Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Injekció infúzióhoz: tiszta, színtelen, steril, vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,020 mg iloproszt (0,027 mg iloproszt trometamol formájában) milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: 3,54 mg nátrium és 1,62 mg etanol milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása trometamol, sósav, 96% etanol, nátrium-klorid, injekcióhoz való desztillált víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Kritikus végtag ischaemiával járó thrombangitis obliterans (Buerger kór) előrehaladott eseteinek kezelésére, ahol a revaszkularizáció nem javallt. Súlyos perifériás artériás elzáródásos betegségben (PAOD) szenvedő betegek kezelésére, különösen ahol fennáll az amputálás veszélye és ahol a sebészeti vagy érplasztikai beavatkozás nem lehetséges. Más terápiákra nem reagáló, súlyos, mozgáskorlátozottsággal járó Raynaud betegségben szenvedő betegek kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Ilomedin 20 mikrogramm/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt kizárólag szigorú felügyelet mellett lehet alkalmazni, megfelelő felszereltséggel rendelkező kórházakban vagy járóbeteg klinikákon. Női betegek esetében a terhességet ki kell zárni a kezelés megkezdése előtt. Adagolás Az Ilomedin 20 mikrogramm/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt a 6.6 pontban leírtak szerint készített hígítást követően, infúziós oldatként perifériás vénán vagy centrális vénás katéteren keresztül adják be naponta, 6 órás időtartam alatt. A dózist az egyéni tűrőképességhez igazítják, 0,5-2,0 ng iloproszt/ttkg/perc tartományon belül. Az infúziós oldatot minden nap frissen kell elkészíteni, a sterilitás biztosítása érdekében. Az ampulla és a hígító-oldat tartalmát alaposan el kell keverni. A vérnyomást és a szívfrekvenciát mérni kell az infúzió elkezdésekor és a dózis minden emelésénél. Az első 2-3 nap alatt megállapítják az egyén számára tolerálható dózist. Kezdetben 30 percen keresztül 0,5 ng/ttkg/perc infúziós rátát kell alkalmazni. Ezután a dózist növelni kell, körülbelül 30 perces időközökben, 0,5 ng/ttkg/perces lépcsőkben, a 2,0 ng/ttkg/perc értékig. A pontos infúziós sebességet a testsúly alapján kell kiszámítani, úgy, hogy 0,5-2,0 ng/ttkg/perc közötti tartományba eső infúziós dózist érjenek el (infúziós pumpa beállítására lásd az alábbi táblázatot). A mellékhatások jelentkezésétől függően, pl. fejfájás, hányinger vagy a vérnyomás nem kívánt csökkenése, az infúziós sebességet csökkenteni kell mindaddig, míg a tolerálható dózist el nem érik. Ha a mellékhatások súlyosak, az infúzió adását meg kell szakítani. Ezt követően a kezelést azzal a dózissal kell folytatni - rendszerint 4 hétig - amit az első 2-3 nap alatt tolerálhatónak találtak. Az infúziós technikától függően egy ampullát két különböző módon kell hígítani. Ezeknek a hígításoknak az egyike 10-szer alacsonyabb koncentrációjú, mint a másik (0,2 mikrogramm/ml szemben a 2 mikrogramm/ml koncentrációval), és csak infúziós pumpa segítségével szabad alkalmazni (pl. Infusomat). Ezzel ellentétben a nagyobb koncentrációjú hígítás automata fecskendővel (pl. Perfusor) adagolva alkalmazandó, a kezelési és használati utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az alkalmazás módja Különböző dózisokra vonatkozó infúziós sebesség értékek (ml/óra) infúziós pumpa alkalmazásakor A használatra kész infúziós oldatot általában intravénásan adják be infúziós pumpával (pl. Infusomat). A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ha az elkészített infúzióban az