Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Paretin 20 mg filmtabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán "PX 20" jelzéssel, másik oldalán felező bemetszéssel ellátott filmtabletta, amely nyomás hatására könnyen széttörhető. Törési felülete fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Paretin 40 mg filmtabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán "PX 40" jelzéssel, másik oldalán negyedelő bemetszéssel ellátott filmtabletta, amely nyomás hatására könnyen széttörhető. Törési felülete fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Paretin 20 mg filmtabletta 20 mg paroxetint tartalmaz (22,2 mg vízmentes paroxetin-hidroklorid formájában) filmtablettánként. Paretin 40 mg filmtabletta 40 mg paroxetint tartalmaz (44,4 mg vízmentes paroxetin-hidroklorid formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag vízmentes kolloid szilicium-dioxid talkum magnézium-sztearát karboximetil-keményítő-nátrium kopovidon mannit mikrokristályos cellulóz Bevonat hipromellóz titán-dioxid (E171). Javallat4.1 Terápiás javallatok - Major depressziós epizódok - Obsessiv-compulsiv betegség - Pánikbetegség agoraphobiával vagy anélkül - Szociális szorongásos zavar / szociális fóbia - Generalizált szorongásos zavar - Poszt-traumás stressz betegség Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás MAJOR DEPRESSZIÓS EPIZÓDOK Az ajánlott adag általában napi 20 mg. A betegeknél a javulás általában egy hét után kezdődik, de esetleg csak a kezelés második hetétől nyilvánvaló. Mint minden antidepresszáns gyógyszer esetében, az adagolást felül kell vizsgálni és szükség szerint módosítani kell a kezelés megkezdése után 3-4 héten belül, majd a továbbiakban, amikor a beteg klinikai állapota indokolja. Ha esetenként a 20 mg-os adag hatása nem kielégítő, a dózis 10 mg-os részletekben fokozatosan emelhető, legfeljebb napi 50 mg-ig, a beteg válaszreakciójától függően. A depressziós betegek kezelését kellő ideig, legalább hat hónapon keresztül kell folytatni a tünetmentesség biztosítása érdekében. OBSESSIV-COMPULSIV BETEGSÉG Az ajánlott adag napi 40 mg. Az adagolást napi 20 mg-mal kell kezdeni és ez az adag 10 mg-os részletekben fokozatosan emelhető az ajánlott dózis eléréséig. Ha az ajánlott adag néhány heti szedése után a hatás nem kielégítő, egyes betegeknél eredményes lehet az adag fokozatos emelése legfeljebb napi 60 mg-ig. Az obsessiv-compulsiv betegségben (OCD-ben) szenvedő betegek kezelését kellő ideig kell folytatni a tünetmentesség biztosítása érdekében. Ez az időszak több hónap vagy még hosszabb is lehet (lásd 5.1 pont). PÁNIKBETEGSÉG Az ajánlott adag napi 40 mg. Az adagolást napi 10 mg-mal kell kezdeni és ez az adag 10 mg-os részletekben fokozatosan emelhető az ajánlott dózis eléréséig a beteg válaszreakciójától függően. Az alacsony kezdő adag azért javasolt, hogy minimálisra csökkentsék a pániktünetek súlyosbodásának lehetőségét, ami általános tapasztalat szerint a terápia kezdetekor előfordulhat. Ha az ajánlott adag néhány heti szedése után a hatás nem kielégítő, egyes betegeknél eredményes lehet az adag fokozatos emelése legfeljebb napi 60 mg-ig. A pánikbetegek kezelését megfelelő ideig kell folytatni a tünetmentesség biztosítása érdekében. Ez az időszak több hónap vagy még hosszabb is lehet (lásd 5.1 pont). SZOCIÁLIS SZORONGÁSOS ZAVAR/SZOCIÁLIS FÓBIA Az ajánlott adag naponta 20 mg. Ha az ajánlott adag néhány heti szedése után a hatás nem kielégítő, egyes betegeknél eredményes lehet az adag fokozatos emelése 10 mg-os részletekben, legfeljebb napi 50 mg-ig. Hosszan tartó adagolás esetén a beteg állapotát rendszeresen felül kell vizsgálni (lásd 5.1 pont). GENERALIZÁLT SZORONGÁSOS ZAVAR Az ajánlott dózis naponta 20 mg. Ha az ajánlott adag néhány heti szedése után a hatás nem kielégítő, egyes betegeknél eredményes lehet az adag fokozatos emelése 10 mg-os részletekben, legfeljebb napi 50 mg-ig. Hosszan tartó adagolás esetén a beteg állapotát rendszeresen felül kell vizsgálni (lásd 5.1 pont). POSZT-TRAUMÁS STRESSZ BETEGSÉG Az ajánlott dózis naponta 20 mg. Ha az ajánlott adag néhány heti szedése után a hatás nem kielégítő, egyes betegeknél eredményes lehet az adag fokozatos emelése 10 mg-os részletekben, legfeljebb napi 50 mg-ig. Hosszan tartó adagolás esetén a beteg állapotát rendszeresen felül kell vizsgálni (lásd 5.1 pont). ÁLTALÁNOS INFORMÁCIÓ MEGVONÁSI TÜNETEK A PAROXETIN KEZELÉS ABBAHAGYÁSA UTÁN A kezelés hirtelen leállítását el kell kerülni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban az adagleépítés fázisában a napi adagot hetente 10 mg-mal csökkentették. Amennyiben elviselhetetlen tünetek jelentkeznek az adag csökkentését vagy a kezelés abbahagyását követően, mérlegelni kell a visszatérést a korábban alkalmazott adagolásra. A továbbiakban az orvos folytathatja a dózis csökkentését, de kisebb lépésekben. Különleges betegcsoportok * Idősek Idős betegekben előfordulnak magasabb paroxetin plazmaszintek, de a koncentrációtartományok átfedésben állnak a fiatalabbaknál megfigyelt értékekkel. Az adagolást a felnőtteknél alkalmazott kezdő dózissal kell indítani. Az adagok emelése egyes betegeknél eredményes lehet, de a napi adag nem lehet több napi 40 mg-nál. * Gyermekek és serdülők (7-17 éves kor) A paroxetin nem alkalmazható gyermekek és serdülők kezelésére, mivel kontrollos klinikai vizsgálatokban a