Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei kortikoszteroidok kivételével; ATC kód: D11AH02

Hatásmechanizmus
A pimekrolimusz lipofil, gyulladásgátló aszkomicin típusú makrolaktám-származék, mely sejtszelektíven gátolja a proinflammatorikus citokinek termelését és felszabadulását.
A pimekrolimusz nagy affinitással kötődik a makrofilin-12-höz és gátolja a kalcium-dependens foszfatázt, a kalcineurint. Ennek következtében gátolja a T sejtek gyulladásos citokinjeinek szintézisét.

Farmakodinámiás hatások
Állatmodellekben a pimekrolimusz erős gyulladásgátló hatást mutat helyi vagy szisztémás alkalmazáskor. Az allergiás kontakt dermatitises (ACD) sertés modellben a lokális pimekrolimusz ugyanolyan hatásos, mint a legerősebb kortikoszteroidok. A kortikoszteroidoktól eltérően a pimekrolimusz nem okoz a sertéseknél bőratrophiát, rágcsálóknál nincs hatással a Langerhans-sejtekre.

A pimekrolimusz allergiás kontakt dermatitises rágcsálóknál nem gyengíti a primer immunválaszt és nincs hatással a nyirokcsomókra. A helyileg alkalmazott pimekrolimusz a kortikoszteroidokhoz hasonlóan penetrál a bőrbe, de azoknál sokkal kevésbé hatol át rajta, ami csak kismértékű szisztémás felszívódást jelent.

Összegezve, a pimekrolimusz a kortikoszteroidoktól eltérő bőrszelektív farmakológiai tulajdonságokat mutat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az Elidel hatásossági és biztonságossági profilját több mint 2000 betegnél vizsgálták - beleértve 3 hónapos vagy idősebb csecsemőket, gyermekeket, serdülőket és felnőtteket - II. és III. fázisú vizsgálatokban. Közülük több mint 1500-at kezeltek Elidel-lel, és több mint 500-at kontrollként, vivőanyagkrémmel és/vagy helyi kortikoszteroidokkal.

Rövid távú (akut) kezelés
Gyermekek és serdülők: Két, 6 hetes, vivőanyagkontrollos vizsgálatot végeztek, összesen 403, 2 és betöltött 18. életév közötti gyermekkel és serdülővel. A betegek naponta kétszeri Elidel-kezelést kaptak. A két vizsgálat adatait összevonták.

Csecsemők: Hasonló, 6 hetes vizsgálatot végeztek 186, 3-23 hónapos beteggel.

E három 6 hetes vizsgálat hatásossági eredményei a kezelés végén az alábbiak voltak:

Gyermekek és serdülők
Csecsemők
Végpont
Kritériumok
Elidel 1%
(N=267)
Vivőanyag-krém
(N=136)
p-érték
Elidel 1%
(N=123)
Vivőanyag-krém
(N=63)
p-érték
IGA*
Tiszta vagy csaknem tiszta1
34,8%
18,4%
<0,001
54,5%
23,8%
<0,001
IGA*
Javulás2
59,9%
33%
nem történt
68%
40%
nem történt

Pruritus
Nincs vagy enyhe
56,6%
33,6%
<0,001
72,4%
33,3%
<0,001
EASIo
Összes (átlagos %-os változás)3
-43,6
-0,7
<0,001
-61,8
+7,35
<0,001
EASIo
Fej/nyak (átlagos %-os változás3
-61,1
+0,6
<0,001
-74,0
+31,48
<0,001

* A vizsgáló globális értékelése
o Ekzema Area Súlyossági Index (EASI): a klinikai tünetek (erythema, infiltratio, excoriatio, lichenificatio) és az érintett testfelület átlagos %-os változása
1 a p-érték a centrum által stratifikált CMH teszt alapján
2 javulás = a kiindulásinál alacsonyabb IGA
3 a p-érték a 43. napon értékelt EASI ANCOVA értékelése alapján (faktorok: centrumok és kezelések, kovariáns: EASI az 1. napon)

A gyermekek és serdülők 44%-ánál, a csecsemők 70%-ánál a viszketés szignifikánsan javult a kezelés első hetében.

