Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Vasilip 10 mg, 20 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalukon kissé domború felületű és metszett élű, filmbevonatú tabletták. Vasilip 40 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalukon kissé domború felületű és metszett élű, egyik oldalon bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletták. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Vasilip 10 mg filmtabletta 10 mg szimvasztatint tartalmaz filmtablettánként. A Vasilip 20 mg filmtabletta 20 mg szimvasztatint tartalmaz filmtablettánként. A Vasilip 40 mg filmtabletta 40 mg szimvasztatint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag A Vasilip 10 mg filmtabletta 67,92 mg, laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A Vasilip 20 mg filmtabletta 135,84 mg, laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A Vasilip 40 mg filmtabletta 271,68 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Butil-hidroxianizol (E320), Aszkorbinsav (E300), Magnézium-sztearát, Citromsav, Kukoricakeményítő, Mikrokristályos cellulóz, Hidegen duzzadó keményítő, Laktóz-monohidrát (67,92 mg a 10 mg-os, 135,84 mg a 20 mg-os, 271,68 mg a 40 mg-os filmtablettában). Filmbevonat: Propilénglikol, Talkum, Titán-dioxid (E171), Hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypercholesterinaemia Primaer hypercholesterinaemia vagy kevert dyslipidaemia kezelésére, diéta mellett, amikor a diéta vagy az egyéb, nem farmakológiai módszerek (pl. testmozgás, súlycsökkenés) hatástalannak bizonyulnak. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia kezelésére diéta, és egyéb lipidszintcsökkentő-kezelések (pl. LDL-aferezis) mellett, illetve abban az esetben, amikor ezek az eljárások nem javalltak. Cardiovascularis prevenció A cardiovascularis mortalitás és morbiditás csökkentésére, mind a normál, mind pedig az emelkedett koleszterinszinttel rendelkező, tüneteket mutató, atheroscleroticus cardiovascularis betegségben, vagy diabetes mellitusban szenvedő betegek részére, kiegészítő kezelésként egyéb rizikófaktorok csökkentésére, illetve más kardioprotektív terápiák mellett (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A napi dózistartomány 10-80 mg, amit naponta egyszer, esténként kell alkalmazni. Az adagolás módosításai, amennyiben szükségesek, legalább 4 hetes időintervallumokban történjenek, és az adag ne lépje túl a napi egyszeri 80 mg-ot, este bevéve. A 80 mg-os dózis kizárólag a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, illetve a cardiovascularis szövődmények fellépése szempontjából nagy kockázatú betegek számára javasolt, akiknél a kezelési célértékek az alacsonyabb dózisokkal nem érhetők el, és a terápiás előny várhatóan meghaladja a lehetséges kockázatot (lásd 4.4 és 5.1 pont). Hypercholesterinaemia A szimvasztatin adása előtt a beteget standard koleszterincsökkentő étrendre kell állítani, és ezt a diétát a kezelés alatt is folytatni kell. A szokásos kezdő adag naponta egyszer 10-20 mg, este bevéve. Azon betegeknél, akiknél az LDL-koleszterin-szint nagymértékű (több mint 45%-os) csökkentése szükséges, a kezdő dózis 20-40 mg is lehet naponta egyszer, este bevéve. Amennyiben szükséges az adagolás módosítása, az a fentiekben meghatározott módon történhet. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia Egy kontrollos klinikai vizsgálat eredményei alapján homozygota familiaris hypercholesterinaemiában az ajánlott kezdő napi adag 40 mg, este bevéve. Ezen betegeknél a készítményt egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL-aferezis) mellett kiegészítő szerként kell használni, vagy akkor, ha ezek a kezelések nem elérhetőek. Olyan betegeknél, akik lomitapidot szimvasztatinnal együtt kapnak, a szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 40 mg-ot (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Cardiovascularis prevenció A szimvasztatin ajánlott adagja szívkoszorúér-betegség fokozott kockázata (CHD, hyperlipidaemiával vagy anélkül) esetén 20-40 mg, naponta egyszer, este bevéve. A gyógyszeres kezelést a diétával és a testmozgással egy időben lehet elkezdeni. Amennyiben szükséges az adagolás módosítása, az a fentiekben meghatározott módon történhet. Kombinált kezelés A szimvasztatin-monoterápiában vagy epesavkötő szerekkel együttadva is hatékony. A Vasilip filmtablettát vagy több mint 2 órával az epesavkötő szer bevétele előtt, vagy több mint 4 órával azután kell bevenni. A Vasilip filmtablettával egyidejűleg a gemfibroziltól (lásd 4.3 pont) vagy fenofibráttól különböző fibrátokat szedő betegeknél a Vasilip napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg-ot. A Vasilip filmtablettával egyidejűleg amiodaront, amlodipint, verapamilt, diltiazemet vagy elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszereket szedő betegeknél a Vasilip napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont). Vesekárosodás Közepesen súlyos vesekárosodásban nem feltétlenül szükséges az adagolás módosítása. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a napi 10 mg feletti adagok alkalmazását gondosan meg kell fontolni, és amennyiben ténylegesen szükséges, óvatosan kell alkalmazni. Idősek Nem szükséges az adagolás módosítása. Gyermekek és serdülők Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők (10 és betöltött 18. életév közötti, a Tanner-féle beosztás szerinti II. vagy magasabb stádiumban lévő fiúk, és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok) számára a javasolt kezdő adag naponta egyszer 10 mg, este bevéve. A gyermekeknek és serdülőknek a szimvasztatin-kezelés megkezdése előtt standard koleszterincsökkentő étrendet kell előírni, melyet a szimvasztatin-kezelés alatt is folytatniuk kell. A javasolt adagolási tartomány 10-40 mg naponta; a javasolt maximális adag napi 40 mg. Az adagolást egyénileg kell beállítani a gyermekgyógyászati kezelési ajánlások által javasolt terápiás célértékek alapján. (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az adagolás módosítása 4 hetente, vagy ennél hosszabb időintervallumokban történjen. A szimvasztatin biztonságosságát és hatásosságát prepubertás korú gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja A szükséges adagot szájon át, naponta egyszer, este kell alkalmazni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Aktív májbetegség vagy tisztázatlan eredetű, tartós transzaminázszint-emelkedés. * Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). * Erős CYP3A4-inhibitorok (az AUC-érték kb. 5-szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek, pl. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV-proteáz-gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon és kobicisztáttartalmú gyógyszerek) egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). * A gemfibrozil, ciklosporin, illetve a danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). * Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HoFH) szenvedő betegeknél lomitapiddal együtt alkalmazva a szimvasztatin 40 mg-nál nagyobb adagja (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myasthenia gravis, ocularis myasthenia Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Vasilip filmtabletta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint. Myopathia/Rhabdomyolysis A szimvasztatin, a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlóhoz hasonlóan esetenként myopathiát okoz, ami izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség formájában jelentkezik, és a kreatin-kináznak (CK) a normál felső határérték tízszeresét meghaladó mértékű emelkedése kíséri. A myopathia esetenként rhabdomyolysissé alakul, myoglobinuria okozta következményes akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, igen ritkán halálesetek is bekövetkeztek. A myopathia kockázatát fokozza a plazma magas HMG-CoA-reduktáz-gátló aktivitása (azaz, emelkedett szimvasztatin és szimvasztatinsav plazmaszintek), amely részben a szimvasztatin metabolizmusát és/vagy a transzporter-folyamatokat befolyásoló gyógyszerekkel való kölcsönhatás következménye (lásd 4.5 pont). Más HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan, a myopathia/rhabdomyolysis kialakulásának kockázata dózisfüggő. Egy klinikai vizsgálati adatbázis alapján 41 413 beteget kezeltek szimvasztatinnal, akik közül 24 747 (megközelítőleg 60%) beteget legalább 4 évig követtek. A myopathia előfordulási gyakorisága napi 20 mg esetén 0,03%, napi 40 mg esetén 0,08% és napi 80 mg esetén 0,61% volt. Ezekben a vizsgálatokban a betegeket gondosan monitorozták és néhány szimvasztatinnal kölcsönhatásba lépő gyógyszert kizártak. Egy klinikai vizsgálatban, amiben myocardialis infarctuson átesett betegeket napi 80 mg szimvasztatinnal kezeltek (átlagos követési idő 6,7 év), a myopathia előfordulása megközelítőleg 1,0% volt, összehasonlítva a napi 20 mg-ot szedő betegeknél észlelt 0,02%-os előforduláshoz képest. Ezen myopathiás eseteknek körülbelül a fele a kezelés első évében fordult elő. A myopathia előfordulása minden következő év során megközelítőleg 0,1% volt (lásd 4.8 és 5.1 pontok). A myopathia kockázata nagyobb a 80 mg szimvasztatint szedő betegeknél, mint más hasonló hatékonysággal bíró LDL-C-szintet csökkentő sztatinalapú terápia esetében. Ezért a szimvasztatin 80 mg-os dózisa csak azoknál a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények magas kockázatával rendelkező betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési célértéket és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat. Az olyan 80 mg szimvasztatint szedő betegeknél, akiknél a gyógyszerrel interakcióba lépő másik gyógyszerre van szükség, a szimvasztatin alacsonyabb dózisára, vagy egy potenciálisan kevesebb gyógyszer-gyógyszer interakcióval rendelkező alternatív sztatin-alapú kezelés használatára van szükség (lásd alább az Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások által kiváltott myopathia kockázatának csökkentése érdekében, és a 4.2, 4.3, és 4.5 pontot). Egy klinikai vizsgálatban, melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú betegeket kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal (követési idő középértéke 3,9 év), a myopathia incidenciája a nem-kínai származású betegeknél hozzávetőlegesen 0,05% (n = 7367), a kínai származású betegeknél 0,24% (n = 5468) volt. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, ázsiai betegek esetében óvatossággal kell eljárni a szimvasztatin rendelésekor és a legkisebb szükséges adagot kell alkalmazni. A transzportfehérjék csökkent funkciója A hepatikus OATP (organikus anion-transzporter polipeptid) transzportfehérjék csökkent funkciója növelheti a szimvasztatin szisztémás expozícióját, valamint a myopathia és rhabdomyolysis kialakulásának kockázatát. A csökkent funkció előfordulhat a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek (pl. ciklosporin) egyidejű alkalmazásakor, vagy az SLCO1B1 (c.521T>C) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél. Az SLCO1B1 (c.521T>C) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél, akiknél kevésbé aktív az OATP1B1 fehérje, a szimvasztatin-expozíció magasabb és a myopathia kialakulásának kockázata fokozott. A myopathia kockázata nagy dózisú (80 mg) szimvasztatin alkalmazása során körülbelül 1%, genetikai vizsgálatok végzése nélkül. A SEARCH vizsgálat eredményei alapján, a 80 mg dózissal kezelt homozygota C-allélhordozók (más néven CC) esetében az egy éven belül kialakuló myopathia kockázata 15%, míg a kockázat a heterozygota C-allélhordozók (CT) esetében 1,5%. A leggyakoribb genotípussal (TT) rendelkező betegek esetében ez a kockázat 0,3% (lásd 5.2 pont). Amennyiben lehetőség van rá, a C-allél jelenlétének kimutatását meg kell fontolni a 80 mg szimvasztatin felírását megelőző előny-kockázat értékelés részeként, és azoknál a betegeknél, akiknek CC polimorfizmusuk van, kerülni kell a nagy adagok alkalmazását. Ugyanakkor ennek a polimorfizmusnak a hiánya nem zárja ki a myopathia előfordulásának lehetőségét. A kreatin-kináz-szint mérése A kreatin-kináz- (CK) aktivitás mérését nem szabad jelentős testi megterhelés után, vagy bármilyen más, az enzimaktivitás fokozódását kiváltó ok fennállásakor végezni, mert mindezek megnehezítik az eredmény értelmezését. Ha a kezelés megkezdése előtt számottevő mértékű (a normál felső érték 5-szörösét meghaladó) a CK-szint, a CK-meghatározást 5-7 nappal később újra el kell végezni, az eredmény megerősítése érdekében. A kezelést megelőzően A szimvasztatin-kezelés megkezdése, illetve a szimvasztatin dózisának emelése előtt a betegeket fel kell világosítani a myopathia kockázatáról, és arról, hogy minden nem tisztázott eredetű izomfájdalmat, izomérzékenységet, illetve izomgyengeséget haladéktalanul jelenteni kell. Rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor körültekintően kell eljárni. Annak érdekében, hogy rendelkezésre álljon a kezelés előtti (referencia) érték, a következő esetekben szükséges a kezelés megkezdése előtt a CK-érték meghatározása: * időskor (? 65 év), * női nem, * vesekárosodás, * kezeletlen hypothyreosis, * az egyéni vagy családi kórelőzményben szereplő örökletes izombetegség, * sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás a kórelőzményben, * túlzott mértékű alkoholfogyasztás. Ezekben az esetekben mérlegelni kell a kezelés előnyeit és várható kockázatát, és a beteg rendszeres klinikai ellenőrzése javasolt. Ha a betegnél korábban izomkárosodás lépett fel sztatin- vagy fibrát-kezelés során, a kezelést a hatástani csoport egy másik tagjával csak fokozott óvatosság mellett szabad megkezdeni. Ha a kezelés megkezdése előtt a CK-szint szignifikánsan emelkedett (meghaladja a normál felső érték 5-szörösét), a kezelést nem szabad megkezdeni. A kezelés ideje alatt Ha a sztatin-kezelés ideje alatt izomfájdalom, izomgyengeség, vagy izomgörcsök jelentkeznek, a CK-szintet meg kell határozni. Ha fizikai megerőltetés nélkül jelentősen emelkedett a CK-szint (meghaladja a normál felső érték 5-szörösét), a kezelést abba kell hagyni. Ha az izompanaszok súlyosak és zavarják a beteg mindennapi életvitelét, még akkor is meg kell fontolni a kezelés befejezését, ha a CK-szint nem éri el a normál felső érték ötszörösét. Ha bármely más okból felvetődik a myopathia gyanúja, a kezelést abba kell hagyni. Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak (lásd 4.8 pont). Ha az izompanaszok megszűnnek és a CK-szintek normalizálódnak, megfontolható a sztatin-kezelés újraindítása vagy egy másik sztatinnal való folytatása a lehető legalacsonyabb dózisban és szoros ellenőrzés mellett. A myopathia nagyobb arányát észlelték a 80 mg-os dózisra beállított betegek között (lásd 5.1 pont). Időszakos CK-mérés javasolt, mivel ez hasznos lehet az izombántalom szubklinikai eseteinek felismerésében. Habár arra nincs garancia, hogy a monitorozás meg fogja előzni a myopathiát. A szimvasztatin adását néhány napra fel kell függeszteni minden jelentősebb tervezett műtéti beavatkozás előtt, illetve ha bármilyen súlyos - orvosi vagy sebészeti kezelést igénylő - megbetegedés következik be. A gyógyszerkölcsönhatás okozta myopathia kockázatát csökkentő intézkedések (lásd 4.5 pont) A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata szignifikánsan nagyobb a szimvasztatin és a CYP3A4 erős gátlószerei (mint pl. az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV-proteáz-gátlók /pl. nelfinavir/, boceprevir, telaprevir, nefazodon, kobicisztáttartalmú gyógyszerek), valamint a gemfibrozil, a ciklosporin és a danazol egyidejű alkalmazása esetén. Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata ugyancsak fokozódik a szimvasztatin bizonyos dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttes alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.5 pont). A myopathia - beleértve a rhabdomyolysist is - kockázata fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor fokozódhat, HoFH-ban szenvedő betegeknél ez a kockázat lomitapid és szimvasztatin együttadásakor is fokozódhat (lásd 4.5 pont). Következésképpen a szimvasztatin és a CYP3A4-t gátló szerek (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV-proteáz-gátlók /pl. nelfinavir/, boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon és kobicisztáttartalmú gyógyszerek) egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont). Amennyiben a CYP3A4 erős gátlószereinek (az AUC-érték kb. 5-szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) alkalmazása elkerülhetetlen, a szimvasztatin adását a kezelés idejére fel kell függeszteni (és meg kell fontolni egyéb sztatin alkalmazását). Továbbá, óvatosan kell eljárni, ha a szimvasztatint más, kevésbé erős CYP3A4-gátlókkal (pl. flukonazol, verapamil, diltiazem) egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.2 és 4.5 pont). A grépfrútlé fogyasztását kerülni kell a szimvasztatin-kezelés ideje alatt. A szimvasztatin egyidejű szedése gemfibrozillal kontraindikált (lásd 4.3 pont). A myopathia és a rhabdomyolysis megnövekedett kockázata miatt a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg-ot szimvasztatin egyéb fibrátokkal (kivéve fenofibrát) való együttes szedése esetén. (Lásd 4.2 és 4.5 pont). Fenofibrát és szimvasztatin egyidejű felírásakor óvatosan kell eljárni, mivel önmagában mindkét hatóanyag okozhat myopathiát. Fuzidinsav A Vasilip filmtabletta nem adható szisztémásan alkalmazott fuzidinsavval együtt vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követő 7 napon belül. Azon betegek esetében, akiknél a szisztémás fuzidinsav adása nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés ideje alatt a sztatinkezelést fel kell függeszteni. Rhabdomyolysis előfordulásáról (beleértve néhány végzetes kimenetelű esetet) számoltak be olyan betegeknél, akik egyidejűleg sztatin- és fuzidinsav-kezelést is kaptak (lásd 4.5 pont). A betegnek azt kell tanácsolni, hogy izomgyengeség, izomfájdalom vagy izomérzékenység tüneteinek észlelésekor haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát. A sztatin-kezelést újra lehet kezdeni 7 nappal a fuzidinsav utolsó adagját követően. Kivételes esetekben, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség, pl. súlyos fertőzések kezelése esetén, a Vasilip filmtabletta és fuzidinsav együttadásának szükségességét egyedi elbírálás alapján kell mérlegelni, és csak szoros orvosi megfigyelés mellett alkalmazhatók együtt. A szimvasztatin napi 20 mg-nál magasabb dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttadása kerülendő. HoFH-ban szenvedő betegeknél napi 40 mg-nál nagyobb adagban adott szimvasztatin és lomitapid együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont). Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegnél, akik a szimvasztatinnal egyidejűleg - különösen a szimvasztatin magasabb dózisai mellett - olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják. A szimvasztatin és a CYP3A4 közepes mértékű gátlószereinek (az AUC-érték kb. 2-5-szörös emelkedését okozó szerek) együttadásakor dózismódosításra lehet szükség. Bizonyos közepes mértékű CYP3A4-gátlószerek esetében pl. diltiazem, az ajánlott legnagyobb adag 20 mg szimvasztatin (lásd 4.2 pont). A szimvasztatin az efflux transzporter emlőkarcinóma-rezisztencia-fehérje (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) szubsztrátja. Olyan gyógyszerek együttadása, amelyek a BCPR gátlószerei (pl. elbasvir és grazoprevir) a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Ezért megfontolandó a szimvasztatin adagjának módosítása az előírt adagtól függően. Az elbasvir és grazoprevir együttadását szimvasztatinnal nem vizsgálták. Az egyidejűleg elbasvir- vagy grazoprevirtartalmú gyógyszereket kapó betegeknél azonban, a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot (lásd 4.5 pont). Ritkán a myopathia/rhabdomyolysis esetei összefüggésben álltak a HMG-CoA-reduktáz-gátlók és a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő (? 1 g/nap) adagjainak együttadásával, habár bármelyik okozhat myopathiát, önmagában adva is. Egy klinikai vizsgálatban (követési idő középértéke 3,9 év), melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú, jól beállított LDL-C-szintű betegeket kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal és 10 mg ezetimibbel vagy anélkül, a cardiovascularis kimenetelt tekintve nem volt járulékos előnye a lipidcsökkentő adagban (? 1 g/nap) hozzáadott niacinnak (nikotinsav). Ezért a szimvasztatin és a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő adagjával (? 1 g/nap), vagy niacintartalmú termékekkel történő kombinált kezelés alkalmazását tervező orvosoknak, gondosan mérlegelniük kell a lehetséges előnyöket és kockázatokat, valamint kiemelt figyelmet kell fordítaniuk az izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség bármilyen jelére és tünetére, különösen a kezelés első hónapjaiban és bármelyik gyógyszer adagjának emelése esetén. Továbbá, ebben a vizsgálatban a myopathia incidenciája hozzávetőlegesen 0,24% volt a 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint kapó kínai betegeknél, és 1,24% azoknál a kínai betegeknél, akik 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint 2000 mg/40 mg módosított hatóanyag-leadású nikotinsav/laropipránt kombinációjával együtt kaptak. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, mert a myopathia incidenciája nagyobb a kínai, mint a nem-kínai származású betegeknél, a szimvasztatin együttadása a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő adagjaival (? 