Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kenőcs Fehér, vagy halvány sárga, homogén kenőcs. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLeo Pharmaceutical Products Ltd, A/S Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,3 mg takrolimusz (0,307 mg takrolimusz monohidrát formájában) 1 g kenőcsben. Segédanyagokat lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szilárd paraffin, fehér viasz, propilén-karbonát, folyékony paraffin, fehér vazelin. 6.2 Inkompatibilitás Nem jellemző. Javallat4.1 Terápiás javallatok Enyhe, és súlyos atopiás dermatitis (ekcéma) kezelésére szolgál olyan felnőttek esetében, akik nem reagálnak kellően, vagy nem tolerálják a szokásos kezeléseket; valamint két éves, vagy idősebb gyermekeknél, ha a szokásos terápiás kezelés nem vezetett eredményre. Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A Protopic kenőcsöt csak olyan bőrgyógyász vagy orvos rendelheti, aki járatos az atopiás dermatits immunmodulációs terápiával történő kezelésében. A Protopic kenőcsöt vékony rétegben kell felvinni az érintett bőrfelületekre. A Protopic kenőcs a bőrfelület legnagyobb részére alkalmazható, így az arcra és nyakra, valamint a könyök és térd hajlítási területeire is, nyálkahártyára azonban nem használható. Nem szabad a Protopic kenőcsöt szorosan záró kötés alatt alkalmazni. (lásd 4.4) Az érintett bőrfelületet addig kell kezelni, Protopic kenőccsel, amíg az ekcéma el nem múlik, ekkor a kezelést abba kell hagyni. Rendszerint már egy héten belül észlelhető javulás. Ha két héten belül sem tapasztalható javulás, egyéb kezelést kell megfontolni. A Protopic egyaránt alkalmazható rövid tartamú és hosszabb, intermittáló kezelésre is. Gyermekek kezelése (2 éves vagy idősebb korúak) A terápiát napi kétszeri kezeléssel kell kezdeni, ami legfeljebb 3 hétig folytatható. Ezután egyre csökkenteni kell a napi kezelések számát, amíg az ekcéma el nem múlik. (lásd 4.4) Felnőttek kezelése (16 éves vagy idősebb korúak) A Protopic kenőcs két hatáserősségben kapható, Protopic 0,03 % és Protopic 0,1 % kenőcs. A kezelés általában a 0,1 % kenőccsel kezdődik, amit naponta kétszer kell alkalmazni, legfeljebb három hétig. Ezután naponta kétszer az alacsonyabb hatáserősségű 0,03 % Protopic kenőcsöt kell használni. Ha a beteg klinikai állapota megengedi, meg kell kísérelni a kezelések számának csökkentését. Minden ekcémás elváltozást addig kell kezelni, amíg az el nem múlik. Időskorúak kezelése (65 éves vagy idősebb) Célzott vizsgálatokat időskorú betegeken nem végeztek, azonban ezen a betegcsoporton nyert tapasztalatok alapján nincs szükség a dózis módosítására. A klinikai hatékonysági vizsgálatokat úgy végezték, hogy a kezelést hirtelen hagyták abba, ezért nincs tapasztalat arra nézve, hogy a kezelés befolyásolja-e a relapszusok gyakoriságát. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A makrolid antibiotikumok iránti illetve, a takrolimusszal, vagy a segédanyagokkal szemben tapasztalt túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Speciális figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Protopic kezelés immunrendszer fejlődésére gyakorolt hatásáról nincs megfelelő adat, különösen kisgyermekek esetében. Ezt szem előtt tartandó, amikor az orvos ezen korcsoportba tartozó betegek számára rendeli ezt a gyógyszert (lásd 4.1). Nincs tapasztalat 2 éves kor alatti gyermekek