Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Injekciós oldat: átlátszó, narancssárga-piros színű, steril, vizes oldat injekcióhoz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2,0 mg doxorubicin-hidroklorid milliliterenként Ismert hatású segédanyagok: 35,42 mg nátrium 10 ml oldatos injekcióban. 88,55 mg nátrium 25 ml oldatos injekcióban. 354,21 mg nátrium 100 ml oldatos injekcióban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid, sósav (pH beállításhoz), nátrium-hidroxid (pH beállításhoz), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Egyéb daganatellenes szerekkel kombinálva: * akut lymphoid leukaemia (a gyermekkori alacsony kockázatú kórformák kivételével), * akut myeloid leukaemia, * Hodgkin- és non-Hodgkin típusú lymphoma, * osteosarcoma, * Ewing-sarcoma, * felnőttkori lágyrész-sarcoma, * áttétes emlőcarcinoma, * kissejtes tüdőcarcinoma, * neuroblastoma, * Wilms-tumor, * húgyhólyagcarcinoma kezelésére adható. Felületes hólyagcarcinoma megelőzésére és kezelésére monoterápiaként, intravesicalis instillációval alkalmazható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Doxorubicin-Teva kizárólag a daganatellenes kezelésben járatos szakorvos felügyelete mellett alkalmazható. Ezenkívül a betegeket gondosan és gyakran monitorozni kell a kezelés alatt. A gyakran halálos kimenetelű cardiomyopathia kockázata miatt, az előny-kockázatot minden beteg esetében, minden kezelés előtt mérlegelni kell. Az általában használt labortesztekkel, úgymint GOT, GPT, AP és bilirubin a májfunkciót, valamint a vesefunkciót is ajánlott vizsgálni a kezelés megkezdése előtt (lásd 4.4 pont). Ultrahanggal és szív-szcintiográfiával LVEF vizsgálatokat kell végezni, hogy felmérjék a beteg szívének állapotát. Ezt az ellenőrzést a kezelés megkezdése előtt és minden egyes, megközelítőleg 100 mg/m2 kumulatív dózis után el kell végezni (lásd 4.4 pont). A doxorubicin intravénás (iv.) alkalmazásánál nagyfokú óvatosság szükséges és tanácsos lehetőleg már bekötött, akadálytalanul csepegő iv. fiziológiás sóoldat vagy 5%-os glükóz oldat infúzió szerelékébe beadni, 3-5 perc alatt. Ez a módszer minimalizálja a thrombosis és perivénás extravasatio kialakulásának kockázatát, melyek súlyos cellulitist, vesicatiot és szöveti necrosist eredményezhetnek. A Doxorubicin-Teva beadható iv. bolus injekcióként percek alatt, rövid infúzióként akár egy óra alatt vagy folyamatos infúzióban 24 óra alatt. A direkt iv. injekció nem ajánlott az extravasatio kockázata miatt, mely akkor is előfordulhat, ha elegendő vért sikerül visszaszívni a tűbe. Intravénás alkalmazás A dózis kiszámításának alapja általában a testfelszín (mg/m2). A doxorubicin alkalmazásának adagolási rendje az indikáció (solid tumor vagy akut leukaemia) és a speciális kezelésben történő alkalmazás (monoterápia vagy kombinációban egyéb citotoxikus szerrel vagy multidisziplináris folyamat részeként, amibe beletartozik a kemoterápiában történő alkalmazás, sebészeti eljárás és a sugárkezelés, ill. a hormonterápia is) szerint változik. Monoterápia Az ajánlott dózis általában 60-75 mg/testfelszín m2 egyszeri iv. beadással vagy osztott dózisban 2-3 egymást követő napon háromhetente iv. alkalmazva. Az adagolás rendjét és az adagokat a protokoll szerint lehet változtatni. A pontos információért az adagolást illetően lásd a jelenlegi protokollokat. Kombinációs terápia Amennyiben a doxorubicint kombinációban alkalmazzák egyéb citotoxikus szerrel, az adagot 30-60mg/m2-re kell csökkenteni, minden 3-4. héten. Maximális kumulatív dózis A 450-550 mg/testfelszín m2 