paroxetin adásával kapcsolatban a szuicid viselkedés és az ellenséges magatartás fokozott kockázatát észlelték. Ezen túlmenően, ezek a vizsgálatok nem igazolták megfelelően a hatásosságot (lásd 4.4 és 4.8 pont). * Gyermekek 7 éves kor alatt A paroxetin alkalmazását 7 évesnél fiatalabb gyermekeken nem vizsgálták. A paroxetin nem alkalmazható, amíg a biztonságosságát és hatásosságát ebben a korcsoportban nem igazolták. * Vese- és májkárosodás Súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance) vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében magasabb paroxetin plazmakoncentrációk fordulnak elő, ezért az adagot a dózistartomány alsó határára kell korlátozni. Az alkalmazás módja A paroxetint ajánlott naponta egyszer, reggel, táplálékkal bevenni. A tablettát szétrágás nélkül kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység. A paroxetin ellenjavallt monoamin-oxidáz-inhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban. Kivételes körülmények között, a linezolid (amely egy reverzibilis nem-szelektív MAOI hatású antibiotikum) adható paroxetinnel kombinációban, amennyiben rendelkezésre állnak a szerotonin szindróma tüneteinek szoros megfigyeléséhez és a vérnyomás ellenőrzéséhez szükséges feltételek (lásd 4.5 pont). A paroxetin kezelést el lehet kezdeni: - az irreverzibilis MAOI-k abbahagyása után két héttel, vagy - a reverzibilis MAOI-k (pl. moklobemid, linezolid, metiltioninium-klorid ([metilénkék, egy preoperatív színjelző, amely reverzibilis nem szelektív MAOI]) abbahagyása után legalább 24 óra elteltével. A paroxetin-kezelés leállítása és bármelyik MAOI adagolásának elkezdése között legalább egy hétnek kell eltelnie. A paroxetin nem alkalmazható kombinációban tioridazinnal, mert hasonlóan a CYP450 2D6 májenzim egyéb inhibitoraihoz, a paroxetin megemelheti a tioridazin plazmaszintjét (lásd 4.5 pont). A tioridazin alkalmazása önmagában, a QTc távolság meghosszabbodásához vezethet, melynek kapcsán súlyos kamrai arrhythmia, mint a "torsades de pointes" és hirtelen halál előfordulhat. A paroxetin nem alkalmazható pimoziddal kombinációban (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A paroxetin kezelést az irreverzibilis MAOI leállítása után két héttel, a reverzibilis MAOI leállítása után pedig 24 órával lehet óvatosan elkezdeni. A paroxetin adagját fokozatosan kell emelni az optimális hatás eléréséig (lásd 4.3 és 4.5 pont). Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) A paroxetin nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülők körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok), valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív, erőszakos viselkedést, ellenszegülést és dühkitörést), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés megjelenése tekintetében. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőkorúaknál, hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, serdülés illetve kognitív funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából. Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Más olyan pszichiátriai állapotok is összefüggésbe hozhatók az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, melyek kezelésére a paroxetin szintén rendelhető. Ráadásul, ezek az állapotok major depresszióval is együtt járhatnak. Ezért az egyéb pszichiátriai kórképekkel kezelt betegek esetén ugyanazokra az elővigyázatossági intézkedésekre van szükség, mint a major depresszióval kezelt betegeknél. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben (lásd az 5.1 pontot is). A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság A paroxetin alkalmazását összefüggésbe hozták az akathisia kialakulásával, amelyet belső nyugtalanság és pszichomotoros izgatottság jellemez, így a képtelenség az egyhelyben ülésre vagy állásra, amelyet rendszerint szubjektív szorongásérzet kísér. Ez legnagyobb valószínűséggel a kezelés első néhány hetében fordul elő. Azon betegeknél, akikben ezek a tünetek kifejlődnek, az adag növelése káros hatású lehet. Szerotonin-szindróma/neuroleptikus malignus szindróma Ritka esetekben szerotonin-szindrómának vagy neuroleptikus malignus szindrómának megfelelő tünetek alakulhatnak ki a paroxetin kezelés kapcsán, különösen ha kombinációban alkalmazzák egyéb más szerotonerg és/vagy neuroleptikus gyógyszerekkel. Mivel ezek a tünetek életveszélyes állapothoz is vezethetnek, a paroxetin kezelést abba kell hagyni, ha ilyen helyzet áll elő (jellemző tünetcsoportok: hyperthermia, rigiditás, myoclonus, vegetatív instabilitás az életjelek esetleges gyors hullámzásával, a mentális állapot változása, benne konfúzióval, irritabilitással, deliriumhoz és kómához vezető extrém izgatottsággal), továbbá szupportív tüneti kezelést kell elkezdeni. Paroxetin nem alkalmazható kombinációban szerotonin prekurzorokkal (mint L-triptofán, oxitriptán), tekintettel a szerotonin-szindróma kockázatára (lásd 4.3 és 4.5 pont). Mánia Mint minden antidepresszáns, a paroxetin is csak óvatosan adható olyan betegeknek, akiknek az anamnézisében mánia szerepel. A paroxetin alkalmazását fel kell függeszteni, ha a beteg mániás fázisba kerül. Vese- és májkárosodás Óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél, akik súlyos vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvednek (lásd 4.2 pont). Diabetes Diabetesben szenvedő betegek esetében az SSRI-vel végzett kezelés