Protopic kezelésére. Minimálisra kell csökkenteni a bőrt tartósan érő napfény, vagy szoláriumból eredő UV fény mennyiségét; a Protopic kenőcs alkalmazása során, továbbá el kell kerülni az UV B vagy UV A sugárzással, vagy a kettő kombinációjával végzett psoriasis kezelést (lásd 5.3). Az orvos javasoljon a beteg számára megfelelő fényvédő módszereket, pl. a beteg csökkentse minimálisra a napon töltött időt, alkalmazzon fényvédő kenőcsöket, és fedje testét megfelelő ruházattal. A Protopic kenőcs alkalmazását követően ugyanazt a területet 2 órán belül nem szabad bőrlágyító kenőccsel kezelni. Különböző helyileg alkalmazott gyógyszerek együttes hatását nem vizsgálták. Nincs tapasztalat a párhuzamosan, szisztémásan alkalmazott szteroidokkal és immunszuppresszánsokkal. A Protopic kenőcs hatékonyságát és biztonságát nem vizsgálták a befertőződött atopiás dermatitisben. Mielőtt a Protopic kezelés elkezdődne, a kezelés helyén esetlegesen kialakult fertőzéseket előzőleg meg kell gyógyítani. Az atopiás dermatitises betegek hajlamosak felszínes fertőzésekre. A Protopic kezelés megemelheti a herpes simplex vírusos fertőzések gyakoriságát, beleértve a herpes labialist és az eccema herpeticumot [Kaposi féle varicelliform kiütések]. Ezen fertőzések jelenlétében különös gonddal kell vizsgálni a Protopic kezelés előnyét, vagy kockázatát. A kezelést követően két éven túl a helyi immunszuppresszív hatás esetleges késői következményei (bőrfertőzések, vagy daganatok) nem ismertek. Klinikai vizsgálatokban csak ritkán, (0,8 %-ban) figyeltek meg lymphadenopathiát. Ezek nagy része különböző fertőzésekhez (bőr, légúti, fog) volt kapcsolható, és megfelelő antibiotikus kezelésre megszűnt. Az immunszuppresszív kezelésben részesülő szervátültetett betegek különösen ki vannak téve a lymphoma kialakulás veszélyének, ezért az olyan Protopic-kal kezelt betegeket, akiknél lymphadenopathia alakul ki, gondos megfigyelés alatt kell tartani, és bizonyítani kell, hogy a lymphadenopathia visszafejlődött. Ha a lymphadenopathia állandósul, ki kell deríteni ennek okát. Ha ez nem deríthető ki, illetve akut mononucleosis infectiosa esetén a Protopic kezelést be kell szüntetni. El kell kerülni, hogy a kenőcs szembe, vagy nyálkahártyára jusson (pl. az orr- vagy a szájüregbe). Ha mégis odajutna, a kenőcsöt alaposan ki kell törölni és a területet vízzel le kell mosni. Nem vizsgálták, hogy a Protopic kenőcs alkalmazható-e kötés alatt. Szorosan záródó ruhanemű viselése azonban nem ajánlott. Mint egyéb helyileg alkalmazott gyógyszereknél, a kezelés után a betegek mossanak kezet, hacsak nem a kéz a kezelt bőrfelület. A takrolimusz jelentős mértékben metabolizálódik a májban. Bár helyi alkalmazáskor a vérszint alacsony, mégis a Protopic kenőcsöt óvatosan kell alkalmazni májelégtelenségben szenvedő betegen (lásd 5.2). Ha egy beteg a bőrbarrier funkciójának gyengülésével járó örökletes betegségben szenved, mint a Netherton szindróma, a Protopic kenőcs alkalmazása nem javasolt, mivel a takrolimusz szisztémás felszívódása jelentősen megemelkedhet. Generalizált erithrodermiában nincs adat a Protopic kezelés biztonságára. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nem vizsgálták, hogy a kezelés hatással van-e a vezetési készségre. A Protopic kenőcs külsőleges alkalmazása miatt valószínűleg nincs hatással a vezetésre és a gépek kezeléséhez szükséges készségre. 