maximális dózist nem szabad túllépni (beleértve a hasonló gyógyszerek alkalmazását is, mint a daunorubicin). A szívproblémákkal küzdő, medastinalis és/vagy szívbesugárzást kapó betegek, az alkiláló vegyületekkel történő korábbi kezelésben részesülő, és a nagy kockázatú betegek (pl. több mint 5 éve fennálló artériás hipertónia, korábbi koronária valvularis vagy myocardialis szívkárosodás, vagy 70 évesnél idősebb betegek) esetében a nem szabad túllépni a maximális 400 mg/testfelszín m2 dózist és ezeknek a betegeknek a szívműködését monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Immunszuppresszált betegek Immunszuppresszió esetén a dózist csökkenteni kell; egy lehetséges adagolás a 15-20 mg/testfelszín m2, hetente. Károsodott májműködésű betegek Csökkent májműködés esetén a dózist csökkenteni kell a következő táblázat szerint: Szérum bilirubin Ajánlott dózis 20-50 µmol/l a szokásos adag fele ?50-85 µmol/l a szokásos adag negyede A súlyos májműködési zavarral rendelkező beteg esetében a doxorubicin adása kontraindikált (lásd 4.3 pont). Károsodott veseműködésű betegek Veseelégtelenség (GFR kevesebb, mint 10 ml/perc) esetén a tervezett dózis 75%-át kell alkalmazni. Szívkárosodás kockázatával rendelkező betegek Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a cardiotoxicitás kockázata inkább megfontolandó az egyszeri dózis 24 órás folyamatos infúzióval történő beadása, mint az injekciós adagolás. Ezzel a módszerrel a cardiotoxicitás gyakorisága kisebb lehet, anélkül, hogy a kezelés hatékonysága csökkenne. Ezeknél a betegeknél az ejekciós frakciót minden kezelés előtt mérni kell. Korlátozott csontvelőtartalékkal rendelkező betegek Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében mieloszuppresszív szerrel történő kezelés szerepel, a dózisok csökkenthetőek (a csontvelő tartalékuk elégtelen lehet). Elhízott betegek A kezdő dózis csökkentésére vagy elhúzódó adagolási intervallumra lehet szükség elhízott beteg esetén (lásd 4.4 pont). Idősek A dózis csökkenhet idős betegek esetén. Gyermekek A doxorubicin indukálta cardiotoxicitás lényeges kockázata miatt gyerekkorban olyan maximális kumulatív adagot kell alkalmazni, mely a beteg életkorától függ. Gyermekek (12 évnél fiatalabb) esetén általában a 300 mg/m2 adagot tartják a maximális kumulatív dózisnak, míg serdülőkorban (12 éves kor felett) a 450 mg/m2 adag van maximális kumulatív dózisnak beállítva. Csecsemőkorban a maximális kumulatív dózis még nincs meghatározva, de még alacsonyabb tolerálhatóság feltételezett. A dózist gyermekek esetén csökkenteni kell, mivel a cardiotoxicitás (főleg a késői) kockázata fokozott az ő esetükben. Csontvelő-toxicitásra is számítani kell; a legalacsonyabb értékek a kezelés megkezdését követő 10-14. napon van. Kérjük, olvassa el a jelenlegi kezelési protokollokat és a szakirodalmat. Megjegyzés: A liposzómális doxorubicin és a hagyományos doxorubicin adagolása különbözik. A két gyógyszerforma egymással nem helyettesíthető. Intravesicalis alkalmazás A doxorubicin intravesicalis instillációval alkalmazható a felületes hólyagdaganat kezelésére, vagy a tumor kiújulásának megelőzésére transurethralis reszekciót (T.U.R.) követően. Az ajánlott adag a felületes hólyagdaganat intravesicalis kezelés esetén 30-50 mg 25-50 ml fiziológiás sóoldatban, instillációként. Az optimális koncentráció kb. 1 mg/ml. Az oldatnak 1-2 órát a hólyagban kell maradnia. Ezen idő alatt a beteget 15 percenként 90o-kal el kell fordítani. A nemkívánatos vizelettel történő hígulás elkerülésére a beteget tájékoztatni kell arról, hogy az