Ilomedin 20 mikrogramm/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz koncentrációja 0,2 mikrogramm/ml, a szükséges infúziós sebességet a fent leírt séma szerint kell meghatározni, hogy az elért dózis a 0,5-2,0 ng/ttkg/perc határok közé essen. Az alábbi táblázat segítséget nyújt az infúziós sebességnek a beteg egyéni testsúlya és a kívánt dózis figyelembevételével történő kiszámításához. Kérjük, hogy interpolációval válassza meg a megfelelő infúziós sebességet a beteg tényleges testsúlyához illesztve, majd állítsa be az infúziós sebességet, hogy a megfelelő ng/ttkg/percben kifejezett cél-dózist érje el. Dózis (ng/ttkg/perc) 0,5 1 1,5 2 Testtömeg (kg) Infúziós arány (ml/óra) 40 6 12 18 24 50 7,5 15 22,5 30 60 9 18 27 36 70 10,5 21 31,5 42 80 12 24 36 48 90 13,5 27 40,5 54 100 15 30 45 60 110 16,5 33 49,5 66 Különböző dózisokra vonatkozó infúziós sebesség értékek (ml/óra) automata fecskendő alkalmazásakor 50 ml-es automata fecskendő (pl. a Perfusor) szintén alkalmazható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A 2 mikrogramm-os Ilomedin 20 mikrogramm/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz koncentráció esetében a kívánt infúziós sebességet a fenti eljárás szerint kell meghatározni, a 0,5-2,0 ng/ttkg/perc tartományba eső dózis létrehozásához. Az alábbi táblázat segítséget nyújt az infúziós sebességnek a beteg egyéni testsúlya és a kívánt dózis figyelembevételével történő kiszámításához. Kérjük, hogy interpolációval válassza meg a megfelelő infúziós sebességet a beteg tényleges testsúlyához illesztve, majd állítsa be az infúziós sebességet, hogy a megfelelő, ng/ttkg/perc-ben kifejezett cél-dózist érje el. Dózis (ng/ttkg/perc) 0,5 1 1,5 2 Testtömeg (kg) Infúziós arány (ml/óra) 40 0,6 1,2 1,8 2,4 50 0,75 1,5 2,25 3 60 0,9 1,8 2,7 3,6 70 1,05 2,1 3,15 4,2 80 1,2 2,4 3,6 4,8 90 1,35 2,7 4,05 5,4 100 1,5 3 4,5 6 110 1,65 3,3 4,95 6,6 A kezelés időtartama 4 hét. Gyakran rövidebb kezelési idő (3-5 nap) is elég ahhoz, hogy a Raynaud-szindróma tünetei akár több hétre is jelentősen enyhüljenek. A több napon át tartó folyamatos infúzió nem javasolt, a thrombocita hatások tachyphylaxisa és a thrombocita hyperaggregabilitás visszacsapás-effektus (rebound) lehetősége miatt, bár ezekkel a jelenségekkel kapcsolatban nem számoltak be klinikai szövődményekről. * Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Az iloproszt-kiválasztódás csökkent a dialízisre szoruló veseelégtelenségben, valamint a májcirrhosisban szenvedő betegek esetében. Ezekben a betegekben a dózis csökkentésére van szükség (pl. az ajánlott dózis felére). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - Terhesség; - Szoptatás; - Olyan állapotokban, amelyekben az Ilomedin 20 mikrogramm/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz thrombocitákra gyakorolt hatása emelheti a vérzés kockázatát (pl. aktív gyomorfekély, trauma, intracranialis vérzés); - Súlyos szívkoszorúér betegség vagy nem stabil angina; - Myocardialis infarktus az elmúlt 6 hónapon belül; - Akut vagy krónikus pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV); - Súlyos aritmia - Tüdőoedema gyanúja Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különleges figyelmeztetések A sebészeti beavatkozás nem késleltethető azokban a betegekben, akik sürgős amputálásra szorulnak (pl. elfertőződött gangraena). A betegeknek határozottan ajánlani kell a dohányzás abbahagyását. Májfunkciós zavarokban szenvedő és dialízist igénylő veseelégtelenségben szenvedő betegekben az iloproszt eliminációja csökkent (lásd 4.2 pont és 5.2 pont ). Alacsony vérnyomás fennállása