1 g/nap) nem ajánlott ázsiai származású betegek esetében. Az acipimox szerkezete rokon a niacinéval. Habár az acipimoxot nem vizsgálták, az izommal összefüggő toxikus hatások kockázata hasonló lehet a niacinéhoz. Daptomicin HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteket jelentettek. Óvatosan kell eljárni a HMG-CoA-reduktáz-gátlók daptomicinnel történő együttes felírásakor, mivel ezen hatóanyagok bármelyike, önmagában adva is, myopathiát és/vagy rhabdomyolysist okozhat. A daptomicin-kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni a Vasilip szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot. Olvassa el a daptomicin alkalmazási előírását, hogy további információhoz jusson a HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal (pl. szimvasztatin) való lehetséges kölcsönhatásokról és további iránymutatást kapjon a monitorozással kapcsolatban (lásd 4.5 pont). A májfunkcióra gyakorolt hatások Klinikai vizsgálatokban egyes, szimvasztatinnal kezelt felnőtt betegekben a szérum transzaminázszint tartós (a normál felső határérték háromszorosát meghaladó) emelkedése fordult elő. Amikor megszakították vagy leállították a gyógyszer adását, a transzamináz-értékek általában lassan visszaálltak a kezelés előtti szintre. A szimvasztatin-kezelés megkezdése előtt, és ha klinikailag indokolt, a kezelés során is, ajánlatos a májfunkciók vizsgálata. Azoknál a betegeknél, akiknél a gyógyszer adagját 80 mg-ig titrálják, további májfunkció-ellenőrzést kell végezni a titrálás megkezdése előtt, a 80 mg-ra titrálás után 3 hónappal és a későbbiekben időszakosan (kb. félévente) a kezelés első évében. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél a szérum transzamináz-értékek megemelkedtek, ezeknél a betegeknél a transzamináz-értékek meghatározását minél hamarabb meg kell ismételni, majd ezt követően gyakrabban kell elvégezni. Ha egyre fokozódik a transzaminázok szintje, különösen, ha tartósan meghaladja a normál tartomány felső határának háromszorosát, akkor abba kell hagyni a szimvasztatin adását. Megjegyzendő, hogy az ALAT (SGPT) izomból is eredhet, ezért a CK-szinttel együtt növekvő ALAT-szint myopathiát jelezhet (lásd fent Myopathia/Rhabdomyolysis). A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek halálos és nem-halálos kimenetelű májelégtelenséget sztatint (beleértve a szimvasztatint) szedő betegek esetében. Ha a Vasilip filmtablettával történő kezelés alatt klinikai tünetekkel járó súlyos májkárosodás és/vagy hyperbilirinaemia vagy sárgaság fordul elő, a kezelést azonnal meg kell szakítani. Alternatív etiológia hiányában a Vasilip filmtabletta szedését nem szabad újrakezdeni. A gyógyszert körültekintően kell alkalmazni a rendszeresen jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegek esetében. A szimvasztatin-kezelés alatt, egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan, enyhe (a normál felső határérték háromszorosa alatti) szérum transzamináz-emelkedésről számoltak be. Ezek a változások nem sokkal a szimvasztatin-kezelés megkezdése után jelentkeztek, gyakran átmenetiek voltak, nem kísérte őket egyéb tünet, és nem vált szükségessé a kezelés megszakítása. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. Interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal - ide értve a szimvasztatint - kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni. Gyermekek és serdülők A szimvasztatin hatásosságát és biztonságosságát heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 és betöltött 18. életév közötti betegeken (serdülő fiúk a Tanner-féle beosztás II. vagy magasabb stádiumában, és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok) végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban értékelték. A szimvasztatinnal kezelt betegek mellékhatás-profilja általánosságban hasonló volt a placebocsoport mellékhatás-profiljával. A 40 mg-nál magasabb adagokat ebben a betegcsoportban nem vizsgálták. Ebben a körülhatárolt betegcsoportot tanulmányozó, kontrollos vizsgálatban a kezelésnek nem volt kimutatható hatása a serdülő fiúk vagy lányok növekedésére, nemi érésére vagy a serdülő lányok menstruációs ciklusának hosszára (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont). A szimvasztatin-kezelés ideje alatt a serdülő lányokat fel kell világosítani a megfelelő fogamzásgátló módszerekről (lásd 4.3 és 4.6 pont).48 hétnél hosszabb távú kezelés hatásosságát és biztonságosságát 18 évnél fiatalabb betegeknél nem vizsgálták, és a testi, intellektuális és nemi érésre kifejtett hosszú távú hatások nem ismertek. A szimvasztatint sem 10 évnél fiatalabb, sem pubertás előtti gyermekeknél vagy menarche előtt álló lányoknál nem vizsgálták. Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szimvasztatin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal e tevékenységek során szem előtt kell tartani, hogy a készítmény alkalmazása során ritkán szédülést jelentettek. 4.9 Túladagolás Túladagolás néhány esetben fordult elő. A bevett maximális dózis 3,6 g volt. Valamennyi beteg következmények nélkül gyógyult. A szimvasztatin-túladagolásnak nincs speciális kezelési lehetősége, tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Többféle mechanizmus járulhat hozzá a HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal való lehetséges interakciókhoz. Bizonyos enzim- (pl. CYP3A4) és/vagy transzporter-folyamatokat (pl. OATP1B) gátló gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények növelhetik az szimvasztatin és a szimvasztatinsav plazmakoncentrációit, ami a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet. További információkért kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában az ezen gyógyszerek és a szimvasztatin lehetséges gyógyszerkölcsönhatásairól, és/vagy az enzimek vagy transzporterek működését megváltoztató hatásairól, valamint az adagolásban és az adagolási sémában esetleg szükséges változtatásokról szóló részt! Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Farmakodinámiás kölcsönhatások Gyógyszerkölcsönhatások olyan lipidszint-csökkentő szerekkel, melyek önmagukban adva myopathiát okozhatnak Fibrátok alkalmazása mellett a myopathia, többek között a rhabdomyolysis kockázata fokozódik. Továbbá a gemfibrozil és a szimvasztatin farmakokinetikai interakciója emelkedett plazma szimvasztatinszintet is eredményez (lásd Farmakokinetikai kölcsönhatások, valamint 4.3 és 4.4 pont). Nem bizonyított, hogy szimvasztatin és fenofibrát egyidejű alkalmazásakor a myopathia kockázata meghaladná a két készítménnyel végzett monoterápia során fennálló kockázatok összegét. Más fibrátokról nem állnak rendelkezésre megfelelő mellékhatás-monitorozási és farmakokinetikai adatok. Myopathia/rhabdomyolysis ritka esetei összefüggtek a szimvasztatin és a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő (? 1 g/nap) adagjainak együttadásával (lásd 4.4 pont) Farmakokinetikai kölcsönhatások A kölcsönhatásba lépő gyógyszerekre vonatkozó rendelési javaslatokat az alábbi táblázat tartalmazza (a további részleteket lásd a szövegben, és 4.2, 4.3 és 4.4 pontban). Myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatával járó gyógyszerkölcsönhatások Kölcsönhatásba lépő gyógyszerek Rendelési javaslat A CYP3A4 erős gátlói: itrakonazol ketokonazol pozakonazol vorikonazol eritromicin klaritromicin telitromicin HIV-proteáz-gátlók (pl. nelfinavir) nefazodon boceprevir telaprevir kobicisztát ciklosporin danazol gemfibrozil Szimvasztatinnal történő együttadásuk ellenjavallt. egyéb fibrátok (a fenofibrát kivételével) A szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg-ot. niacin (nikotinsav) (? 