installáció előtt 12 órával már ne igyon semmit (ennek a módszernek a vizelet termelődését 50 ml/órára kell csökkentenie). Az installációt 1-4 hetente lehet ismételni attól függően, hogy terápiás kezelésről vagy profilaxisról van-e szó. Az alkalmazás módja A Doxorubicin-Teva-t nem szabad intramuscularisan, subcutan, per os vagy intrathecalisan alkalmazni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ellenjavallatok intravénás alkalmazás esetén: * korábbi citotoxikus kezelés és/vagy sugárkezelés okozta jelentős és fennálló myelosuppressio és/vagy súlyos stomatitis (beleértve a vérzésekre nagy kockázatú betegeket) * akut szisztémás fertőzés * súlyos májműködési zavar * súlyos arrhytmia, szívfunkció károsodás, akut myocardialis infarctus, korábbi myocardialis infarctus, akut gyulladásos szívbetegség * korábbi antraciklines kezelés a maximális kumulatív dózist alkalmazva * szoptatás. Ellenjavallatok intravesicalis alkalmazás esetén: * invazív tumor, ami penetrált a hólyagba ("beyond T1") * húgyúti fertőzések * húgyhólyag-gyulladás * katéterezési problémák * haematuria * szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános figyelmeztetések A Doxorubicin-Teva kizárólag a daganatellenes kezelésben járatos szakorvos felügyelete mellett alkalmazható. Ezenkívül a betegeket gondosan és gyakran monitorozni kell a kezelés alatt. A lehetséges klinikai komplikációkat gondosan ellenőrizni kell főleg idős betegek esetén, olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy myelosuppressio szerepel, vagy azoknál, akiket korábban antraciklinekkel kezeltek vagy sugárkezelést kaptak a mediastinum területére. Doxorubicin kezelést megelőzően, vagy az alatt a következő ellenőrző vizsgálatok ajánlottak (az ellenőrző vizsgálatok gyakorisága a beteg általános állapotától, az adagtól és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerektől függ): * tüdő- és mellkasröntgen és EKG * szívműködés rendszeres ellenőrzése (LVEF pl. EKG-val, UCG-vel és MUGA-scannel (Multiple Uptake Gated Acquisition, nukleáris medicinális vizsgálat a kamrafunkció meghatározására) * a szájüreg és a garat napi ellenőrzése nyálkahártya elváltozások miatt * vértesztek: hematokrit, vérlemezkék, fehérvérsejt-szám és minőségi vérkép meghatározása, SGOT, SGPT, LDH, bilirubin, húgysavszint. A Doxorubicin-Teva-t nem szabad intramuscularisan, subcutan, per os vagy intrathecalisan alkalmazni. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a vizeletük vöröses színű lehet a kezelést követően. A hányinger, hányás és a mucositis gyakran rendkívül súlyos lehet, és megfelelően kell kezelni. Cardiotoxicitás Amikor a maximális teljes kumulatív dózist meghaladják (felnőttek esetén 550 mg/testfelszín m2, korábbi mellkas besugárzás vagy együtt alkalmazott alkiláláló kezelés alatt 400 mg/testfelszín m2 dózisnál), az antraciklin-indukálta cardiomyopathia előfordulása gyorsan növekszik, még a már-meglévő kockázati faktorok nélkül is. Ugyanakkor egyes esetekben cardiotoxicitást már sokkal alacsonyabb teljes dózisnál is észleltek. Pl. 550 mg/testfelszín m2 teljes kumulatív dózist követően kb. 5% a súlyos szívkárosodás esélye a betegnél. A kumulatív dózist figyelembe kell venni, amikor a gyógyszert gyermekeknél alkalmazzák, akik alacsonyabb teljes életidő dózist tolerálnak, és akikben a további sugárkezelés, a kezelés kezdetén a fiatal életkor, és az agresszív együttes kezelés eredményeként különösen magas a kockázata egy késői, életveszélyes cardiotoxicitásnak kamrai diszfunkcióval, szívelégtelenséggel és/vagy arrythmiával. A lányok