Felnőttek: a közepesen súlyos-súlyos atópiás dermatitis rövid távú (3 hetes) kezelésében az Elidel kevésbé volt hatásos, mint az 0,1%-os betametazon-17-valerát.

Hosszú távú kezelés
Két, atópiás dermatitises betegek hosszú távú kezelését értékelő, kettős vak vizsgálatot végeztek, melybe 713 gyermeket és serdülőt (2 és betöltött 18. életév között) és 251 csecsemőt (3-23 hónapos) vontak be; az Elidel-t alapkezelésként értékeltek ki.

Az Elidel-csoport a viszketés és bőrpír első jelére Elidel-t kapott, hogy az atópiás dermatitis fellángolásig terjedő progresszióját megelőzzék. Lokális, közepes hatású kortikoszteroidot abban az esetben kaptak, ha a súlyos fokú betegség fellángolását Elidel-lel nem sikerült kontrollálni. A kortikoszteroid-kezelés elkezdésekor az Elidel alkalmazását felfüggesztették. A vizsgálat vak jellegét a kontrollcsoportban alkalmazott vivőanyag-krém biztosította.

Mindkét vizsgálat a fellángolások incidenciájának szignifikáns csökkenését mutatta (p<0,001) az 1%-os pimekrolimusz-krémmel végzett kezelés javára; a pimekrolimuszterápia jobb hatásosságot mutatott valamennyi másodlagos kiértékelés (Ekzema Area Súlyossági Index, IGA, a beteg megítélése) alapján is; a viszketést a pimekrolimuszkezelés egy héten belül csökkentette. A pimekrolimuszkezelés mellett szignifikánsan több beteg fejezte be a 6 hónapos vizsgálatot (gyermekek: 61% Elidel vs 34% kontroll, csecsemők: 70% Elidel vs 33% kontroll), illetve a 12 hónapos vizsgálatot (gyermekek: 51% Elidel vs 28% kontroll, csecsemők: 57% vs 28% kontroll) fellángolás nélkül.

Az Elidel csökkentette a helyi kortikoszteroidok alkalmazásának mennyiségét: a pimekrolimuszkezelés mellett szignifikánsan több beteg nem használt helyi kortikoszteroidokat a 12 hónapos vizsgálat ideje alatt (gyermekek: 57% Elidel vs 32% kontroll, csecsemők: 64% Elidel vs 35% kontroll). A pimekrolimusz hatásossága a kezelés végéig megmaradt.

Hasonló elrendezésű, 6 hónapos, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, vivőanyagkontrollos klinikai vizsgálatot végeztek 192 közepesen súlyos-súlyos atópiás dermatitises felnőttnél. A 24 hetes kezelési periódusban az Elidel-csoportban a napok 14,2 ą 24,2%-án, a kontrollcsoportban 37,2 ą 34,6%-án alkalmaztak lokális kortikoszteroidot (p<0,001). A pimekrolimusz-csoportban a betegek 50%-a, a kontrollcsoportba válogatott betegeknek pedig 24%-a nem tapasztalt fellángolást.

Egy 1 évig tartó, közepesen súlyos-súlyos atópiás dermatitisben szenvedő felnőttekkel végzett kettős vak vizsgálatban a 0,1%-os triamcinolon-acetonid-krém (törzsre, végtagokra) plusz 1%-os hidrokortizon-acetát-krém (arcra, nyakra, hajlatokra) hatását hasonlították össze Elidel-lel. Mindegyiket korlátozás nélkül alkalmazták. A kontrollcsoportban a betegek fele kapott helyi kortikoszteroidot a vizsgálat napjainak több, mint 95%-ában. Ebben a hosszú távú (52 hetes) vizsgálatban a közepesen súlyos-súlyos atópiás dermatitisben szenvedő felnőttek kezelésében a pimekrolimusz kevésbé volt hatásos, mint a 0,1%-os triamcinolon-acetonid-krémmel (törzsre, végtagokra) plusz 1%-os hidrokortizon-acetát-krémmel (arcra, nyakra, hajlatokra) végzett kezelés.