esetén törekedni kell a további vérnyomáscsökkenés elkerülésére , és a súlyos szívbetegségben szenvedőket szigorú megfigyelés alatt kell tartani. Nem szabad elfeledkezni az ortostaticus hypotonia lehetőségéről azoknál a betegeknél, akik a beadást követően fekvő testhelyzetből állnak fel. Az előző három hónapban cerebrovascularis eseményen (pl. átmeneti agyi ischaemiás attack, stroke) átesett betegek esetében a kockázat és előny körültekintő mérlegelése szükséges (lásd 4.3 pont : vérzés veszélye, pl. intracranialis vérzés). Különleges óvintézkedések Gyermekek és serdülők Jelenleg csak sporadikus beszámolók állnak rendelkezésre gyermekek és serdülőkorúak kezelésével kapcsolatban. A hígítatlan Ilomedin 20 mikrogramm/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz paravascularis beadása lokális elváltozásokhoz vezethet az injekció területén. A készítmény szájon át történő lenyelését és a nyálkahártyával való érintkezést kerülni kell. Az iloproszt bőrrel való érintkezése hosszú ideig tartó, de fájdalmatlan erythemát okozhat. Ezért megfelelő óvintézkedéseket kell tenni az iloproszt bőrrel történő érintkezésének elkerülése érdekében. Kontaktus esetén az érintett területet bő vízzel vagy fiziológiás sóoldattal azonnal le kell mosni Fontos információ az egyes összetevőkről Ez a gyógyszer 3,54 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,18% ának felnőtteknél. Ez a készítmény 1,62 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz milliliterenként, amely 0,04 ml sörnek vagy 0,02 ml bornak felel meg. A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás Tünetek Hypotonia, fejfájás, kipirulás, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezhet. Vérnyomás-emelkedés, bradycardia vagy tachycardia, és végtag- vagy hátfájás is előfordulhat. Kezelés Specifikus antidotum nem ismert. Az iloproszt alkalmazásának félbeszakítása, monitorozás és tüneti kezelés javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az iloproszt fokozhatja a ß-receptor blokkolók, kalcium antagonisták, vazodilatátorok és ACE-gátlók antihipertenzív hatását. Ha jelentős hypotonia lép fel, azt az iloproszt dózisának csökkentésével rendezni lehet. Mivel az iloproszt gátolja a thrombocita funkciót, együttes alkalmazása antikoagulánsokkal (pl. heparin, kumarin-típusú antikoagulánsok) vagy egyéb thrombocita-aggregáció gátlókkal (pl. acetilszalicilsav, nem-szteroid gyulladásgátlók, foszfodiészteráz gátlók és nitro-értágítók pl. molszidomin) fokozhatja a vérzés kialakulásának kockázatát. Ha ez előfordul, az iloproszt adását abba kell hagyni. A kezelést megelőzően 8 napon keresztül, napi 300 mg dózisban per os adagolt acetilszalicilsav semmiféle hatással nem volt az iloproszt farmakokinetikájára. Állatokon végzett vizsgálatok alapján az iloproszt a szöveti plazminogén aktivátor (t-PA) steady-state plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezheti. Emberben végzett vizsgálatok eredményként az iloproszt intravénás infúziójának nincs hatása sem a digoxin többszöri per os dózisainak farmakokinetikájára, sem az együttesen alkalmazott szöveti plazminogén aktivátor (t-PA) farmakokinetikájára. Állatokon végzett kísérletekben az iloproszt értágító hatása gyengül, ha az állatokat előzetesen glukokortikoidokkal kezelik, míg a thrombocita aggregációra gyakorolt inhibitor hatása változatlan marad. Ezen összefüggésnek a jelentősége emberben nem ismert. Jóllehet ilyen irányú klinikai vizsgálatokat nem végeztek, az iloproszt citokróm P450 enzimek aktivitására gyakorolt gátló hatásának tanulmányozására végzett in vitro vizsgálatok szerint nem várható, hogy az iloproszt ezeken az enzimeken keresztül számottevően gátolja a gyógyszermetabolizmust. 