ráadásul, összehasonlítva a fiúkkal, különösen hajlamosak a késői cardiotoxicitás kialakulására doxorubicin kezelést követően. Különös óvatosságot igényelnek a 2 évesnél fiatalabb gyermekek és a kardiológiai kezelés (koronária betegség, szívelégtelenség) alatt álló betegek, valamint akiknél kronológiai kapcsolat van a hipertermiás kezeléssel. Doxorubicin kezelést megelőzően, közben és azt követően a szívműködést monitorozni kell EKG-val, ultrahanggal és MUGA-scannel. Myelosuppressio Amennyiben súlyos myelosuppressio jelentkezik, nem szabad a doxorubicint alkalmazni; szükséges lehet az adag csökkentése vagy az alkalmazás késleltetése. Gondosan kell eljárni, hogy a súlyos fertőzést és/vagy a vérzéseket gyorsan és hatékonyan el lehessen látni. A már fennálló fertőzéseket kezelni kell a doxorubicin kezelés megkezdése előtt. Gastrointestinalis betegségek Hányáscsillapító profilaxis ajánlott. Megjegyzés: Doxorubicint nem szabad alkalmazni gyulladás, fekélybetegség vagy hasmenés esetén. Vérkép ellenőrzése Minden kezelési ciklus előtt a fehérvérsejtszámot a minőségi vérképpel együtt, a vörösvértest- és vérlemezkeszámot meg kell határozni. A doxorubicin myelosuppressiot okozó hatása miatt, mely elsősorban a leukocytákat érinti, alapos hematológiai ellenőrzésre van szükség, mivel a súlyos myelosuppressio szuperinfekciókhoz és vérzések kialakulásához vezethet. Súlyos leukopenia (1000/mm3 vagy alacsonyabb leukocitaszám várható a doxorubicin teljes dózissal történő kezelése alatt) jelentkezhet a szolid tumorok kezelésére ajánlott adagnál. A leukopenia a kezelés megkezdését követő 10-14. napon legkifejezettebb és a legtöbb esetben a leukocitaszám a 21. napon visszatér a normális szintre. A kezelés nem kezdhető el vagy nem folytatható, ha a polinukleáris granulociták száma kevesebb, mint 2000/mm3. Akut leukémiák kezelése esetén ez az érték lehet alacsonyabb, a körülményektől függően. Rendszeres hematológiai vizsgálat szükséges onkológiai szerrel történő kezelést követően is, a másodlagos leukémia kockázata miatt. Az akut leukémia gyógyulása akkor várható, ha korai fázisban történik a diagnózis és megfelelő kemoterápiás renddel kezelik. A szívműködés ellenőrzése Ismert az antraciklin indukálta kumulatív dózisfüggő cardiomyopathia kialakulásának kockázata. Éppen ezért a kumulatív dózis nem haladhatja meg a 450-550 mg/m2-t. Az efölötti dózisok esetén a szívelégtelenség kialakulásának kockázata jelentősen megnő. A doxorubicin-indukálta cardiotoxicitás általában a kezelés ideje alatt vagy a kezelést követő 2 hónapon belül fordul elő, de késői (hónapokkal, évekkel későbbi) eseményeket is jelentettek. Éppen ezért a szívműködést a kezelés megkezdése előtt és a kezelés teljes ideje alatt gondosan monitorozni kell. Minden kezelési ciklus előtt és után EKG vizsgálat ajánlott. Az EKG-ban jelentkező változások úgymint depresszió vagy negatív T-hullám, az ST-szakasz csökkenése vagy arrythmiák általában egy akut, de átmeneti (reverzibilis) toxikus hatás jelei és nem tekinthetők a doxorubicin kezelés felfüggesztésére vonatkozó jelzésnek. Ugyanakkor QRS-hullám amplitudójának csökkenése és a szisztolés idő megnyúlása nagyobb jelzés értékkel bírnak az antraciklin-indukálta cardiotoxicitást illetően. A cardiomyopathia legbiztosabb előjele a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenése, mely ultrahanggal és szív scintiográfiával kimutatható. LVEF vizsgálatokat kell végezni a kezelés előtt és meg kell ismételni minden kb. 100 mg/m2 kumulatív dózis után és a szívelégtelenség klinikai jeleinél. A beteg normális kezdeti