Hosszú távú biztonságosság
Egy 5 éves, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot végeztek 2418, a beválogatás időpontjában 3 hónapos és <12 hónapos életkor közötti, enyhe, illetve közepes súlyosságú atopiás dermatitisben (AD) szenvedő csecsemővel. Elsődleges célként a biztonságosság összehasonlítása szolgált, a nemkívánatos események, továbbá a kezeléseknek a fejlődő immunrendszerre és a növekedés gyorsaságára kifejtett hatásának értékelése révén. A csecsemőket az Elidel-csoportba (n=1205; rövid távú helyi kortikoszteroid (TCS) kezelésekkel a betegség fellángolásai esetén), illetve egy alacsony/közepes hatékonyságú kortikoszteroid kezelést kapó csoportba (TCS; n=1213) sorolták be véletlenszerűen.
Az Elidelt az enyhe, illetve közepes súlyosságú atopiás dermatitisben szenvedő, a vizsgálat kezdetén 3 hónapos és <12 hónapos közötti korú betegek jól tolerálták. A mellékhatásprofil és gyakoriságok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak. Nem észleltek károsodást a immunrendszer szisztémás értékelése során, és a pimekrolimusszal, illetve TCS-sel kezelt atopiás dermatitises betegeknél normális immunválaszérést, valamint a vakcinaantigének elleni hatékony immunizációt figyeltek meg. A növekedés gyorsaságában nem volt észlelhető különbség.

Speciális vizsgálatok
A tolerálhatósági vizsgálatok az Elidel sem kontakt szenzibilizáló, fototoxikus vagy fotoszenzibilizáló hatás lehetőségét, sem kumulatív irritációs hatást nem mutattak ki.

Az Elidel emberben atrophiát okozó hatását vizsgálták - 16 egészséges önkéntesnél, 4 héten keresztül - közepes, ill. erős hatású lokális kortikoszteroidokkal (0,1%-os betametazon-17-valerát-krém, 0,1%-os triamcinolon-acetonid-krém), valamint vivőanyagkrémmel összehasonlítva. Mindkét lokális kortikoszteroid szignifikánsan csökkentette a bőr vastagságát (amit echographiával igazoltak) összehasonlítva a pimekrolimusszal és a vivőanyagkrémmel, melyek a bőr vastagságát nem csökkentették.

Gyermekek
A csecsemőkkel, gyermekekkel és serdülőkkel végzett releváns vizsgálatok eredményeit részletesen lásd feljebb ugyanebben a pontban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Humán adatok

Felszívódás felnőtteknél
A pimekrolimusz szisztémás expozícióját 12 felnőtt atópiás dermatitises beteg naponta kétszer 3 héten át adott Elidelkezelése során vizsgálták. Az érintett testfelszínük (BSA) 15-59% között volt. A pimekrolimusz vérkoncentrációja 77,5%-ban 0,5 ng/ml alatt maradt, és a minták 99,8%-a 1 ng/ml alatt volt. A legmagasabb mért pimekrolimusz-vérkoncentráció egy betegnél 1,4 ng/ml volt.

Negyven felnőtt beteg esetében, akiknek kiindulási testfelszín-érintettsége 14-62% volt, és legfeljebb egy évig kaptak Elidel-t, a pimekrolimusz-vérkoncentráció 98%-ban 0,5 ng/ml alatt maradt. A maximális vérkoncentráció 0,8 ng/ml volt, ezt két betegnél mérték a kezelés 6. hetében. A 12 hónapos kezelés során a vérkoncentráció nem nőtt egyetlen betegnél sem. Nyolc felnőtt atópiás dermatitises betegben, akiknél mérhető volt az AUC-szint, az AUC(0-12 óra) értékek 2,5-11,4 ng×h/ml között változtak.