4.9 Túladagolás Helyi alkalmazáskor túladagolás nem valószínű. Ha a beteg véletlenül lenyelt volna a kenőcsből, a szokásos szupportív kezelést és megfigyelést kell alkalmazni, amely magában foglalja a klinikai állapot, és a tünetek megfigyelését. A kenőcsben lévő vivőanyagok miatt a hánytatás vagy gyomormosás nem ajánlott. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Formális topicalis interakciós vizsgálatokat a takrolimuszt tartalmazó kenőccsel nem végeztek. A takrolimusz nem bomlik el az emberi bőrben, ezért nem valószínűek az olyan kölcsönhatások, amelyek a takrolimusz lebomlásának befolyásolásában nyilvánulnának meg. A szisztémásan adott takrolimuszt a máj citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzime metabolizálja. A helyileg alkalmazott takrolimusz kenőcs csak nagyon kis mértékben szívódik fel szisztémásan (<1,0 ng/ml), és nem valószínű, hogy ennek mértékét az ismert CYP3A4 gátlók befolyásolnák. Mégis, nem zárható ki teljesen a kölcsönhatás a szisztémásan adott CYP3A4 gátlókkal (pl. erythromycinnel, itrakonazollal, ketokonazollal, és diltiazemmel) olyan betegeknél, akik kiterjedt erythrodermiában szenvednek. Ezekben az esetekben a Protopic kenőcsöt csak óvatosan szabad alkalmazni. Nem ismert a Protopic kenőcs alkalmazása és a vakcináció közötti kölcsönhatás. Mivel megvan a lehetősége, vakcinálást vagy a kezelés elkezdése előtt, vagy 14 nappal a Protopic kezelés befejezése után kell végezni. Abban az esetben, ha az immunizálás élő, gyengített vakcinával történik a várakozási idő 28 nap, vagy meg kell fontolni másfajta vakcina alkalmazását. 6.2 Inkompatibilitás Nem jellemző. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Protopic kenőcsöt használó betegek mintegy felében észleltek bőrirritációt a kezelés helyén. Égő érzés, viszketés, kipirulás a leggyakoribbak, a tünetek általában enyhék vagy közepes fokúak és a kezelés kezdetétől számított egy héten belül elmúlnak. További, viszonylag gyakori mellékhatás a bőr érzékenyebbé válása, bizsergés, pattanások megjelenése. Alkohol tartalmú italok fogyasztása után az arc kipirulása vagy bőrérzékenység szintén gyakori. A kezelt betegekben nagyobb a kockázata a pattanások, akne, vagy herpes simplex megjelenésének. Feltételezhetően a kezelés következtében fellépő mellékhatások a következőkben foglalhatók össze: Gyakorisági mutatók: Nagyon gyakori (>1/10); Gyakori (>1/100 - <1/10) Bőr és bőrfüggelékek Nagyon gyakori: Égés, viszketés, erythema Gyakori: Bizsergés, folliculitis, akne, herpes simplex, (herpes, herpes labialis, eccema herpeticum [Kaposi féle varicelliform kiütések]). Idegrendszer Gyakori: Különösen a hideg és meleg iránti fokozott bőrérzékenység Az egész szervezet Gyakori: Alkohol intolerancia (az arc kipirulása, vagy fokozott bőr irritáció alkohol tartalmú italok fogyasztása után) Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb bőrgyógyászati készítmények ATC kód: D11A X14 Farmakodinámia és hatásmód A takrolimusz hatásmechanizmusa nem ismert minden részletében. Bár ismerjük az alábbi tényeket, ezek jelentősége az atopiás dermatitis kezelésében nem teljesen ismert. A takrolimusz azáltal, hogy specifikus citoplazmatikus immunofillinhez kötődik (FKBP12), gátolja a kalcium-függő jelátvivő rendszereket a T lymphocytákban, amivel meggátolja az IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 és egyéb