megváltoztathatja a glikémiás kontrollt. Szükségessé válhat az inzulin és/vagy orális antidiabetikum adagolásának megváltoztatása. Továbbá, voltak vizsgálatok, amelyek arra utaltak, hogy a paroxetin és a pravasztatin együttadáskor a vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.5 pont). Epilepszia Egyéb antidepresszánsokhoz hasonlóan a paroxetint is óvatosan kell alkalmazni epilepsziában. Görcsrohamok A paroxetinnel kezelt betegekben a görcsroham előfordulásának aránya átlagosan kevesebb, mint 0,1%. Bármely beteg esetében, akiknél görcsroham alakult ki, a paroxetint le kell állítani. Elektrokonvulzív terápia (ECT) Kevés a klinikai tapasztalat paroxetin és az ECT egyidejűleg történő alkalmazásáról. Glaucoma Mint az egyéb SSRI-k, a paroxetin mydriasist okozhat, és óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik szűkzugú glaucomában szenvednek vagy anamnézisükben glaucoma szerepel. Szívbetegek A szokásos óvatosság ajánlott szívbetegek esetében. Hyponatraemia Hyponatraemiát ritkán jelentettek, túlnyomórészt idősek esetében. Óvatosság szükséges olyan betegeknél, akiknél fokozott a hyponatraemia kockázata, pl. egyidejűleg szedett más gyógyszerek vagy cirrhosis miatt. A hyponatraemia általában megszűnik a paroxetin abbahagyása után. Haemorrhagia SSRI-kezelést követően leírtak bőrvérzési rendellenességeket, így ecchymosist és purpurát. Egyéb haemorrhagiás jelenségeket, pl. gastrointestinalis és nőgyógyászati vérzést is jelentettek. Idős betegek fokozottan veszélyeztetettek lehetnek a menstruációval összefüggésbe nem hozható vérzésre. Az SSRI-k/SNRI-k fokozhatják a post partum vérzés kockázatát (lásd: 4.6 és 4.8 pont). Óvatosság szükséges olyan betegek esetében, akik az SSRI-t egyidejűleg kapják orális antikoagulánssal, a vérlemezkefunkciót ismerten befolyásoló gyógyszerekkel vagy más szerekkel, amelyek fokozzák a vérzésveszélyt (pl. atípusos antipszichotikumok mint a klozapin, a fenotiazinok, a legtöbb triciklusos antidepresszáns, az acetilszalicilsav, a nemszteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok], a COX-2-inhibitorok), valamint azon betegeknél, akik anamnézisében vérzési rendellenességek vagy vérzésre hajlamosító állapotok szerepelnek (lásd 4.8 pont). Interakció tamoxifénnel Néhány klinikai vizsgálatban az emlőkarcinóma relapszus/mortalitás rizikójának mérésével kimutatták, hogy paroxetin szedése mellett csökkenhet a tamoxifén hatékonysága, amit a paroxetin által okozott irreverzibilis CYP2D6-gátlás okoz az együttes alkalmazás során (lásd 4.5 pont). Az emlőkarcinóma tamoxifénnel történő kezelése vagy megelőzése során a paroxetin adását, hacsak lehet el kell kerülni. Megvonási tünetek a paroxetin kezelés abbahagyása után A kezelés abbahagyását követően gyakoriak a megvonási tünetek, különösen hirtelen leállítás esetén (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a kezelés abbahagyását követően jelentkező mellékhatások a paroxetinnel kezelt betegek 30%-ában fordultak elő, szemben a placebóval kezelteknél talált 20%-kal. A megvonási tünetek előfordulása nem ugyanaz, mivel a gyógyszer hozzászokást vagy függőséget okozhat. A megvonási tünetek kockázatát számos tényező befolyásolja, köztük a kezelés időtartama és az adag nagysága, valamint a dóziscsökkentés üteme. Szédülést, érzékelési zavarokat (így paraesthesiát, áramütésszerű érzést és tinnitust), alvászavart (benne intenzív álmokat), izgatottságot és szorongást, hányingert, tremort, konfúziót, izzadást, fejfájást, hasmenést, palpitatiót, emocionális instabilitást, irritabilitást és látászavarokat jelentettek. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak, de egyes betegeknél igen intenzívek is lehetnek. Általában a kezelés abbahagyása után az első néhány napban jelentkeznek, de ritkán jelentkeztek ilyen tünetek olyan betegeknél is, akik véletlenül kihagytak egy adagot. Ezek a tünetek általában maguktól megszűnnek, és 2 héten belül elmúlnak, bár néhány esetben elhúzódhatnak (2-3 hónapig vagy még tovább). Ezért a kezelés leállításakor a paroxetin adagját fokozatosan kell csökkenteni több hét vagy hónap alatt, ahogy a betegnek szükséges (lásd 4.2 pont "Megvonási tünetek a paroxetin-kezelés abbahagyása után"). Szexuális zavar A szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k)/szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek a SSRI/SNRI leállítása ellenére sem szűntek meg. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a paroxetin terápia nem jár a kognitív és pszichomotoros funkciók romlásával. Azonban mint minden pszichoaktiv gyógyszer esetében, a betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeik esetleges érintettségére. Bár a paroxetin nem fokozza az alkohol mentális és motoros funkciókat károsító hatását, a paroxetin szedése alatt az alkoholfogyasztás nem ajánlott. 