Felszívódás csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél
A pimekrolimusz szisztémás expozícióját 58, 3 hónapos-14 éves életkorú gyermeknél vizsgálták, akik közül 41 2 év alatti volt. Az érintett testfelszín a teljes testfelszín 10-92%-a volt. Ezeket a gyermekeket naponta kétszer kezelték Elidel-lel 3 héten át. Ötvennyolc beteg közül 5-öt (8,6%) kezeltek legfeljebb 1 éven át "szükség szerinti" alapon. Közülük 2 beteg volt ?3-?6 hónapos, míg 3 beteg >6-?12 hónapos életkorú.

A pimekrolimusz-vérkoncentráció következetesen alacsony volt, függetlenül a kezelt laesiók kiterjedésétől vagy a kezelés időtartamától, és hasonló tartományban volt, mint a felnőtt betegeknél mért értékek.

A pimekrolimusz-vérkoncentráció a (3-23 hónapos) csecsemők és kisgyermekek kb. 67%-a esetében 0,5 ng/ml alatt, míg 93%-a esetében 2 ng/ml alatt volt.

A ?3-?6 hónapos korcsoportban a vérminták 31%-ában a pimekrolimusz-koncentráció 0,5 ng/ml alatt, míg 90%-ában 2,0 ng/ml alatt volt; a legmagasabb vérkoncentráció-érték 4,14 ng/ml volt, amelyet egy olyan mintában mértek, amely a vénapunkció során gyanítottan kontaminálódott.
A >6-?12 hónapos korcsoportban a vérminták 66%-a tartalmazott 0,5 ng/ml alatti, továbbá 90%-a 2,0 mg/ml alatti pimekrolimusz-vérkoncentrációt; a legmagasabb vérszint 2,6 ng/ml volt, amit egy mintában mértek.
A >12-<24 hónapos kisgyermekek vérmintáinak 80%-ában 0,5 ng/ml alatti, míg 97%-ában 2,0 ng/ml alatti vérkoncentráció-értékeket mértek. A legnagyobb pimekrolimusz-koncentráció ebben a korcsoportban 2,0 ng/ml volt, amelyet egy mintában mértek.

Az 1 évig kezelt 5 gyermeknél (közülük 2 gyermek ?3-?6 hónapos, illetve 3 gyermek >6-?12 hónapos volt) a vérkoncentráció-értékek következetesen alacsonyak voltak; a legnagyobb vérkoncentráció 1,94 ng/ml volt egy ?3-?6 hónapos életkorú beteg mintájában. A vérkoncentráció a kezelés 12 hónapja alatt az idő függvényében egyetlen betegnél sem emelkedett.

A (2-14 éves) gyermekeknél a pimekrolimusz-vérkoncentrációk az összes minta 68%-ában 0,5 ng/ml alatt, míg 99%-ában 2 ng/ml alatt voltak, a legmagasabb vérkoncentráció értéke egy betegnél 2,0 ng/ml volt.
Nyolc gyermeknél (2-14 éves) az AUC(0-12 óra) értékek 5,4 - 18,8 ng×h/ml között változtak. A <40% testfelszín-érintettségű és a ? 40% testfelszín-érintettségű betegek kiindulási AUC-értékei hasonlóak voltak.

A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a kezelt maximális testfelszín-érintettség 92% volt, a III. fázisú vizsgálatokban pedig legfeljebb 100%.

Eloszlás
Bőrszelektivitása folytán a helyi alkalmazás után a pimekrolimusz vérszintjei nagyon alacsonyak. A pimekrolimusz metabolizmusa ezért lokális alkalmazás során nem vizsgálható.
In vitro plazmaprotein-kötődési vizsgálatok azt mutatták, hogy a plazmában a pimekrolimusz 99,6%-ban a proteinekhez kötődik. A pimekrolimusz legnagyobb része a plazmában különböző lipoproteinekhez kötődik.