LVEF-értéke mellett rendszerint egy ?10% csökkenés vagy kevesebb, mint 50%-os csökkenés, a szívműködés károsodásának jele. Ebben az esetben a doxorubicin kezelés folytatását gondosan mérlegelni kell. A cardiotoxicitás kockázata fokozódhat az olyan betegeknél, akik korábban a mediastinalis pericardium környékére sugárkezelést kaptak, akiket korábban antraciklinnel és/vagy antracéndionnal kezeltek, azoknál, akik 15 évesnél fiatalabbak vagy 70 évesnél idősebbek, vagy akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel. Az egyes betegeknél alkalmazott teljes doxorubicin dózis esetén figyelembe kell venni egyéb potenciálisan cardiotoxikus vegyületekkel (úgymint nagy dózisú iv. ciklofoszfamid, mediastinalis besugárzás vagy antraciklin rokon vegyületek, pl. daunorubicin) történő korábbi vagy együttes kezelést. Akut, súlyos arrythmiákat jelentettek doxorubicin kezelés alatt vagy néhány órán belül az alkalmazást követően. Szívtünetek jelentkezhetnek a terhesség alatt azoknál, akiket korábban (legfeljebb 20 éve) doxorubicinnel kezeltek, még abban az esetben is, ha korábban nem voltak a szív mellékhatásnak jelei. Pangásos szívelégtelenség és pulmonaris oedema eseteit jelentették. Azokat a nőket, akiket korábban doxorubicinnel kezeltek és most teherbe estek, monitorozni kell a szívre vonatkozó mellékhatások tekintetében (lásd 4.8 pont). Májműködés ellenőrzése A doxorubicin elsődlegesen a hepatobiliaris rendszeren keresztül eliminálódik. Éppen ezért a gyógyszer eliminációja elhúzódhat később általános toxicitást okozva, ha károsodott a májműködés vagy akadályoztatva van az epeszekréció. A kezelés megkezdése előtt és közben ajánlott ellenőrizni a májműködést az általánosan végzett tesztekkel úgymint SGOT, SGPT, AP és bilirubin, mivel dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodás fennállása esetén a betegeknél a doxorubicin kezelés előtt az előny-kockázat arányt mérlegelni kell. A mediatinalis területen korábban sugárkezelést kapó betegeknél súlyos hepatotoxicitást jelentettek, mely néhány esetben halálos kimenetelű volt. Másodlagos leukémia Néhány esetben preleukémiás fázissal vagy anélkül járó másodlagos leukémiát jelentettek olyan betegeknél, akik korábban antraciklin (beleérve a doxorubicint is) kezelést kaptak. A másodlagos leukémia előfordulása gyakoribb, ha a gyógyszert DNS-módosító citosztatikumokkal (pl. alkiláló vegyülettel, platina származékkal) vagy sugárkezeléssel kombinálják, ha a beteg egy intenzív, megelőző kezelést kap citotoxikus gyógyszerrel, vagy ha az antraciklin dózisát megemelték. Ezeknek az eseteknek rövid (1-3 év) lehet a látencia ideje. Szérum húgysav ellenőrzés A kezelés ideje alatt a szérum húgysavszint emelkedhet. Hyperuricaemia esetén antihyperuricaemiás kezelést kell alkalmazni. A vér húgysavszintjét ellenőrizni kell, meg kell győződni az elegendő folyadék bevitelről (naponta minimum 3 l/m2). Amennyiben szükséges, egy xantin-oxidáz inhibitort (allopurinol) is lehet alkalmazni. Súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetén a dózis csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Intravesicalis alkalmazás A doxorubicin intravesicalis alkalmazása kémiai anyag indukálta cystitist okozhat, úgymint dysuria, gyakori vizelés, nocturia, stranguria, haematuria, húgyhólyagfal nekrózis. Különös figyelem szükséges a katéteres problémák esetén (pl. invazív intravesicalis tumor húgyúti elzáródást okozhat). Az intravesicalis alkalmazás ellenjavallt az olyan tumorok esetén, melyek a hólyagba penetrálnak ("beyond T1"). Az intravesicalis alkalmazási módot