4.9 Túladagolás Tünetek és jelek A rendelkezésre álló túladagolási adatok azt bizonyítják, hogy a paroxetin széles határok közt biztonságos. A paroxetin túladagolásával kapcsolatos tapasztalatok szerint a 4.8 pontban ismertetett mellékhatásokon felül előfordult még láz és akaratlan izomösszehúzódások. A betegek általában felépültek komoly következmények nélkül, még abban az esetben is, amikor az egyszerre bevett adag elérte a 2000 mg-ot. Esetenként kóma vagy EKG változás, és nagyon ritkán halálos kimenetel is előfordult, de általában akkor, amikor a paroxetint más pszichotróp gyógyszerekkel vették be, alkohollal vagy anélkül. Kezelés Specifikus antidotum nem ismeretes. Az egyéb antidepresszánsok túladagolása esetén szokásos eljárásokat kell alkalmazni. Ha szükséges 20-30 g aktív szén alkalmazható a túladagolást követő néhány órán belül, hogy csökkentsük a paroxetin felszívódását. Szupportív ellátás javasolt, az életjelek gyakori monitorozása és gondos megfigyelés mellett. A klinikai tüneteknek megfelelő ellátást kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szerotonerg gyógyszerek Hasonlóan más SSRI készítményekhez, együttadása szerotonerg gyógyszerekkel az 5HT-val kapcsolatos hatások előfordulásához vezethet (szerotonin-szindróma, lásd 4.4 pont). Különös óvatosság és szigorú monitorozás javasolt, amikor a szerotonerg gyógyszereket (mint az L-triptofán, a triptánok, a tramadol, a linezolid, metiltioninium-klorid (metilénkék), az SSRI-k, a lítium, petidin, a buprenorfin és a közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum - készítmények) kombinálják paroxetinnel. Ugyancsak óvatosság javasolt fentanil alkalmazásakor, általános anesztézia esetén vagy krónikus fájdalomcsillapításkor. Paroxetin és MAOI-k egyidejű alkalmazása a szerotonin szindróma kockázata miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Pimozid A pimozid szintek átlagosan 2,5-szeres emelkedését mutatták ki egy vizsgálatban, amikor egyszeri alacsony pimozid dózist (2 mg) adtak 60 mg paroxetinnel együtt. Ez a paroxetin ismert CYP2D6-inhibitor hatásával magyarázható. Mivel a pimozid terápiás indexe szűk és ismert, hogy a QT intervallumot megnyújthatja, pimozid és paroxetin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyógyszermetabolizáló enzimek A paroxetin metabolizmusát és farmakokinetikáját befolyásolhatja a gyógyszermetabolizáló enzimek indukciója vagy gátlása. Amikor a paroxetint ismert gyógyszermetabolizáló enziminhibitorral akarják együtt adni, gondolni kell arra, hogy a paroxetin adagok az alsó dózishatáron legyenek. Nem szükséges a kezdeti adag módosítása abban az esetben, ha ismert gyógyszermetabolizáló enziminduktorral (pl. karbamazepinnel, rifampicinnel, fenobarbitállal, fenitoinnal), vagy fozamprenavirral/ritonavirral fogják együtt adni a paroxetint. A paroxetin adagjának bármilyen módosítását (akár egy enziminduktor adásának elkezdése után, akár abbahagyását követően) a klinikai hatás (tolerabilitás és hatékonyság) alapján kell végezni. Neuromuscularis gátlószerek Az SSRI-k csökkenthetik a plazma kolinészteráz aktivitását, amely a mivakurium és a szuxametonium neuromuscularis gátlóhatásának megnyúlását eredményezi. Fozamprenavir/ritonavir Naponta kétszer 700/100 mg fozamprenavir/ritonavir együttadása napi 20 mg paroxetinnel 10 napon keresztül, egészséges önkéntesekben megközelítően 55%-kal, szignifikánsan csökkentette a paroxetin plazmaszintjét. A paroxetinnel történő együttadás során a fozamprenavir/ritonavir plazmaszintek hasonlóak voltak más vizsgálatok referencia értékeihez, jelezve, hogy a paroxetinnek nincs jelentős hatása a fozamprenavir/ritonavir metabolizmusára. Nem állnak rendelkezésre adatok a paroxetin és a fozamprenavir/ritonavir hosszú időtartamú, 10 napot meghaladó együttes alkalmazásának hatásairól. Prociklidin A paroxetin naponkénti alkalmazása szignifikánsan növeli a prociklidin plazmaszintjét. Amennyiben antikolinerg hatás mutatkozik, a prociklidin adagját csökkenteni kell. Antikonvulzív szerek Karbamazepin, fenitoin, nátrium-valproát együttes alkalmazása úgy tűnik, semmilyen hatással sincs a farmakokinetikai/farmakodinámiás tulajdonságokra epilepsziás betegekben. A paroxetin CYP2D6 gátló hatása A többi antidepresszánshoz, köztük az egyéb SSRI-khez hasonlóan, a paroxetin gátolja a májban a CYP 2D6 citokróm P450 enzimet. A CYP2D6 gátlása révén megemelkedhet a plazmaszintje azoknak a paroxetinnel együtt alkalmazott gyógyszereknek, amelyeket ez az enzim metabolizál. Ide tartoznak egyes triciklusos antidepresszánsok (pl. klomipramin, nortriptilin és dezipramin), a fenotiazin neuroleptikumok (pl. perfenazin és tioridazin, lásd 4.3 pont, Ellenjavallatok), a riszperidon, az atomoxetin, bizonyos 1c típusú antiarritmiás szerek (pl. propafenon és flekainid) és a metoprolol. A paroxetint nem ajánlott együtt adni metoprolollal szívelégtelenségben, tekintettel a metoprolol szűk terápiás indexére ebben az indikációban. Az irodalomban farmakokinetikai kölcsönhatást jelentettek CYP2D6 enzimgátlók és a tamoxifén között, 65-75%-os plazmaszintcsökkenést mutatva ki a tamoxifén egyik aktív metabolitja, az endoxifen esetében. Egyes vizsgálatokban a tamoxifén hatáscsökkenését jelentették bizonyos SSRI antidepresszánsok egyidejű alkalmazása mellett. Mivel nem zárható ki a tamoxifén hatásának csökkenése, az erős CYP2D6 enzimgátlókkal (köztük paroxetinnel) való együttadást, ha csak lehetséges, kerülni kell (lásd 4.4 pont). Alkohol Mint más antipszichotikumok esetében is, a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne fogyasszanak alkoholt a paroxetin szedése alatt. Orális antikoagulánsok A paroxetin és az orális antikoagulánsok között farmakodinámiás interakció előfordulhat. Paroxetin és orális antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat az antikoaguláns hatás és a vérzés veszélye. Ennek következtében a paroxetin fokozott óvatossággal alkalmazható antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont). NSAID-ok, acetilszalicilsav és egyéb vérlemezkegátló szerek A paroxetin és az NSAID-ok, ill. az acetilszalicilsav között farmakodinámiás interakció előfordulhat. Paroxetin és NSAID-ok, ill. acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.4 pont). Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik SSRI-ket kapnak egyidejűleg orális antikoagulánsokkal és olyan gyógyszerekkel, melyek befolyásolják a vérlemezkefunkciót vagy növelik a vérzés kockázatát (pl. atípusos antipszichotikumok, így a klozapin, a fenotiazinok, a legtöbb triciklusos antidepresszáns, a COX-2-inhibitorok), valamint azon betegek esetében, akik anamnézisében vérzési zavarok vagy vérzésre hajlamosító állapot szerepel. Pravasztatin A paroxetin és a pravasztatin kölcsönhatására vonatkozó vizsgálatok arra utaltak, hogy a paroxetin és a pravasztatin együttadása a vércukorszint megemelkedéséhez vezethet. Azon diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akik együtt kapják a paroxetint és a pravasztatint, szükségessé válhat az inzulin és/vagy orális antidiabetikum adagolásának módosítása (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Néhány, a következőkben felsorolt mellékhatás intenzitása és gyakorisága csökkenhet a terápia folytatásával, és általában nem teszi szükségessé a kezelés abbahagyását. A mellékhatások szervrendszerenként és előfordulási gyakoriság alapján vannak felsorolva. A gyakoriság osztályozása a következő: nagyon gyakori: (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1,000 - < 1/100), ritka (?1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: abnormális vérzés, túlnyomórészt a bőrön és bőr alatti szövetekben (köztük ecchymosis és nőgyógyászati vérzés), leukopenia Nagyon ritka: thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: súlyos és poteciálisan fatális kimenetelű allergiás reakciók (beleértve az anaphylactoid reakciót és angioedemát) Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka: nem megfelelő antidiuretikus-hormon-elválasztási szindróma (SIADH) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: koleszterinszint emelkedése, étvágycsökkenés Nem gyakori: diabetes mellitusban szenvedő betegeknél megváltozott glikémiás kontrollt figyeltek meg (lásd 4.4 pont) Ritka: hyponatraemia Hyponatraemiát túlnyomórészt idős betegek esetében jelentettek, ez néha a nem megfelelő antidiuretikus-hormon-elválasztási szindróma (SIADH) következménye. Pszichiátriai kórképek Gyakori: aluszékonyság, álmatlanság, izgatottság, kóros álmok (beleértve rémálmok) Nem gyakori: zavartság, hallucináció Ritka: mániás reakciók, szorongás, deperszonalizáció, pánikrohamok, akathisia (lásd 4.4 pont) Nem ismert: agresszió*, öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás, bruxizmus Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a paroxetin-terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont). *A gyógyszer forgalomba hozatalát követően az agresszió eseteit észlelték. Ezek a tünetek az alapbetegség következményei is lehetnek. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, tremor, fejfájás, csökkent koncentrálóképesség Nem gyakori: extrapyramidalis betegségek Ritka: convulsiók, nyugtalan láb szindróma (RLS) Nagyon ritka: szerotonin szindróma (a tünetek között előfordulhat izgatottság, konfúzió, erős izzadás, hallucináció, hyperreflexia, myoclonus, hidegrázás, tachycardia és tremor) Mozgászavarokban szenvedő vagy neuroleptikus kezelésben részesülő betegeknél esetenként előfordult extrapyramidalis betegség, beleértve az orofacialis dystoniát. Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: homályos látás Nem gyakori: mydriasis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka: akut glaucoma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert: tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: sinus tachycardia Ritka: bradycardia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: a vérnyomás átmeneti emelkedése vagy csökkenése, orthostaticus hypotonia A vérnyomás átmeneti emelkedése vagy csökkenése előfordult paroxetin kezelést követően, általában olyan betegeknél, akik előzőleg már hypertoniában vagy szorongásban szenvedtek. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Gyakori: ásítozás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger Gyakori: székrekedés, hasmenés, hányás, szájszárazság Nagyon ritka: gastrointestinalis vérzés Nem ismert: mikroszkópos colitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: a májenzimszint-értékek emelkedése Nagyon ritka: májbetegségek (mint hepatitis, néha sárgasággal és/vagy májelégtelenséggel) A májenzim értékek emelkedése előfordult. A forgalomba hozatal után nagyon ritkán jelentettek májbetegségeket (köztük hepatitist, néha sárgasággal és/vagy májelégtelenséggel). A májfunkciós értékek tartós emelkedése esetén mérlegelni kell a paroxetin kezelés abbahagyását. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: izzadás Nem gyakori: bőrkiütés, viszketés Nagyon ritka: súlyos bőrrekciók (beleértve erythema multiformét, Stevens-Johnson szindromát és toxikus epidermális nekrolízist), urticaria, fényérzékenységi reakciók A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: arthralgia, myalgia Javarészt 50 éves vagy idősebb betegekkel folytatott epidemiológiai vizsgálatok a csonttörések kockázatának növekedését mutatták SSRI-ket és TCA-kat szedő betegeknél. A kockázathoz vezető mechanizmus nem ismert. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: vizeletretenció, vizelet incontinentia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori: szexuális diszfunkció Ritka: hyperprolactinaemia/galactorrhoea, menstruációs rendellenességek (köztük menorrhagia, metrorrhagia, amenorrhoea, megkésett menstruáció és rendszertelen menstruáció). Nagyon ritka: priapismus Nem ismert: poszt partum vérzés* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: asthenia, testtömeg-gyarapodás Nagyon ritka: perifériás oedema * Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd: 4.4, 4.6pont). MEGVONÁSI TÜNETEK A PAROXETIN ABBAHAGYÁSA UTÁN Gyakori: szédülés, érzékelési zavarok, alvászavarok, szorongás, fejfájás. Nem gyakori: izgatottság, hányinger, tremor, konfúzió, izzadás, emocionális instabilitás, látászavarok, palpitatio, hasmenés, irritabilitás. A paroxetin kezelés abbahagyása (különösen, ha hirtelen történik) gyakran okoz megvonási tüneteket. Szédülést, érzékelési zavarokat (így paraesthesiát, áramütésszerű érzést és tinnitust), alvászavart (benne intenzív álmokat), izgatottságot és szorongást, hányingert, tremort, konfúziót, izzadást, fejfájást, hasmenést, palpitatiót, emocionális instabilitást, irritabilitást és látászavarokat jelentettek. Ezek a jelenségek általában enyhék vagy közepesen súlyosak és általában maguktól megszűnnek, bár néhány esetben súlyosak és tartósak lehetnek. Ezért, amikor a paroxetinre már nincs szükség, ajánlatos a kezelést fokozatosan abbahagyni az adag lépcsőzetes csökkentésével (lásd 4.2 és 4.4 pont). Mellékhatások a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban A következő mellékhatásokat tapasztalták: Fokozott szuicid jellegű viselkedés (beleértve öngyilkossági kísérleteteket és szuicid gondolatokat), önkárosító és fokozott ellenséges magatartás. Szuicid gondolatokat és öngyilkossági kísérleteket főként major depressziós betegségben szenvedő serdülőknél figyeltek meg. Fokozott ellenséges viselkedés főként kényszerbetegségben szenvedő gyermekeknél fordult elő, elsősorban 12 évesnél fiatalabb gyermekek körében. További megfigyelt események: étvágycsökkenés, tremor, izzadás, hyperkinesis, izgatottság, érzelmi labilitás (beleértve sírást és hangulatváltozásokat), vérzéses epizódok, elsősorban a bőrön és a nyálkahártyán. A paroxetin abbahagyása/leépítése után megfigyelt mellékhatások: érzelmi labilitás (sírás és hangulat ingadozások, önkárosítás, szuicid gondolatok és megkísérelt öngyilkosság), idegesség, szédülés, hányinger és hasi fájdalom (lásd 4.4 pont). Pediátriai klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos további információkért lásd az 5.1 pontot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antidepresszánsok - szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók, ATC kód: N06A B05 Hatásmechanizmus A paroxetin hatékonyan és szelektíven gátolja az 5-hidroxitriptamin (5-HT, szerotonin) felvételét. Antidepresszáns hatása, valamint hatásossága az OCD, a szociális szorongásos zavar/szociális fóbia, a generalizált szorongásos zavar, a poszt-traumás stressz betegség és a pánikbetegség kezelésében valószínűleg az agyi neuronokban kifejtett, specifikus 5-HT-felvételt gátló hatásával van összefüggésben. A paroxetin szerkezetileg nem rokona a triciklusos, a tetraciklusos, és egyéb elérhető antidepresszánsoknak. A paroxetin alacsony affinitással bír a muszkarin típusú kolinerg receptorokra, és állatokon végzett vizsgálatok alapján csak gyenge antikolinerg tulajdonságokkal rendelkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy szelektív hatásának megfelelően, a paroxetinnek csekély az affinitása az alfa 1, alfa 2, és béta-adrenoreceptorokhoz, a dopamin (D2), az 5-HT1 típusú, az 5-HT2 és a hisztamin (H1) receptorokhoz, ellentétben a triciklusos antidepresszánsokkal. A posztszinaptikus receptorokkal kapcsolatos in vitro interakció hiányát alátámasztják a központi idegrendszeri depresszív és vérnyomáscsökkentő hatások hiányát igazoló in vivo vizsgálatok. Farmakodinámiás hatások A paroxetin nem károsítja a pszichomotoros funkciókat, és nem potencírozza az etanol depresszív hatását. Hasonlóan más szelektív 5-HT-uptake gátlókhoz, a paroxetin a túlzott 5-HT-receptor stimuláció tüneteit idézte elő állatokban, amikor azok előzőleg monoamin-oxidáz (MAO)-inhibitort vagy triptofánt kaptak. Viselkedési és EEG vizsgálatok azt mutatták, hogy a paroxetin aktiváló hatása gyenge az 5-HT felvétel gátlásához szükségesnél nagyobb adagok esetében. Aktiváló tulajdonságai nem "amfetaminszerű" természetűek. Állatvizsgálatok azt mutatják, hogy a paroxetint a cardiovascularis rendszer jól tolerálja. Egészséges egyénekben a paroxetin nem okozott klinikailag jelentős változásokat a vérnyomásban, a szívritmusban és az EKG-ban. Vizsgálatok azt mutatják, hogy a noradrenalin felvételét gátló antidepresszánsokkal ellentétben a paroxetin sokkal kevésbé gátolja a guanetidin antihipertenzív hatását. A depressziós betegségek kezelésében a paroxetin hatása hasonló a standard antidepresszánsokéhoz. Arra is van bizonyíték, hogy a paroxetin terápiás hatású lehet olyan betegeknél, akik a standard kezelésre nem reagáltak. A paroxetin reggeli bevétele nem rontja sem az alvás minőségét, sem az időtartamát. Sőt, a betegek