Biotranszformáció
Egészséges alanyoknak radioaktív anyaggal jelzett pimekrolimusz egyszeri per os adása után a változatlan pimekrolimusz volt a fő speciesz a vérben; számos kisebb jelentőségű, mérsékelt polaritású metabolit is jelen volt, melyek főleg O-demetiláció és oxidáció termékei voltak.
In vitro nem lehetett kimutatni a pimekrolimusz metabolizmusát humán bőrben.

Elimináció
Per os alkalmazást követően a hatóanyaghoz kötött radioaktív anyag főként a széklettel (78,4%) ürült, és csak egy igen kis rész (2,5%) jelent meg a vizeletben. A bevitt radioaktivitás 80,9%-át lehetett visszanyerni. Az anyavegyületet nem lehetett kimutatni a vizeletben, és a székletben csak a radioaktivitás 1%-a volt a változatlan pimekrolimusznak tulajdonítható.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos ismételt dózistoxicitási, reprodukciós toxicitási, valamint karcinogenitási vizsgálatok per os alkalmazás során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó mennyiségek esetén mutattak hatásokat, melyeknek elhanyagolható a klinikai jelentőségük. A pimekrolimusznak nincs genotoxikus, antigén, fototoxikus, fotoallergén vagy fotokarcinogén hatása. Dermális alkalmazás során az patkányokon és nyulakon végzett embrio-foetalis fejlődési vizsgálatok, illetve az egereken és patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok negatívak voltak.

Törpemalacoknál egyetlen dermális dózis alkalmazása után (22 órán át, félig okklúzív kötés alatt alkalmazva) a pimekrolimusz biohasznosulása 0,03% volt. A specieszek mennyisége (majdnem kizárólag változatlan pimekrolimusz) a bőrben az alkalmazás helyén 10 napig gyakorlatilag azonos maradt.

Hím és nőstény patkányoknál a reprodukciós szervekre gyakorolt hatás és a nemihormon-funkció változása volt látható, 10 vagy 40 mg/ttkg/nap per os alkalmazása esetén (=a dermális alkalmazás utáni maximális humán expozíció 20-60-szorosa) ismételt dózistoxicitási vizsgálat során; ezt a fertilitási vizsgálatok eredményei is mutatják. A nőstények fertilitásra gyakorolt megfigyelhető mellékhatást még nem okozó szint (NOAEL - no observed adverse effect level) 10 mg/ttkg/nap volt (=a dermális alkalmazás utáni maximális humán expozíció 20-szorosa). A nyulakon végzett per os embriotoxicitási vizsgálatban 20 mg/ttkg/nap adag mellett (= a dermális alkalmazás utáni maximális humán expozíció 7-szerese) a maternális toxicitással összefüggően magasabb reszorpciós arány volt megfigyelhető, de az élő foetusok száma nem változott.

Majmokon végzett 39 hetes orális toxikológiai vizsgálatban valamennyi dózis mellett a lymphomák előfordulási gyakoriságának dózisfüggő növekedését figyelték meg. Néhány állat esetében a gyógyulás jeleit és/vagy a hatások legalább részleges reverzibilitását észlelték az adagolás abbahagyása után. Mivel NOAEL nem állapítható meg, ezért a majmoknál észlelt nem karcinogén koncentráció és a betegek expozíciója közötti biztonsági határ nem mérhető fel. A 15 mg/ttkg/nap LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level - mellékhatást okozó legalacsonyabb szint) melletti szisztémás expozíció az embereknél (gyermekeknél és serdülőknél) megfigyelt legnagyobb maximális expozíció 31-szerese volt. Az emberekre vonatkozó kockázat nem zárható ki teljesen, mivel a pimekrolimusz-krém hosszú távú alkalmazása mellett a helyi immunszuppresszió kialakulásának valószínűsége nem ismert.