nem szabad megkísérelni olyan betegeknél, akiknek a hólyagfalba penetrált az invazív tumor, húgyúti fertőzésük van, vagy húgyhólyag-gyulladásuk van. Sugárkezelés Különleges odafigyelés szükséges az olyan betegeknél, akik korábban sugárkezelést kaptak vagy jelenleg kapnak, vagy akiknél sugárkezelést terveznek. Ezeknél a betegeknél a besugárzási területen a helyi reakciónak ("recall phenomen"; túlérzékenységi reakció) kiemelt kockázat van, ha doxorubicin kezelést kapnak. Súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű hepatotoxicitást (májkárosodást) jelentettek ezzel kapcsolatban. Egy előzetes sugárkezelés a mediastinum területén növeli a doxorubicin cardiotoxicitását. A 400 mg/m2 kumulatív dózist, különösen ebben az esetben, nem szabad túllépni . Kombináció egyéb daganatellenes gyógyszerrel A doxorubicin potencírozhatja más daganatellenes kemoterápiás szer toxicitását (lásd 4.5 pont). A doxorubicin potencírozza a sugárkezelés szívizom-, nyálkahártya-, bőr- és májtoxicitását. Carcinogenesis, mutagenesis és a fertilitás károsodása A doxorubicin genotoxikus és mutagén volt az in vitro és az in vivo tesztekben. A doxorubicin nőkben meddőséget okozhat a gyógyszer alkalmazásának ideje alatt. A doxorubicin amenorrheát okozhat. Az ovuláció és a menstruáció visszatér a kezelés befejezését követően, bár idő előtti menopausa előfordulhat. A doxorubicin mutagén és férfiaknál kromoszómakárosodást indukálhat a humán spermiumban. Az oligospermia vagy azoospermia tartós lehet, azonban a spermiumszám normális értékre történő visszatéréséről is beszámoltak egyes esetekben. Ez néhány évvel a terápiát követően alakulhat ki. Doxorubicin kezelés alatt álló férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak, akik doxorubicin kezelést kapnak, azt kell tanácsolni, hogy a kezelés ideje alatt és azt követően 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, valamint a kezelés előtt kérjenek tanácsot a sperma hűtött konzerválásával (vagy hűtött tartósításával) kapcsolatban, mivel a doxorubicin kezelés irreverzibilis meddőséget okozhat. A nők ne essenek teherbe a kezelés ideje alatt és az azt követő 6 hónapban. Extravasatio Szuró vagy égő érzés az alkalmazás helyén jelenthet egy kis fokú extravasatiot. Az extravasatio súlyos és progrediáló szöveti nekrózist eredményez. Ha felmerül az extravasatio gyanúja vagy extravasatio történik, a befecskendezést azonnal fel kell függeszteni és egy másik érben újra kell kezdeni. A terület 24 órás hűtése enyhítheti a diszkomfort érzetet. A beteget néhány hétig gondosan monitorozni kell. Sebészeti beavatkozásra is szükség lehet. Oltások Az oltások nem ajánlottak (lásd 4.5 pont). Doxorubicin kezelés ideje alatt a betegeknek kerülni kell a kapcsolatot a közelmúltban polio vakcinát kapott emberrel. Egyéb A doxorubicin szisztémás clearence-e csökken az elhízott betegekben (lásd 4.2 pont). Doxorubicin-Teva 2 mg/ml oldatos injekció 5 ml A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Doxorubicin-Teva 2 mg/ml oldatos injekció 10 ml Ez a gyógyszer 35,42 mg nátriumot tartalmaz 10 ml injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,77%-ának felnőtteknél. Doxorubicin-Teva 2 mg/ml oldatos injekció 25 ml Ez a gyógyszer 88,55 mg nátriumot tartalmaz 25 ml injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,43%-ának felnőtteknél. Doxorubicin-Teva 2 mg/ml oldatos injekció 100 ml Ez a gyógyszer 354,21 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 17,71%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A doxorubicin hatását