valószínűleg jobban alszanak, mihelyt hatott a paroxetin kezelés. A felnőttkori szuicidalitás elemzése Pszichiátriai betegségekben szenvedő felnőtteknél végzett placebokontrollos vizsgálatok paroxetin-specifikus elemzése a szuicid viselkedés gyakoribb előfordulását mutatta paroxetinnel kezelt fiatal (18-24 éves) felnőtteknél, placebóval összehasonlítva (2,19% vs 0,92%). Az idősebb életkorú csoportban nem figyeltek meg ilyen növekedést. Major depressziós epizódokban szenvedő felnőtteknél (minden életkorban) növekedett a szuicid viselkedés gyakorisága azok között, akik paroxetint kaptak, placebóval összehasonlítva (0,32% vs 0,05%); minden esemény öngyilkossági kísérlet volt. Mindazonáltal, a paroxetin mellett elkövetett kísérletek többsége (11 közül 8) fiatal felnőtteknél fordult elő (lásd 4.4 pont). Dózisválasz A fix adagokkal végzett vizsgálatokban lapos dózisválasz görbét észleltek, ennek alapján az ajánlottnál magasabb adagok alkalmazása feltehetően nem növeli a hatásosságot. Vannak azonban klinikai adatok arra vonatkozóan, hogy egyes betegeknél magasabb adagok beállítása előnyös lehet. Hosszú távú hatásosság A paroxetin hatásosságát hosszú távon depresszióban egy 52 hetes, relapsus prevenciós célú fenntartó vizsgálatban igazolták: a paroxetint kapó (20-40 mg/nap) betegek 12%-a esett vissza, szemben a placebót kapók 28%-ával. A paroxetin hosszú távú hatásosságát obsessiv-compulsiv betegségben három 24 hetes, relapsus prevenciós célú fenntartó vizsgálatban tanulmányozták. Az egyik vizsgálatban szignifikáns különbség mutatkozott a visszaesők arányában a paroxetint (38%), ill. placebót kapók (59%) között. A paroxetin hosszú távú hatásosságát pánikbetegségben egy 24 hetes, relapsus prevenciós célú fenntartó vizsgálatban igazolták: a paroxetint kapó (10-40 mg/nap) betegek 5%-a esett vissza, szemben a placebót kapók 30%-ával. Ezt alátámasztotta egy 36 hetes fenntartó vizsgálat is. A paroxetin hosszú távú hatásosságát szociális szorongásos betegségben, generalizált szorongásos betegségben és poszt-traumás stressz betegségben még nem igazolták megfelelő mértékben. Mellékhatások gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban Gyermekeken és serdülőkön végzett rövid távú (legfeljebb 10-12 hetes) klinikai vizsgálatokban az alábbi nemkívánatos események fordultak elő a paroxetinnel kezelt csoportban, a betegek legalább 2%-ánál és legalább kétszer gyakrabban, mint a placebocsoportban: fokozott szuicid jellegű viselkedés (beleértve az öngyilkossági kísérleteket és a szuicid gondolatokat), önkárosítás és fokozott ellenséges viselkedés. Szuicid gondolatokat és öngyilkossági kísérleteket elsősorban major depressziós betegséggel kezelt serdülőkön végzett klinikai vizsgálatok során figyeltek meg. Fokozott ellenséges viselkedés főként kényszerbetegségben szenvedő gyermekeknél fordult elő, elsősorban 12 évesnél fiatalabb gyermekek körében. További események, melyek gyakrabban fordultak elő a paroxetinnel kezelt, mint a placebocsoportban: étvágycsökkenés, tremor, izzadás, hyperkinesis, izgatottság, emocionális labilitás (beleértve sírást és hangulatváltozásokat). Azokban a vizsgálatokban, ahol dóziscsökkentést alkalmaztak, a dóziscsökkentés időszakában vagy a paroxetin abbahagyása után legalább a betegek 2%-ánál jelentkező és a placebocsoporthoz képest legalább kétszer gyakrabban előforduló tünetek a következők voltak: érzelmi labilitás (beleértve sírás, hangulatváltozások, önkárosítás, szuicid gondolatok és öngyilkossági kísérlet), idegesség, szédülés, hányinger és hasi fájdalom (lásd 4.4 pont). Öt parallel csoportos vizsgálatban - melyekben a kezelés időtartama nyolc héttől nyolc hónapig terjedt - a vérzéssel kapcsolatos mellékhatások gyakorisága (elsősorban a bőrön és a nyálkahártyán) a paroxetinnel kezelt betegek körében 1,74% volt, szemben a placebó csoportban megfigyelt 0,74%-kal. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A paroxetin szájon át alkalmazva jól felszívódik és first-pass metabolizmuson megy át. A first-pass metabolizmus miatt a paroxetin mennyisége a szisztémás keringésben kisebb, mint amennyi a gastrointestinalis tractusból felszívódik. A first-pass hatás részleges telítődése és a plazma-clearance csökkenése előfordul, amikor a szervezet terhelése a magasabb egyszeri adagok vagy többszörös adagolás következtében emelkedik. Következésképpen a paroxetin plazmakoncentrációja egyenlőtlenül emelkedik, ezért a farmakokinetikai paraméterek nem állandóak és nem lineáris a kinetika. Azonban a nem-linearitás általában csekély, és azokra az egyénekre korlátozódik, akikben alacsony plazmaszintek alakulnak ki alacsony dózisok bevétele után. A steady state szisztémás szintek a kezelés megkezdése után 7-14 nappal alakulnak ki az azonnali vagy szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerformák alkalmazása esetén, továbbá a farmakokinetika nem változik a hosszú távú alkalmazás során. Eloszlás A paroxetin nagymértékben eloszlik a szövetekben, és a farmakokinetikai számítások szerint a szervezetben lévő paroxetinnek csak 1%-a marad a plazmában. Terápiás koncentrációk esetén a paroxetin kb. 95%-a kötődik fehérjékhez. Nem találtak korrelációt a paroxetin plazmakoncentrációja és a klinikai hatás (nemkívánatos hatások és hatásosság) között. Biotranszformáció A paroxetin fő metabolitjai poláris és konjugált oxidációs és metilezett