6.2 Inkompatibilitások Azokon a gyógyszerkészítményeken kívül, amelyeket a a 6.6 "A készítmény felhasználására, kezelésére/megsemmisítésére vonatkozó útmutatások" pont részletez, nem állnak rendelkezésre adatok. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az Ilomedin teljes biztonságossági profilja a forgalomba hozatalt követő jelentéseken, valamint az összesített klinikai vizsgálati adatokon alapul. A korrigálatlan incidenciák 3325 olyan beteg összesített adataiból származnak, akik kontrollos vagy nem kontrollos klinikai vizsgálatok, illetve méltányosságból történő alkalmazás (compassionate use) során kaptak iloprosztot. Az említett, általában idős betegeknél számos betegségük mellett perifériás artéria-elzáródás (PAOD) III. és IV. stádiuma vagy thromboangitis obliterans(TAO) állt fenn. A részletes adatokat lásd az 1. táblázatban. Klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (?10%) a fejfájás, kipirulás, nausea, hányás és hyperhidrosis voltak. A mellékhatások többnyire a kezelés kezdetén, a legjobban tolerálható adag meghatározásának idején következnek be. Mindazonáltal ezek a mellékhatások az adagolás csökkentésével rendszerint igen gyorsan megszűnnek. Összességében a legsúlyosabb mellékhatások az iloproszt-kezelésben részesülő betegeknél a cerebrovascularis események, myocardialis infarctus, tüdőembólia, szívelégtelenség, convulsio, hypotonia, tachycardia, asthma, angina pectoris, dyspnoe és tüdőödéma voltak. A mellékhatások egy másik csoportját az infúzió beadásának helyén keletkező reakciók képezik. Ilyenek pl. az infúzió beadásának helyén fellépő bőrvörösödés; az infúzió beadásának helyén jelentkező fájdalom, vagy a bőrerek tágulása, ami az "infúziós véna" menti erythemaban (bőrpír) nyilvánulhat meg. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az Ilomedin alkalmazása mellett tapasztalt mellékhatások az alábbi táblázatban találhatók a MedDRA szervrendszeri besorolás szerint osztályozva. A táblázatban a legmegfelelőbb MedDRA kifejezések találhatók az adott mellékhatások, szinonimáik és a velük összefüggő állapotok leírására. A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások az előfordulási gyakoriságuk szerint kerültek besorolásra. A gyakorisági besorolás a következő: nagyon gyakori ? 1/10, gyakori ? 1/100 - < 1/10, nem gyakori > 1/1 000 - < 1/100 és ritka > 1/10 000 - < 1/1 000. 1. táblázat: Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások Ilomedin-kezelésben részesülő betegeknél Szervrendszer (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek Apátia Confusio Szorongás Depresszió Hallucináció Idegrendszeri- betegségek és tünetek Fejfájás Vertigo Paraesthesia Lüktető érzés Hyperaesthesia Égő érzés Nyugtalanság Izgatottság Szedáltság érzése Álmosság Convulsio* Syncope Tremor Migrén Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szem-irritáció Szemfájdalom A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vestibularis rendellenesség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia* Bradycardia Angina pectoris* Myocardialis infarctus* Szívelégtelenség* Aritmia Extrasystole Érbetegségek és tünetek Kipirulás Hypotonia* Vérnyomás-emelkedés Cerebrovaszkularis esemény*/ Cerebralis ischaemia Tüdőembólia* Mélyvénás thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe* Asztma* Tüdőödéma* Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hányás Hasmenés Hasi diszkomfort Hasi fájdalom Véres hasmenés Rectum vérzés Dyspepsia Rectalis tenesmus