a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére nem vizsgálták. Ugyanakkor, mivel a hányinger és hányás gyakran előfordul, a betegek tartózkodjanak gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől. 4.9 Túladagolás A doxorubicin specifikus antidótuma nem ismert. Az akut intoxikáció 24 órán belül jelentkezik (pl. szívelégtelenség mellkasi fájdalommal, angina pectoris és myocardialis infarctus). Ilyen esetben kardiológussal kell konzultálni. A túladagolás másik tünete a súlyos myelosuppressio, mely általában a kezelés megkezdését követően a 10-14. napon alakul ki, valamint a nyálkahártyák súlyos gyulladása. A kifejezett myelosuppressiot kórházban kell kezelni. A körülményektől függően a kezelés részeként szubsztitúciós és antibiotikumos terápiát alkalmazhatnak. A betegnek csíramentes szobára lehet szüksége. Amennyiben intoxikáció jelei mutatkoznak, először a doxorubicin adagolását fel kell függeszteni. A krónikus intoxikáció jelei elsősorban a fent említett cardiotoxicitási jelek. Amennyiben szívelégtelenség fordul elő, kardiológussal kell konzultálni. A hemodialízis valószínűleg felesleges a doxorubicin intoxikáció esetén, mert a doxorubicinnek nagyon nagy az eloszlása és csak 5%-a eliminálódik vesén keresztül. Extravasatio A vénán kívüli befecskendezés eredménye a lokális nekrózis és a thrombophlebitis. Az infúziós tű környékén jelentkező égő érzés a vénán kívüli (perivénás) alkalmazást jelzi. Amennyiben extravasatio történik, az infúziós vagy injekciós befecskendezést először is le kell állítani; a tűt rövid ideig a helyén kell hagyni és egy rövid aspirációt követően kell eltávolítani. Extravasatio esetén a dexrazoxán iv. infúzió-adagolást legfeljebb 6 órával az extravasatiot követően el kell kezdeni (az adagolás és további információk tekintetében lásd a dexrazoxán alkalmazási előírását). A dexrazoxán kontraindikáció esetén 99%-os DMSO (dimetil-szulfoxid) alkalmazása ajánlott helyileg kétszer akkora területen, mint az érintett rész (4 csepp10 cm2 bőrfelületre) és naponta háromszori ismételés ajánlott legalább 14 napig. Amennyiben szükséges, sebkimetszés mellett kell dönteni. Az antagonista mechanizmus miatt (vazokonstrikció vs. vazodilatáció), a DMSO alkalmazást követően a területet hűteni kell, pl. a fájdalomcsökkentés miatt. Nem szabad alkalmazni a DMSO-t azoknál a betegeknél, akik dexrazoxánt kapnak az antraciklin-indukálta extravasatio miatt. Az egyéb kezelések ellentmondásosak a szakirodalomban és nincsen egyértelmű előnyük. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A doxorubicin cardiotoxicitása fokozódik a korábban vagy jelenleg együtt alkalmazott egyéb antraciklinekkel vagy más potenciálisan cardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. 5-fluorouracil, ciklofoszfamid vagy paklitaxel) vagy a szívműködést befolyásoló gyógyszerekkel (mint kalcium-antagonisták). Amennyiben a doxorubicint együtt alkalmazzák a felsorolt szerekkel, a szívműködést gondosan ellenőrizni kell. Magas a cardiotoxicitási kockázat akkor is, ha trasztuzumabot antraciklinekkel (úgymint doxorubicin) kombinálva alkalmaznak. Az orvosoknak lehetőleg kerülniük kell az antraciklin-alapú terápiát a trasztuzumab alkalmazásának abbahagyása után 24 hétig. Amennyiben antraciklineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondosan monitorozni kell. Antraciklinek és trasztuzumab együttes alkalmazását korlátozni kell a jól-kontrollált klinikai vizsgálatokra, szív monitorozással. Azok a betegek, akik korábban antraciklin kezelésben részesültek a trasztuzumab kezelés során ki vannak téve a cardiotoxicitási