termékek, amelyek könnyen eltávolíthatók. Tekintettel farmakológiai aktivitásuk relatív hiányára, igen valószínűtlen, hogy szerepük lenne a paroxetin terápiás hatásában. A metabolizmus nem befolyásolja a paroxetin szelektív hatását az 5-HT felvételre a neuronokban. Elimináció A paroxetin változatlan formában történő kiválasztódása a vizeletben általában az adag kevesebb, mint 2%-a, míg a metabolitoké kb. 64%. Az adag kb. 36%-a ürül a széklettel, valószínűleg az epével, amelyben a változatlan paroxetin kevesebb, mint az adag 1%-a. Tehát a paroxetin majdnem teljes egészében metabolizálva ürül ki a szervezetből. A metabolit-kiürülés két fázisú, first-pass metabolizmussal kezdődik, és ezt követi a paroxetin szisztémás eliminációja. Az eliminációs felezési idő változó, de általában 1 nap körül van. Különleges betegcsoportok Időskor és vese-/májkárosodás Magasabb paroxetin plazmaszintek előfordulnak időseknél és olyan betegeknél, akik súlyos veseelégtelenségben vagy májelégtelenségben szenvednek, de a plazmakoncentráció tartomány átfedésben áll az egészséges felnőtteknél megfigyelt értékekkel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxikológiai vizsgálatokat végeztek rhesus majmokon és albínó patkányokon; mindkét csoportban a metabolizmus útja az embereknél leírtakhoz hasonló volt. Amint az várható lipofil aminok, köztük a triciklusos antidepresszánsok esetében, foszfolipidózist észleltek patkányokban. A foszfolipidózis nem volt megfigyelhető főemlősökön végzett vizsgálatokban, melyek 1 évig tartottak és az alkalmazott adag 6-szor magasabb volt az ajánlott klinikai dózistartománynál. Karcinogenitás: egereken és patkányokon végzett 2 éves vizsgálatokban a paroxetinnek nem volt tumorképző hatása. Genotoxicitás: nem észleltek genotoxicitást sem az in vitro, sem in vivo tesztekben. Reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a paroxetin a termékenységi index és teherbeesési arány csökkentésén keresztül hatással van a férfi és női fertilitásra. A patkány utódokban megnövekedett mortalitást és késleltetett csontosodást figyeltek meg, mely hatások valószínűleg az anyai toxicitással voltak összefüggésben, és nem a magzatra/újszülöttre gyakorolt közvetlen hatásnak tekinthetők. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db, ill. 60 db filmtabletta, fehér átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Állatkísérletekből származó adatok azt mutatták, hogy a paroxetin hatással lehet az ondó minőségére (lásd 5.3 pont). Humán mintán végzett in vitro vizsgálatokból származó adatok az ondó minőségére gyakorolt hatást feltételeznek, azonban néhány SSRI-vel (köztük paroxetinnel) kapcsolatos mellékhatás-bejelentés alapján ez a hatás visszafordítható. A humán termékenységet befolyásoló hatást eddig nem figyeltek meg. Terhesség Néhány epidemiológiai vizsgálat a veleszületett rendellenességek, különösen a cardiovascularis jellegűek (pl. kamrai és pitvari septum defektusok) kockázatának növekedésére utalt a paroxetin első trimeszterben történő alkalmazásával összefüggésben. A hatásmechanizmus nem ismert. Az adatok arra utalnak, hogy annak kockázata, hogy az anyai paroxetin expozíciót követően a csecsemő cardiovascularis rendellenességgel szülessen, kevesebb mint 2/100, összehasonlítva ezen defektusok teljes populációban várható 1/100-as arányával. Terhesség alatt a paroxetin csak nagyon megalapozott indikáció esetén alkalmazható. A kezelőorvosnak mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket olyan nőknél, akik terhesek vagy terhességet terveznek. A paroxetin hirtelen abbahagyását terhesség alatt kerülni kell (lásd "Megvonási tünetek a paroxetin abbahagyása után", 4.2 pont, Adagolás és alkalmazás). Az újszülötteket meg kell figyelni, ha az anya folytatja a paroxetin szedését a terhesség későbbi szakaszaiban, különösen a harmadik trimeszterben. A következő tünetek fordulhatnak elő újszülöttekben, ha az anya a terhesség későbbi szakaszaiban paroxetint szedett: respiratoricus distress, cyanosis, apnoe, görcsrohamok, testhőmérséklet-ingadozás, táplálási nehézség, hányás, hypoglykaemia, fokozott izomtónus, csökkent izomtónus, hyperreflexia, tremor, nyugtalanság, irritabilitás, letargia, állandó sírás, aluszékonyság és alvási nehézség. Ezek a tünetek vagy a szerotonerg hatás következményei, vagy megvonási tünetek lehetnek. Az esetek többségében a szövődmények vagy közvetlenül, vagy hamarosan a szülés után (24 órán belül) jelentkeznek. Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori perzisztáló pulmonális hypertensio (PPHN) kialakulásának kockázatát. A megfigyelt kockázat mintegy 5 eset 1000 terhességre vonatkozóan. Az átlagos populációban 1-2 PPHN/1000 terhesség fordul elő. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, de nem utaltak a terhességet, az embrionalis/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A megfigyeléses adatok a poszt partum vérzés fokozott (2-szeresnél kisebb növekedés) kockázatát mutatják az SSRI/SNRI-expozíciót követően a szülést megelőző hónapban (lásd: 4.4, 4.8 pont). Szoptatás A paroxetin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A publikált vizsgálatokban a szoptatott csecsemőkben a szérumkoncentráció kimutathatatlan (<2 ng/ml) vagy nagyon alacsony (<4 ng/ml) volt, és gyógyszerhatás nem volt megfigyelhető. Mivel hatások nem várhatók, a szoptatás mérlegelhető. | 