Székrekedés Böfögés Dysphagia Szájszárazság Dysgeusia Végbél-gyulladás (proctitis) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Hyperhidrosis Pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Állkapocsfájdalom Trismus Izomfájdalom Izületi fájdalom Tetánia Izom spasmus Fokozott izom-tónus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesefájdalom Vesicalis tenesmus Rendellenes vizelet Dysuria Húgyúti rendellenesség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fájdalom Láz/Hőemelkedés Forróság érzete, Gyengeség, Asthenia Rossz közérzet Hidegrázás Fáradtság Szomjúság, Az infúzió helyén tapasztalható reakció (erythema, fájdalom, phlebitis az infúzió helyén) * életveszélyes és/vagy fatális eseteket is jelentettek Az iloproszt angina pectorist is provokálhat, különösen a szív-koszorúér betegségben szenvedő betegeknél. A vérzési kockázat fokozott azokban a betegekben, akik a gyógyszerrel együtt thrombocita-aggregáció gátlókat, kumarin-típusú antikoagulánsokat szednek vagy heparint kapnak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Thrombocyta-aggregáció gátlók, kivéve heparin ATC: B01 AC11 Az iloproszt egy szintetikus prosztaciklin analóg. A következő gyógyszertani hatásokat figyelték meg: * A thrombocyta aggregáció, thrombocyta megkötés és elengedési reakció megakadályozása * Az arteriolák és venulák dilatációja A kapilláris sűrűség növekedése és a megnövekedett vaszkuláris permeabilitás csökkenése a mikrocirkulációban, amelyet olyan mediátorok okoznak, mint a szerotonin vagy hisztamin * Az endogén fibrinolitikus potenciál simulálása Gyulladásgátló hatás, pl. a leukociták adhéziójának gátlása endothelialis léziót követően, a leukociták akkumulációjának gátlása a sérült szövetben, valamint a tumor nekrózis faktor csökkentett felszabadítása. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok * Eloszlás Állandósult plazma-szintek már az intravénás infúzió megkezdése után 10-20 perccel is beállnak. Az állandósult plazma-szintek egyenesen arányosak az infúziós aránnyal. Körülbelül 135±24 pg/ml-es plazma-szinteket nyernek 3 ng/ttkg/perc-es infúziós aránynál. Az iloproszt plazmakoncentrációja nagyon gyorsan esik az infúzió befejezése után, a nagymérvű metabolizmus miatt. A szernek a plazmából anyagcserén keresztül történő kiürülése körülbelül 20±5 ml/ttkg/perc. A terminális diszpozíció fázis felezési ideje a plazmából 0,5 óra, melynek eredményeként az anyag-szint az egyensúlyi koncentráció 10%-a alá esik, már két órával az infúzió befejezése után Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatás a plazma protein kötődés szintjén nem valószínű, mivel az iloproszt nagyobb része a vérplazma albuminhoz kötődik (proteinkötődés: 60%), és csak nagyon alacsony iloproszt-koncentrációkat ér el. Az iloproszt terápiának egyéb gyógyszerek biotranszformációjára való hatása hasonlóképpen teljesen valószínűtlen, a dózis anyagcsere útvonalai miatt és az alacsony abszolút dózis miatt. * Biotranszformáció Az iloproszt főként a karboxil oldal-lánc ß-oxidációján keresztül metabolizálódik jelentős mértékben. Változatlan formában nem választódik ki az anyag. Az anyagcsere termék a tetranor-iloproszt, ami a vizeletben szabad és kötött formában is megtalálható 4 diasztereoizomerben. A tetranor-iloproszt állatkísérletek alapján gyógyszertanilag inaktív. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az iloproszt metabolizmusa a tüdőben hasonló intravénás alkalmazás vagy inhaláció után. * Elimináció Normál vese- és májműködés esetében intravénás alkalmazást követően az iloproszt diszpozíciót a legtöbb esetben kétfázisú profil jellemzi, 3-5 perces valamint 15-30 perces átlagos felezési időkkel. Az iloproszt teljes clearance-e kb. 20 ml/ttkg/perc, amely az iloproszt metabolizmuson felül extrahepatikus körforgásra utal. Egészséges egyénekben tömeg-egyensúly (mass-balance) vizsgálatot végeztek 3H-iloproszt-tal. A teljes radioaktivitás 81% volt, ami a vizeletben 68%, a székletben 18% volt. Az anyagcsere-termékek két fázisban ürülnek a plazmából és a vizelettel, amire 2 és 5 órás (plazma) és 2 és 18 órás felezési időt (vizelet) felezési időt számítottak. * Különleges betegcsoportok Veseműködési zavar Intravénás iloproszt infúzióval végzett vizsgálat során időszakos dialízis kezelésben részesült végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek clearance-e szignifikánsabb alacsonyabbnak mutatkozott (átlagos CL= 5 ± 2 ml/perc/kg), mint az időszakos dialízis kezelésben nem részesült veseelégtelenségben szenvedő betegeké (átlagos CL= 18 ± 2 ml/perc/kg). Májműködési zavar Mivel az iloproszt jelentős mértékben metabolizálódik a máj által, a gyógyszer plazmaszintjét befolyásolja a májműködés megváltozása. Egy intravénás adagolású vizsgálatban 8 májcirrhosisban szenvedő beteget figyeltek meg. Az átlagos iloproszt clearance 10 ml/perc/kg-ra becsülhető. Életkor és nem Az életkornak és a nemnek nincs klinikai jelentősége az iloproszt farmakokinetikájára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. Csak a maximális humán expozíciót számottevően meghaladó expozíció mellett figyeltek meg preklinikai hatásokat, mely hatásoknak a humán alkalmazásra vonatkozóan kicsi a jelentősége. * Szisztémás toxicitás Akut toxicitási vizsgálatok során, az iloproszt egyszeri intravénás és per os adagolása az intravénás terápiás dózisnál kb. két nagyságrenddel nagyobb dózisoknál súlyos intoxikációs tüneteket és halált (IV) okozott. Tekintve az iloproszt magas farmakokinetikai potenciálját és a terápiás alkalmazáshoz szükséges abszolút dózist az akut toxicitási vizsgálatok eredményei nem utalnak akut nemkívánatos hatások kockázatára emberben. Prosztaciklintől elvárható módon, az iloproszt hemodinamikai hatásokat váltott ki (vazodilatáció, bőrvörösödés, hypotonia, thrombocyta-funkció gátlás, légzési nehézség), valamint az intoxikáció általános tünetei jelentkeztek, úgy mint apátia, járási és testtartási zavarok. Ismételt (folyamatos) intravénás infúzióra vonatkozó szisztémás toxicitás vizsgálatokban a vérnyomás enyhe csökkenését észlelték 14 ng/perc dózisok feletti értékeken, és súlyos nemkívánatos hatások (hypotonia, légzés-funkció zavarok) csak egészen nagy dózisok alkalmazása után jelentkeztek (a terápiás dózis kétszeresénél) a terápiás dózishoz hasonlítva. Folyamatos i.v/s.c. iloproszt infúzió adása rágcsálókban és nem rágcsálókban legfeljebb 26 héten keresztül olyan dózisban, ami a humán terápiás szisztémás expozíciót 14 és 47-szeresen haladta meg (plazmaszinten alapszik), szervi toxicitást nem okozott. Csak várható farmakológiai hatásokat figyeltek meg, mint hypotonia, bőrvörösödés, nehézlégzés, fokozott intesztinalis motilitás. * Genotoxikus potenciál, tumorigenitás Genotoxikus hatásokra irányuló in vitro és in vivo vizsgálatok nem szolgáltattak bizonyítékot a mutagén hatásra. Nem figyeltek meg tumorigén potenciált a patkányokon és egereken végzett vizsgálatok során. * Reprodukciós toxikológia Patkányokon végzett embrio- és foetotoxicitási vizsgálatok során az iloproszt folyamatos intravénás infúziója néhány magzatnál az elülső láb egyes ujjperceinek anomáliáját okozta. A hatás nem volt dózisfüggő. E változások nem tekinthetők