citokinek, mint pl. a GM-CSF, TNF-a, IFN-g átírását és szintézisét. In vitro rendszerben vizsgálva a takrolimusz csökkenti normál emberi bőrből izolált Langerhans sejtekben a T lymphocytát stimuláló hatást. Kimutatták, hogy a takrolimusz gátolja a gyulladásos mediátorok felszabadulását a bőr mastocytáiból, basophyl és eosinophyl leukocitáiból. Állatkísérletekben a takrolimusz csökkenti a gyulladást olyan kísérletes és spontán dermatitises esetekben, amelyek hasonlítanak az emberi atopiás dermatitishez. A takrolimusz kenőcs nem csökkentette a bőr vastagságát, és nem okozott bőratrófiát. Atopiás dermatitis-es betegeken a bőrtünetek javulása a takrolimusz kezelés folyamán nagy valószínűséggel a következőkkel függ össze: egyrészt a az Fc receptor expressziójának csökkentésével a Langerhans sejteken, másrészt a Langerhans sejtek T lymphocytát stimuláló aktivitásának gátlásával. .A takrolimusz tartalmú kenőcs nem befolyásolja emberben a kollagén szintézist. 5.1 Farmakokinetikai sajátosságok Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy helyi alkalmazás után, a takrolimusz koncentrációja a szisztémás keringésben alacsony és átmeneti, ha egyáltalán kimutatható. Felszívódás Egészséges embereken végzett vizsgálatokban azt találták, hogy a kenőcs egyszeri vagy ismételt alkalmazása esetén a takrolimusz szisztémásan nem, vagy alig mutatható ki. A legtöbb atopiás dermatitises betegben (felnőttek és gyermekek), akiket egyszer vagy ismételten kezeltek (0,03-0,3 %) takrolimusz kenőccsel, a takrolimusz koncentrációja a vérben 1,0 ng/ml alatt volt. A szisztémás felszívódás mértéke a kezelt bőrfelülettől függ. A felszívódásnak mind a mértéke, mind a sebessége a bőr gyógyulásával párhuzamosan jelentősen csökken. A felnőttekben és a gyermekekben is, akik testfelületének átlagban 50 %-át kezelték, az AUC-ben kifejezett felszívódás a Protopic kenőcsből, mintegy 30-szor alacsonyabb, mint ahogy az immunszuppresszió céljából, vese illetve máj transzplantáción átesett betegeknél per os adott takrolimusz után volt mérhető. Nem ismert az a legalacsonyabb takrolimusz koncentráció, amelyiknél már szisztémás hatás észlelhető. Nem észlelték az akkumuláció jeleit sem gyermekekben, sem felnőttekben, akiket hosszú ideig (maximálisan 1 évig) kezeltek takrolimusz tartalmú kenőccsel. Megoszlás A takrolimusz kenőcsből a hatóanyag felszívódás csekély, ezért a takrolimusz erős kötödése a szérumfehérjékhez (>98.8 %) nem klinikai jelentőségű. Metabolizmus Nem volt kimutatható a takrolimusz lebomlás emberi bőrben. A szisztémás keringésbe jutó takrolimuszt a máj CYP3A4 enzimje gyorsan metabolizálja. Elimináció Intravénás adás után a takrolimusz lassan ürül a vérből. Az átlagos teljes test clearance közelítően 2,25 l/h. A szisztémásan adott takrolimusz máj clearance értéke erősen csökken súlyos májkárosodásban, valamint, ha a beteget egyúttal CYP3A4 gátló gyógyszerekkel is kezelik. A kenőcs ismételt helyi alkalmazását követően a takrolimusz becsült átlagos felezési ideje felnőttekben 75 óra, gyermekekben 65 óra. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Ismételt dózisú toxicitás és lokális tűrőképesség vizsgálat A takrolimusz kenőcs vagy a kenőcs vivőanyagának tartós helyi alkalmazása patkányokon, nyulakon és törpesertéseken enyhe bőrelváltozásokat eredményezett, mint az erythema, ödéma és papula képződés. Hosszan tartó kezelés a takrolimusz tartalmú kenőccsel patkányokban a szisztémás toxicitás jeleit mutatta, ami vese, hasnyálmirigy, szem és idegrendszeri elváltozásokban nyilvánult meg. Ez annak a következménye volt, hogy a takrolimusz rágcsálók bőrén keresztül jól felszívódik. Kissé mérsékeltebb testsúlygyarapodás volt az egyetlen szisztémás elváltozás, amelyet magas hatóanyag tartalmú (3%) takrolimusz kenőccsel tartósan kezelt nőstény törpesertéseken tapasztaltak. A nyulak különösen érzékenynek bizonyultak az intravénásan adott takrolimuszra, és átmeneti cardiotoxicitással válaszoltak a kezelésre. Mutagenitás In vitro és in vivo tesztekben a takrolimusz nem bizonyult genotoxikusnak. Karcinogén hatás Szisztémás karcinogenezis vizsgálatokban a takrolimusz egereken (18 hónap) és patkányokon (24 hónap) nem bizonyult karcinogénnek. A 0,1 %-os hatóanyag tartalmú kenőccsel lefolytatott 24 hónapos karcinogenesis vizsgálatban egereken bőrdaganatokat nem észleltek. Ugyanebben a vizsgálatban azonban a rágcsálókon kimutatott nagyfokú felszívódás következtében megemelkedett a lymphomák gyakorisága. Egy foto-karcinogenezis vizsgálatban szőrtelen albínó egereket kezeltek takrolimusz kenőccsel és UV besugárzással. A kezelt egerekben statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent a tumorok (laphám karcinóma) megjelenési ideje, és megnőtt a kifejlődött tumorok száma. Nem tisztázott, hogy a takrolimusz ezen hatása az immunszuppressziónak, vagy helyi hatásoknak a következménye. Ezeknek az elváltozásoknak a jelentősége az ember számára, nem ismert. Reprodukciós toxicitás Patkányokban és nyulakban embrió- és fetotoxikus hatást észleltek, de csak olyan dózisokban, amelyek az anyára toxikusak voltak. Magas per os adott dózisok esetén a spermiumok funkciójának csökkenését mutatták ki. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 g, 30 g vagy 60 g töltettömegű LDPE belső bevonattal ellátott, LDPE zárómembránnal és fehér PP csavaros lezárt alumínium tubusban.1tubus faltkartonban. Lehetséges, hogy nem lesz az összes kiszerelési forma forgalomban. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: XX (két keresztes) Kiadhatóság: Csak vényre "SZ" jelzéssel kiadható gyógyszer (II. csoport) 6.4 Speciális tárolási előírások Legfeljebb 25o C-on tárolható. 6.3 Lejárati időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN Fujisawa GmbH Neumarkter Str. 61 D-81 673 München Németország 8. AZ EURÓPAI UNIÓ FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/02/201/001 EU/1/02/201/002 9. EU-ENGEDÉLYEZÉS DÁTUMA 2002. 02.28 10. SZÖVEGREVÍZIÓK AZ EU-BAN 11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MAGYARORSZÁGON Fujisawa GmbH Neumarkter Str. 61 D-81 673 München Németország OGYI-T-8906/01-02-03 Alkalmazási előírás OGYI-eng. száma: 22432/41/03 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás A Protopic kenőcs használatát terhes nőkben még nem vizsgálták. Az állatokon végzett vizsgálatok a szisztémás kezelés toxikus hatását mutatták ki a reprodukciós folyamatra (lásd 5.3). A Protopic kenőcs terhesség alatt nem alkalmazható. Humán vizsgálatok bizonyítják, hogy a takrolimusz kiválasztódik az anyatejbe. Bár a klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a helyileg alkalmazott takrolimusz kenőcsből szisztémásan csak nagyon kevés szívódik fel, a Protopic kenőcs alkalmazásának időszakában a szoptatás nem javasolt. | 
