-os glukóz, Ringer oldat, Ringer-laktát oldat), illetve peritonealis dialízis oldatokkal (pl. Diane-val 137, 2,27%-os Glukóz, Diane-val PD4 Glucose 2,27%, CAPD/DPCA 2 Glucose 1,5%). A Desferal infúziós teszt és a krónikus alumínium túlterhelés kezelés céljaira az 500 mg-os injekciós üveg tartalma (5,3 ml Desferal oldat) szolgál. Ez a mennyiség egy 100 ttkg-os beteg számára az adekvát dózis (5 mg/ttkg). A beteg aktuális testsúlyától függően a megfelelő mennyiséget kiszívjuk az injekciós üvegből és 150 ml 0,9%-os NaCl oldathoz adjuk. A feloldott Desferal hozzáadható a dialízis folyadékhoz is és beadható intraperitoneálisan a CAPD, CCPD betegeknek. Krónikus vastúlterhelés esetén a Desferal-t infúziós pumpával (leírása a betegtájékoztatóban) kapja a beteg. Alkalmazása a következők szerint történik: 1. Szívja a fecskendőbe az injekcióhoz való vizet. 2. Tisztítsa meg a Desferal injekciós üveg gumidugóját alkohollal, majd a dugót átszúrva fecskendezze a folyadékot az injekciós üvegbe. 3. A port rázogatással teljesen oldja fel. 4. Szívja az oldatot a fecskendőbe. 5. Csatlakoztassa a hosszabbító csövet a fecskendőhöz, majd a csövet a szárnyas tűhöz, végül töltse fel a csövet az oldattal. 6. Helyezze a fecskendőt az infúziós pumpába. 7. Az infúzióhoz a szárnyas-tűt szúrja be a hasfal, kar, láb, comb bőre alá. Fontos, hogy először a beadás helyét igen gondosan tisztítsa meg alkohollal. Azután a másik kézzel képzett bőrredőbe határozottan szúrja be a tűt ütközésig. Fontos, hogy a tű vége szabadon mozogjon (ha nem mozog, túl közel van a bőr felszínéhez, ekkor újra kell szúrni kellő tisztítás után). 8. Fixálja a tűt tapasszal. 9. Általában a betegek a pumpát a testükön viselik öv- vagy válltáskában. A betegek jelentős része az éjszaka történő adagolást tekinti a legkényelmesebbnek. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások A szárazanyagot tartalmazó injekciós üvegek legfeljebb 25 °C-on tárolandók. 6.3. Felhasználhatósági időtartam 3 év Az elkészített oldat felhasználhatósági időtartama: Az elkészített oldatot 3 órán belül fel kell használni vagy tovább kell hígítani. A továbbhígított oldat felhasználhatósági időtartama: A hígított készítmény kémiai-fizikai stabilitása 25 °C-on 24 órán át igazolt, amennyiben a hígítást a 6.6 pontban felsorolt oldatokkal végzik. Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely 25 °C-on tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, mely időtartamba már az adagolás idejét is bele kell érteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Hungária Kft., 1114. Budapest, Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1065/01 10× injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. február 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. november 17. 14 OGYÉI/47093/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A deferoxamin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során (nyulak) reproduktív toxicitást/teratogenitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A magzatra/anyára vonatkozó kockázat nem ismert. A deferoxamin terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra kifejtett lehetséges kockázat. Szoptatás Nincs adat arra vonatkozóan, vajon a deferoxamin kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, és minthogy az újszülöttben/csecsemőben potenciálisan súlyos mellékhatások léphetnek fel, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy - figyelembe véve a terápia fontosságát az anyára nézve - megszakítják-e a kezelést/tartózkodnak-e a kezeléstől. Termékenység Fogamzóképes nőknél, illetve férfiaknál történő alkalmazásra vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. | 