valódi teratogén hatásnak, hanem valószínűleg a növekedés iloproszt által előidézett késleltetésének tulajdonítható, amely a késői organogenezis szakaszában megy végbe a foetoplacentaris egységben bekövetkező haemodinamikai változások következtében. Feltételezhető, hogy ez a növekedési késés teljes egészében visszafordítható a postnatalis időszakban. Nyulakon és majmokon végzett összehasonlító embriotoxicitási vizsgálatok nem igazoltak hasonló anomáliákat az ujjakon vagy egyéb durva strukturális anomáliát, olyan magas dózisok alkalmazása után sem, amelyek az emberen alkalmazottakat sokszorosan meghaladták. Patkányokban az iloproszt nagyon alacsony szintje jutott át az anyatejbe. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml oldat piros és sárga kód gyűrűvel és kék törőponttal ellátott színtelen, átlátszó OPC üvegampullába töltve. 5 × 1 ml ampulla papírtálcán és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az Ilomedin 20 mikrogramm/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz kizárólag hígítás után alkalmazható. A gyógyszerkölcsönhatások lehetősége miatt egyéb gyógyszer nem adható a használatra kész infúziós oldathoz. A használatra kész infúziót frissen kell elkészíteni minden nap, a sterilitás biztosítása érdekében. * Hígítási utasítások Az ampulla és a hígító oldat tartalmát alaposan el kell keverni. Az Ilomedin 20 mikrogramm/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz hígítása infúziós pumpával történő alkalmazáskor: Infúziós pumpával történő alkalmazáskor egy 1 ml-es (tehát 20 mikrogramm) Ilomedin 20 mikrogramm/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz ampulla tartalmát steril fiziológiás sóoldattal vagy 5% glükóz-oldattal 100 ml végső térfogatra kell hígítani. Az Ilomedin 20 mikrogramm/ml oldatos infúzióhoz hígítása fecskendőmeghajtóval történő alkalmazáshoz: Ebben az esetben egy 1 ml-es Ilomedin (20 mikrogramm) ampulla tartalmát steril fiziológiás sóoldattal vagy 5% glükóz-oldattal 10 ml végső térfogatra kell hígítani. * Kezelés Szájon keresztüli bevétel és nyálkahártyákkal való kontaktus kerülendő. Minden gyógyszert megfelelően tároljon, és tartsa őket gyermekek elől elzárva. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. A gyógyszerek megsemmisítésére vonatkozó általános szabályokat kell alkalmazni. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. Hígítás után a készítményt azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer AG 51368 Leverkusen Kaiser-Wilhelm-Allee Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-8716/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. december 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:: 2008. február 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. október 28. 2 OGYÉI/50367/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Az Ilomedin 20 mikrogramm/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz nem adható terhes vagy szoptató nőknek (lásd 4.3 pont). * Terhesség Az iloproszt terhes nőkben történő alkalmazásáról nincsenek megbízható adatok. A preklinikai vizsgálatok patkányokban foetotoxicitást bizonyítottak; ez a hatás nem volt észlelhető nyulak és majmok esetében (lásd 5.3 pont ). Mivel az iloproszt terhesség alatti terápiás adagolásának potenciális kockázata nem ismert, a kezelés alatt a fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. * Szoptatás Nem ismert, hogy az iloproszt kiválasztódik-e az anyatejjel. Mivel az iloproszt rendkívül kis mennyiségben megjelenik a patkányok által elválasztott tejben, az iloprosztot szoptató anyáknál nem szabad alkalmazni. | 