1 g/nap) Ázsiai betegnél együttadása szimvasztatinnal nem ajánlott. fuzidinsav Szimvasztatinnal történő együttadása nem javasolt amiodaron verapamil diltiazem amlodipin elbasvir grazoprevir A szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot. lomitapid HoFH-ban szenvedő betegeknél a legmagasabb napi adag 40 mg. daptomicin A daptomicin-kezelésben részesülő betegek esetében fontolóra kell venni a szimvasztatin-szedés ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot (lásd 4.4 pont). tikagrelor Napi 40 mg szimvasztatinnál nagyobb adag nem ajánlott. grépfrútlé A szimvasztatin szedésének ideje alatt kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását. Más gyógyszerek szimvasztatinra gyakorolt hatásai Interakciók CYP3A4-gátlókkal A szimvasztatin a citokróm P450 3A4-en keresztül metabolizálódik. A citokróm P450 3A4 erős gátlószerei (lásd lent) hatására fokozódik a vérplazmában a HMG-CoA-reduktáz-gátló-aktivitás, és ezáltal a myopathia, illetve rhabdomyolysis kockázata is. Ilyen gátlószerek a következők: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV-proteáz-gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon és kobicisztáttartalmú gyógyszerek. Az egyidejűleg adott itrakonazol több mint tízszeresére növelte a szimvasztatinsav (az aktív béta-hidroxisav metabolit) expozícióját. A telitromicin 11-szeresére növelte a szisztémás szimvasztatinsav-expozíciót. Ezért a szimvasztatin és az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV-proteáz-gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon és kobicisztáttartalmú gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt, csakúgy, mint a gemfibrozil, ciklosporin és danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 pont). Ha az erős CYP3A4-gátlószerek (az AUC-érték kb. 5-szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) alkalmazása feltétlenül szükséges, akkor a kezelés idejére a szimvasztatin-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni (és fontolóra kell venni egyéb sztatin alkalmazását). A szimvasztatin és a CYP3A4 kevésbé erős gátlóinak (mint pl. flukonazol, verapamil, diltiazem) egyidejű alkalmazása is óvatosságot igényel (lásd 4.2 és 4.4 pont). Flukonazol Néhány esetben rhabdomyolysist jelentettek flukonazol és szimvasztatin egyidejű alkalmazása mellett (lásd 4.4 pont). Ciklosporin Ciklosporin szimvasztatinnal való együttes alkalmazása során fokozódik a myopathia/rhabdomyolysis kockázata, ezért ciklosporinnal történő együttes alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 és 4.4 pont). Bár nem teljesen ismert a mechanizmus, de a ciklosporin megnöveli a HMG-CoA-reduktáz-gátlók koncentráció-idő görbe alatti területét (AUC). A szimvasztatinsav AUC értékének növekedése valószínűleg, legalábbis részben a CYP3A4- és/vagy az OATP1B1-gátlás következménye. Danazol A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik a danazol és a szimvasztatin együttes alkalmazása esetén, ezért danazollal történő együttes alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gemfibrozil A gemfibrozil a szimvasztatinsav AUC-értékét 1,9-szeresére növeli, feltételezhetően a glükuronid-konjugáció és/vagy az OATP1B1 gátlásával (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gemfibrozillal történő együttes alkalmazása kontraindikált. Fuzidinsav A szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia, beleértve a rhabdomyolysis kockázatát. A kölcsönhatás mechanizmusa (azaz, hogy farmakodinámiás, farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysisről számoltak be (beleértve néhány végzetes eseményt) az ezen kombinációt kapó betegeknél. Ezen kombináció alkalmazása mindkét szer plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja. Ha a szisztémás fuzidinsav-kezelés nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés ideje alatt a szimvasztatin-kezelést fel kell függeszteni. Lásd 4.4 pont. Amiodaron Az amiodaron szimvasztatinnal való egyidejű alkalmazása fokozza a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.4 pont). Egy klinikai vizsgálatban a napi 80 mg szimvasztatint és amiodaront szedő betegek 6%-nál jelentettek myopathiát. Ennél fogva a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amiodaront tartalmazó kezelésben is részesülnek. Kalciumcsatorna-blokkolók - Verapamil Verapamil és 40 mg vagy 80 mg szimvasztatin egyidejű alkalmazása fokozza a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatin verapamillal történő együttadása 2,3-szeres szimvasztatinsav-expozíciót eredményezett, részben, feltehetőleg a CYP3A4 gátlása miatt. Ezért az egyidejűleg verapamillal kezelt betegek esetében a szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot. - Diltiazem A myopathia, illetve a rhabdomyolysis előfordulási gyakorisága fokozott 80 mg szimvasztatint diltiazemmel kapó betegeknél (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a diltiazem egyidejű alkalmazása 2,7-szeresére növelte a szimvasztatinsav szisztémás expozícióját, feltételezhetően a CYP3A4 gátlása következtében. Ezért az egyidejűleg diltiazemmel kezelt betegek esetében a szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot. - Amlodipin A szimvasztatinnal és amlodipinnel kezelt betegeknél fokozott a myopathia kockázata (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban az amlodipin egyidejű alkalmazása 1,6-szorosára növelte a szimvasztatinsav expozícióját. Ezért az egyidejűleg amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot. Lomitapid Lomitapid és szimvasztatin együttadásakor a myopathia és rhabdomyolysis kockázata emelkedhet (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Ezért a HoFH-ban szenvedő betegek esetében, egyidejűleg lomitapidot kapó betegeknél a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 40 mg-ot. A CYP3A4 közepes mértékű gátlószerei Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegeknél, akik a szimvasztatinnal egyidejűleg - különösen a szimvasztatin magasabb dózisai mellett - olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1 transzportfehérje gátlószerei A szimvasztatinsav az OATP1B1 transzportfehérje szubsztrátja. Az OATP1B1 transzportfehérjét gátló gyógyszerek együttadása a szimvasztatinsav emelkedett plazmakoncentrációjához és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont). Emlőkarcinóma-rezisztencia-fehérje (BCRP) gátlószerei Olyan gyógyszerek együttadása, amelyek a BCRP gátlószerei, beleértve az elbasvir- és grazoprevirtartalmú készítményeket, a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.2 és 4.4 pont). Niacin (nikotinsav) Myopathia/rhabdomyolysis ritka esetei összefüggtek a szimvasztatin és a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő (? 1 g/nap) adagjainak együttadásával. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 2 g retard nikotinsav-készítmény és 20 mg szimvasztatin egyszeri adagolása a szimvasztatin és a szimvasztatinsav AUC értékének, valamint a szimvasztatinsav maximálás plazmakoncentrációjának közepes mértékű emelkedését eredményezte. Tikagrelor A tikagrelor szimvasztatinnal történő együttes alkalmazása a szimvasztatin cmax-értékét 81%-kal és AUC-értékét 56%-kal növelte, továbbá a szimvasztatinsav cmax-értékét 64%-kal, illetve AUC-értékét 52%-kal növelte - néhány egyedi esetben az emelkedés 2-3-szorosnak felelt meg. A tikagrelor napi 40 mg-ot meghaladó szimvasztatin dózissal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin mellékhatásainak megjelenését okozhatja, és ezt mérlegelni kell a lehetséges előnyökkel szemben. A szimvasztatin nem befolyásolta a tikagrelor plazmaszintjét. A tikagrelor 40 mg-nál nagyobb szimvasztatin dózissal történő együttes alkalmazása nem ajánlott. Grépfrútlé A grépfrútlé gátolja a citokróm P450 3A4 izoenzimet. A szimvasztatin szedése során elfogyasztott nagymennyiségű (több mint 1 liter naponta) grépfrútlé hatására a szimvasztatinsav-expozíció 7-szeresére nő. A reggel 240 ml grépfrútlét fogyasztó és a szimvasztatint este bevévő betegeknél is 1,9-szeres növekedést észleltek. Ezért szimvasztatin-kezelés során kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását. Kolchicin Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ritkán myopathiát és rhabdomyolysist jelentettek kolchicin és szimvasztatin együttes alkalmazása során. Az ilyen kombinációt szedő betegek szoros klinikai ellenőrzése javasolt. Daptomicin HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor megnövekedhet a myopathia és/vagy rhabdomyolysis kockázata (lásd 4.4 pont). Rifampicin Tekintettel arra, hogy a rifampicin egy erős P450 3A4-induktor, azok a betegek, akik egyidejű szimvasztatin-terápia mellett hosszú távú rifampicin-kezelésben részesülnek (pl. tuberkulózis kezelése) a szimvasztatin hatásosságának csökkenését tapasztalhatják. Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatinsav koncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) 93%-kal csökkent rifampicin egyidejű adagolása esetén. A szimvasztatin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára A szimvasztatin nem gyakorol gátló hatást a citokróm P450 3A4-re. Így a szimvasztatin várhatóan nem befolyásolja a citokróm P450 3A4 útján metabolizálódó hatóanyagok plazmakoncentrációját. Orális antikoagulánsok Két klinikai vizsgálatban, melyek közül az egyiket egészséges önkénteseken, a másikat hypercholesterinaemiás betegeken végezték, a szimvasztatin napi 20-40 mg-os adagban mérsékelten fokozta a kumarin-típusú antikoagulánsok hatását: az International Normalized Ratio-ban (INR) kifejezett protrombinidő az egészséges önkéntesekben a kezdeti 1,7-ről 1,8-ra, a betegekben 2,6-ról 3,4-re emelkedett. Nagyon ritkán emelkedett INR-értékeket jelentettek. A kumarin-típusú antikoagulánst szedő betegekben a protrombinidőt meg kell határozni a szimvasztatin-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés kezdeti időszakában kellő gyakorisággal ahhoz, hogy a protrombinidő szignifikánsan ne változzon. Ha a protrombinidő dokumentáltan stabilizálódott, akkor elegendő monitorozni olyan időközönként, ami a kumarin-típusú antikoagulánsok szedése esetén általában ajánlott. A szimvasztatin-kezelés befejezése vagy az adagolás módosítása esetén ugyanez az eljárás követendő. Antikoaguláns-kezelésben nem részesülő betegekben a szimvasztatin-kezelés nem járt vérzéssel vagy a protrombinidő változásával. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A következő, a klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat a nagy betegszámú, hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban tapasztalt gyakoriságuk alapján csoportosították, mint pl. a 20 536 beteg bevonásával végzett Heart Protection Study (HPS) vizsgálat és a 4444 beteg bevonásával végzett 4S vizsgálat (lásd 5.1 pont). A HPS vizsgálat során csak a súlyos mellékhatásokat jegyezték fel, valamint a myalgiát, a szérum transzamináz-értékek és a CK-szint emelkedését. A 4S vizsgálatban az összes alábbiakban felsorolt mellékhatást rögzítették. Ha egy mellékhatás a szimvasztatincsoportban a placebocsoporthoz hasonló, vagy annál kisebb gyakorisággal fordult elő, és spontán is jelentettek hasonló, feltételezhetően a gyógyszerrel ok-okozati összefüggésbe hozható reakciókat, akkor a "ritka" kategóriába sorolták. A 20 536 beteg bevonásával végzett HPS vizsgálat (lásd 5.1 pont) során a betegek napi 40 mg szimvasztatint (n = 10 269) vagy placebót (n = 10 267) kaptak. A biztonságossági profil mindkét csoportban hasonló volt a vizsgálat átlagosan 5 éves időtartama alatt. A mellékhatások miatt a kezelést abbahagyók aránya hasonló volt a szimvasztatinnal (4,8%) vs. a placebóval (5,1%) kezelt betegekben. A myopathia előfordulási gyakorisága a szimvasztatint szedőknél kevesebb volt 0,1%-nál. A transzaminázszint (a normál felső érték háromszorosát meghaladó mértékű, ismételt méréssel megerősített) emelkedése a 40 mg szimvasztatint szedők 0,21%-nál (n = 21), míg a placebót szedők 0,09%-nál (n = 9) fordult elő. A mellékhatások gyakoriság szerinti csoportosítása az alábbi konvención alapul: Nagyon gyakori: (3 1/10), gyakori: (3 1/100 - < 1/10), nem gyakori: (3 1/1 000 - < 1/100), ritka: (3 1/10 000 - < 1/1 000), nagyon ritka: (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: anaphylaxia Pszichiátriai kórképek Nagyon ritka: insomnia Nem ismert: depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka: fejfájás, paraesthesia, szédülés, perifériás neuropathia Nagyon ritka: memóriazavarok Nem ismert: myasthenia gravis Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: homályos látás, látáskárosodás Nem ismert: ocularis myasthenia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert: interstitialis tüdőbetegség (lásd 4.4 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka: obstipatio, hasi fájdalom, flatulentia, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: hepatitis/icterus Nagyon ritka: halálos és nem-halálos kimenetelű májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka: bőrkiütések, pruritus, alopecia. Nagyon ritka: gyógyszer okozta lichenoid bőrkiütések A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: myopathia* (ideértve a myositist is), rhabdomyolysis akut veseelégtelenséggel vagy anélkül (lásd 4.4 pont), myalgia, izomgörcsök. * Egy klinikai vizsgálatban a napi 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél gyakrabban fordult elő myopathia (1%) a napi 20 mg szimvasztatinnal kezeltekkel összehasonlítva (0,02%) (lásd 4.4 és 4.5 pont). Nagyon ritka: izomszakadás Nem ismert: tendinopathia, egyes esetekben ínrupturával szövődve, immunmediált nekrotizáló myopathia** (lásd a 4.4 pontot) ** Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak; az izombiopszia különösebb gyulladás nélküli nekrotizáló myopathiát mutat; immunszuppresszánsokkal javul (lásd 4.4 pont). A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka: gynecomastia Nem ismert: erektilis diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka: asthenia. Ritkán a következő tünetek némelyikével jellemzett, feltehetően túlérzékenységi tünetegyüttesről is beszámoltak: angiooedema, lupus-szerű szindróma, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopaenia, eosinophilia, gyorsult vörösvértest-süllyedés, arthritis, arthralgia, urticaria, fényérzékenység, láz, kipirulás, dyspnoe és rossz közérzet. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka: szérum transzaminázszint- (alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, gamma-glutamil-transzpeptidáz) emelkedés (lásd 4.4 pont A májfunkcióra gyakorolt hatások), emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint; CK-szint-emelkedés (lásd 4.4 pont). A HbA1c-szint és a szérum éhomi glükózszintjének emelkedését jelentették sztatinokkal (beleértve a szimvasztatint) kapcsolatban. A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek kognitív károsodást (pl. emlékezetkiesést, feledékenységet, amnéziát, emlékezetromlást, zavartságot) sztatin (beleértve a szimvasztatint) alkalmazásával összefüggésben. A jelentések általánosságban nem súlyos, és a sztatin szedésének felfüggesztésekor reverzibilis eseményeket tartalmaznak; a tünetek megjelenésének időpontja (1 naptól évekig) és a tünetek megszűnésének időpontja (átlagosan 3 hét) változó. A következő egyéb nemkívánatos eseményeket jelentették egyes sztatinokkal kapcsolatosan: * Alvászavarok, köztük rémálmok * Szexuális diszfunkció * Diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi glükóz ? 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben). Gyermekek és serdülők Egy 48 hetes vizsgálatban, amelybe heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 és betöltött 18. életév közötti gyermekeket és serdülőket (serdülő fiúk a Tanner-féle beosztás II. vagy magasabb stádiumában, és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok) vontak be (n = 175), a szimvasztatinnal kezelt csoport biztonságossági és tolerálhatósági profilja általánosságban hasonló volt a placebóval kezelt csoportéhoz. A testi, intellektuális és nemi érésre kifejtett hosszú távú hatások nem ismertek. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat 1 évnél hosszabb ideig tartó kezeléssel kapcsolatban (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, ATC kód: C10A A01 Hatásmechanizmus A szimvasztatin egy inaktív lakton, ami per os alkalmazást követően a megfelelő béta-hidroxisavvá hidrolizálódik a májban, mely hatékonyan gátolja a HMG-CoA-reduktáz (3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-reduktáz) enzimet. Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA-mevalonsav átalakulást, a koleszterin-bioszintézis egyik korai, sebességmeghatározó lépését. Farmakodinámiás hatások A szimvasztatin bizonyítottan csökkenti mind a normál, mind pedig az emelkedett LDL-koleszterin- (LDL-C) koncentrációt. Az LDL a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinből (very-low-density-lipoprotein, VLDL) képződik, és főleg a nagy affinitású LDL-receptoron bomlik le. A szimvasztatin LDL-csökkentő mechanizmusa során hatással lehet mind a VLDL-koleszterin- (VLDL-C) koncentráció csökkentésére, mind pedig az LDL-receptor aktivizálására, amely az LDL-termelés csökkenéséhez, illetve az LDL-katabolizmus fokozásához vezet. Az Apolipoprotein B (Apo B) szintje is lényegesen csökken a szimvasztatin-kezelés alatt. Továbbá, a szimvasztatin kismértékben emeli a HDL-koleszterin (HDL-C) szintjét, és csökkenti a plazma trigliceridszintet. Mindezek következtében csökken az összkoleszterin/HDL-koleszterin, valamint az LDL-koleszterin/HDL-koleszterin hányadosok értéke. Klinikai hatásosság és biztonságosság Koszorúér-betegség fokozott kockázata (Coronary Heart Disease, CHD), vagy már fennálló koszorúér-betegség A Heart Protection Study (HPS) elnevezésű vizsgálatban a szimvasztatin-kezelés hatását vizsgálták 20 536 (40-80 év) olyan hyperlipidaemiás és nem hyperlipidaemiás beteg körében, akiknél koszorúér-betegség, egyéb okkluzív verőérbetegség, illetve diabetes mellitus szerepelt az anamnézisben. Ebben a vizsgálatban 10 269 beteget 40 mg napi dózisú szimvasztatinnal kezeltek, és 10 267 beteg kapott placebót, átlagosan öt éven keresztül. Kiinduláskor a betegek közül 6793-nak (33%) volt 116 mg/dl alatti, 5063 betegnek volt (25%) 116-135 mg/dl közötti, és 8680 betegnek volt (42%) 135 mg/dl feletti LDL-koleszterin szintje. A napi 40 mg szimvasztatinnal történő kezelés a placebóval összevetve szignifikánsan csökkentette az összmortalitást (1 328 [12,9%] a szimvasztatint kapó betegeknél, szemben 1507 [14,7%] a placebót kapó betegeknél; p = 0,0003), a koszorúér-betegséggel összefüggő elhalálozások 18%-os csökkentése által (587 [5,7%] szemben 707 [6,9%]; p = 0,0005; a teljes kockázatcsökkenés 1,2%). A nem-vaszkuláris eredetű halálozások csökkenésének aránya statisztikailag nem volt jelentős. A szimvasztatin emellett 27%-kal (p < 0,0001) csökkentette a jelentősebb coronaria-események (nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy koszorúér-betegség eredetű halálozás összetett végpontja) kockázatát. A szimvasztatin 30%-kal (p < 0,0001) csökkentette a koszorúér-revaszkularizációs beavatkozások (coronaria arteria bypass graft-beültetés vagy percutan transluminalis coronaria angioplastica) szükségességének mértékét és 16%-kal (p = 0,006) a perifériás és egyéb nem koszorúér-revaszkularizációs beavatkozások szükségességének mértékét. A szimvasztatin a stroke kockázatát 25%-kal (p < 0,0001) mérsékelte, ami az ischaemiás stroke 30%-os (p < 0,0001) csökkentésének tulajdonítható. Ezen kívül a diabeteses betegek alcsoportjában a szimvasztatin 21%-kal (p = 0,0293%) csökkentette a macrovascularis szövődmények, beleértve a perifériás revaszkularizációs eljárások (sebészet vagy angioplastica), az alsó végtagi amputációk, valamint a lábszárfekély kialakulásának kockázatát. Az események gyakoriságában bekövetkezett csökkenés aránya hasonló volt mindegyik vizsgált alcsoportban, beleértve azokat a betegeket, akik nem szenvedtek coronaria-betegségben, de cerebrovascularis, vagy perifériás verőérbetegségük volt, függetlenül attól, hogy férfiról vagy nőről volt szó, illetve, hogy 70 év alatti vagy feletti volt a beteg a vizsgálatra való jelentkezés időpontjában, szenvedett-e hypertoniában, vagy sem, illetve kifejezetten azon betegek esetében, akik 3 mmol/l LDL-koleszterin-szinttel rendelkeztek a vizsgálatba történő felvételkor. A 4S vizsgálat során ("Scandinavian Simvastatin Survival Study"; Skandináv Szimvasztatin Túlélési Vizsgálat) a szimvasztatin-terápia összmortalitásra kifejtett hatását 4444, coronaria-betegségben szenvedő betegnél értékelték, akiknek a kezdeti összkoleszterin szintje 212-309 mg/dl (5,5-8 mmol/l) között volt. Ebben a multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, anginás vagy korábban myocardialis infarctuson (MI) átesett betegeket diétáztatták, rutin kezelésben részesítettek, illetve napi 20-40 mg szimvasztatinnal (n = 2221) kezelték, vagy placebót (n = 2223) kaptak az átlagosan 5,4 év követési idő alatt. A szimvasztatin 30%-kal csökkentette (abszolút kockázatcsökkenés: 3,3%) a halálozás kockázatát. A coronaria-eredetű halálozás 42%-kal (abszolút kockázatcsökkenés 3,5%) csökkent. A szimvasztatin ezen kívül 34%-kal csökkentette a jelentős coronaria események kockázatát (coronaria eredetű halálozás, valamint a kórházban diagnosztizált és "néma" nem-halálos szívinfarktus). Továbbá, a szimvasztatin szignifikánsan, 28%-kal csökkentette a halálos és a nem-halálos kimenetelű cerebrovascularis történések (stroke és tranziens ischaemiás attack) kialakulásának kockázatát. A nem cardiovascularis eredetű halálozások tekintetében nem volt jelentős különbség a csoportok között. A SEARCH (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocystein) elnevezésű vizsgálat értékelte 12 064 myocardialis infarctuson átesett betegnél a 80 mg versus 20 mg szimvasztatinnal történő kezelés (medián követési idő 6,7 év) hatását a major vascularis események előfordulására (definíció szerint halálos CHD, nem fatális MI, coronaria-revaszkularizáció, nem-fatális vagy fatális stroke, vagy perifériás revaszkularizációs eljárás). Nem volt szignigfikáns különbség a fő vascularis események incidenciájában a két csoport között; szimvasztatin 20 mg (n = 1553; 25,7%) vs. szimvasztatin 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR: 0,94, 95%-os CI: 0,88-1,01. A vizsgálat folyamán az abszolút LDL-C-különbség a két csoport között 0,35 ± 0,01 mmol/l volt. A biztonságossági profil hasonló volt a két kezelési csoportban, kivéve, hogy a myopathia előfordulási gyakorisága körülbelül 1,0% volt a 80 mg szimvasztatinnal kezelt betekegnél, a 20 mg szimvasztatinnal kezeltek 0,02%-ához képest. A myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében történt. A myopathia előfordulási gyakorisága a kezelés minden ezt követő évében hozzávetőlegesen 0,1% volt. Primaer hypercholesterinaemia és kevert hyperlipidaemia Hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett, a 10 mg, 20 mg, 40 mg és 80 mg szimvasztatin hatásosságát és biztonságosságát értékelő összehasonlító vizsgálatok során az LDL-koleszterin-szint csökkenése átlagosan 30%, 38%, 41% és 47% volt. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a résztvevő betegek kombinált (kevert) hyperlipidaemiában szenvedtek, és 40 mg, illetve 80 mg szimvasztatin-terápiában részesültek, a trigliceridszint átlagos csökkenése 28% és 33% (placebo esetében 2%) volt, míg az átlagos HDL-szint növekedés 13%-os és 16%-os (placebo esetében 3%) volt. Gyermekek és serdülők Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 175, 10 és betöltött 18. életév közötti (átlagosan 14,1 éves) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (heFH) szenvedő beteget (99 fiú a Tanner-féle beosztás II. vagy magasabb stádiumában, és 76, legalább egy évvel a menarche után lévő lány) randomizáltak szimvasztatinra vagy placebóra (alapvizsgálat). A vizsgálatba történő beválasztás kritériuma 160-400 mg/dl (4,1-10,3 mmol/l) közötti kiindulási LDL-koleszterin-érték volt és legalább az egyik szülőnél fennálló 189 mg/dl feletti (> 4,8 mmol/l) LDL-koleszterin-érték. A szimvasztatin dózisa (naponta egyszer, este) 10 mg volt az első 8 héten, majd 20 mg a második 8 héten és 40 mg azt követően. A 24 hetes vizsgálati periódus alatt 144 beteget választottak ki a terápia folytatására 40 mg szimvasztatinnal vagy placebóval. A szimvasztatin szignifikánsan csökkentette az LDL-C, TG és Apo B plazma szintjét. A vizsgálati periódus 48 hétre való kiterjesztésekor kapott eredmények hasonlóak voltak az alapvizsgálatban tapasztaltakhoz. A 24 hét kezelés után az elért LDL-C-értékek átlaga 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) volt (tartomány: 64-289 mg/dl, azaz 1,65-7,47 mmol/l) a 40 mg szimvasztatint szedő csoportban, míg a placebót szedő csoportban 207,8 mg/dl (5,37 mmol/l) (tartomány: 128,0-334 mg/dl, azaz 3,3-8,6 mmol/l). A 24 hetes szimvasztatin-kezelést (napi 10 mg, 20 mg és legfeljebb 40 mg, 8 hetente emelkedő adagban szedett) követően a szimvasztatin átlagosan 36,8%-kal csökkentette az LDL-C-szintet (placebo esetében 1,1%-os növekedés a kiindulási értékekhez viszonyítva), 32,4%-kal az Apo B-szintet (placebo esetében 0,5%), és átlagosan 7,9%-kal a TG-szintet (placebónál 3,2%), valamint 8,3%-kal növelte az átlagos HDL-C-szintet (placebónál: 3,6%). Nem ismertek a szimvasztatin által - a cardiovascularis eseményekre - kifejtett hosszú távú jótékony hatások a HeFH-ban szenvedő gyermekek és serdülők esetében. Napi 40 mg-nál magasabb dózisok biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeFH) szenvedő gyermekeknél. A gyermek- és serdülőkorban alkalmazott szimvasztatin hosszú távú hatásosságát a felnőttkori morbiditás és mortalitás csökkentésére vonatkozóan még nem igazolták. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A szimvasztatin olyan inaktív lakton, ami in vivo gyorsan a megfelelő béta-hidroxisavvá, a HMG-CoA-reduktáz hatékony gátlójává hidrolizálódik. A hidrolízis elsősorban a májban történik, az emberi vérplazmában a hidrolízis sebessége nagyon lassú. A farmakokinetikai tulajdonságokat felnőtteknél értékelték. Gyermekek és serdülők esetében nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Felszívódás A szimvasztatin jól felszívódik a tápcsatornából, majd intenzív hepatikus first-pass metabolizmuson megy keresztül. Az máj általi eltávolítás mértéke függ a máj vérellátásától. Az aktív forma elsődlegesen a májban fejti ki a hatását. A szisztémás keringésben fellelhető béta-hidroxisav mennyisége a szimvasztatin per os bevételét követően kevesebb, mint a dózis 5%-a volt. Az aktív HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok maximális plazmakoncentrációjukat a szimvasztatin bevétele után 1-2 órával érik el. Felszívódását az étkezés nem befolyásolja. A szimvasztatin egyszeri, illetve ismételt adagolást követően mutatott farmakokinetikai viselkedése nem utal arra, hogy ismételt adagolás során a hatóanyag kumulálódna a szervezetben. Eloszlás A szimvasztatin és aktív metabolitja 95%-ot meghaladó mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció A szimvasztatin a CYP3A4 enzim szubsztrátja (lásd 4.3 és 4.5 pont). A szimvasztatin emberi plazmában fellelhető legfontosabb metabolitjai a béta-hidroxisav és még további négy aktív metabolit. Izotóppal jelzett szimvasztatin szájon át történő beadása után a kiválasztódott radioaktív anyag 13%-a a vizelettel, 60%-a pedig a széklettel kerül kiválasztásra 96 órán belül. A széklettel kiürült mennyiség a felszívódott és az epével kiválasztódott, valamint a fel nem szívódott gyógyszernek felel meg. A béta-hidroxisav metabolit intravénás beadása után eliminációs felezési ideje átlagosan 1,9 óra. Az intravénásan beadott dózisnak csupán 0,3%-a ürül aktív metabolitként a vizelettel. A szimvasztatinsav májba történő aktív felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. A szimvasztatin az efflux transzporter BCRP szubsztrátja. Különleges betegcsoportok SLCO1B1 polimorfizmus Az SLCO1B1 (c.521T > C) allélt hordozó egyéneknél csökkent az OATP1B1-aktivitás. A fő aktív metabolit, a szimvasztatinsav átlagos expozíciója (AUC) a leggyakoribb genotípussal (TT) rendelkező betegekéhez viszonyítva, a heterozygota C-allélhordozók (CT) esetében 120%, a homozygota (CC) hordozók esetében pedig 221%. A C-allél az európai populáció 18%-ában fordul elő. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott szimvasztatinsav-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Konvencionális állatkísérletek alapján, a farmakodinámiás paraméterek, az ismételt dózisból eredő toxicitás, a genotoxicitás, és a karcinogenitás tekintetében a betegek számára nincs nagyobb kockázat, mint amennyi a farmakológiai mechanizmus alapján várható. Patkányok és nyulak esetében a maximális tolerálható adagok alkalmazása sem okozott fejlődési rendellenességeket, és nem befolyásolta a fertilitást, a reproduktív funkciókat, illetve az újszülöttkori fejlődést. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Vasilip 10 mg, 20 mg filmtabletta: 28 db filmtabletta színtelen, átlátszó PE/PVDC/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Vasilip 40 mg filmtabletta: 28 db, 84 db filmtabletta átlátszó PE/PVDC/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-08034/01 (10 mg) 28× OGYI-T-08034/02 (20 mg) 28× OGYI-T-08034/03 (40 mg) 28× OGYI-T-08034/04 (40 mg) 84× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁT | 