kockázatnak, bár a kockázat kisebb, mintha a trasztuzumabot és az antraciklineket együttesen alkalmaznák. Az olyan gyógyszerekkel történő (elő)kezelés, melyek befolyásolják a csontvelő működését (pl. citosztatikumok, szulfonamidok, kloramfenikol, fenitoin, amidopirin származékok, antiretrovirális szerek) súlyos vérképzési zavarokhoz vezethetnek. A doxorubicin dózisát meg kell változtatni, amennyiben szükséges. A doxorubicin kezelés toxikus hatásai fokozódhatnak, ha együtt alkalmazzák egyéb citosztatikumokkal (pl. citarabin, ciszplatin, ciklofoszfamid). A doxorubicin hepatotoxicitása fokozódhat más hepatotoxikus kezelés hatására (pl. 6-merkaptopurin). A doxorubicin ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén dózismódosítás szükséges. A ciklosporinnal együtt alkalmazva, a doxorubicin clearence-e megközelítőleg 50%-kal csökken. A doxorubicin AUC-értéke 55%-kal és a doxorubicinol AUC-értéke 350%-kal nő. Ezen kombináció esetén javasolt a doxorubicin dózisát 40%-kal csökkenteni. A ciklosporin, a verapamilhoz hasonlóan, gátolja mind a CYP3A4-et, mind a P-glikoproteint, mely magyarázat lehet az interakcióra és a mellékhatások megnövekedésére. A citokróm P-450 inhibitorok (pl. cimetidin) csökkentik a plazma clearence-t és növelik a doxorubicin AUC-értékét, esetleg hasonló mechanizmusokkal, mint a ciklosporin, így fokozva a mellékhatásokat. A citokróm P-450 induktorok (pl. fenobarbitál és rifampicin) viszont csökkentik a doxorubicin plazma szintjét, így csökkenthetik a hatékonyságát. Doxorubicin egy potens, radioszenzitizáló vegyület ("radiosensitizer") és a doxorubicin által indukált a besugárzás helyén létrejövő túlérzékenységi reakció életveszélyes lehet. Bármely korábbi, együttesen alkalmazott, vagy jövőbeni besugárzás fokozhatja a doxorubicin cardiotoxicitását vagy hepatotoxicitását. Ez vonatkozik az együttesen alkalmazott cardiotoxikus vagy hepatotoxikus gyógyszerekre is. Ha doxorubicin kezelést ciklofoszfamid kezelés követi, akkor nemcsak a cardiotoxicitás fokozódhat, de súlyosbodik a haemorrhagiás cystitis is. Amennyiben paklitaxelt alkalmaznak doxorubicin előtt, a doxorubicin és/vagy metabolitjainak a plazma koncentrációja növekedhet. Vannak adatok, melyek arra utalnak, hogy ez a hatás kisebb, ha az antraciklint alkalmazzák a paklitaxel előtt. A doxorubicin kezelés fokozhatja a szérum húgysav szintet, éppen ezért húgysavszint csökkentő gyógyszer alkalmazása válhat szükségessé. A doxorubicin csökkentheti a digoxin biohasznosulását. Az antiepileptikus gyógyszerek (pl. karbamazepin, fenitoin, valproát) felszívódása csökken doxorubicin együttes alkalmazását követően. Doxorubicin kezelés ideje alatt a beteget nem szabad aktívan vakcinálni és kerülnie kell a kapcsolatot a közelmúltban polio vakcinált emberrel is. A doxorubicin kötődik a heparinhoz és az 5-fluorouracilhoz. Csapadékképződés, és emiatt a két vegyület hatásának csökkenése lehetséges (Lásd 6.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások A doxorubicint tilos elegyíteni heparinnal és 5-fluorouracillal, mivel csapadékot képeznek. Ezt a gyógyszert tilos elegyíteni más gyógyszerrel, kivéve a 6.6 pontban említett készítményekkel. Az oldatnak nem szabad alumíniummal érintkeznie. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A doxorubicin kezelés gyakran okoz mellékhatásokat, és néhány mellékhatás elég súlyos ahhoz, hogy a betegeket gondosan monitorozni kelljen. A mellékhatások típusát és gyakoriságát a doxorubicin beadásának sebessége és dózisa befolyásolja. A myelosuppressio egy akut dózis-korlátozó, de többnyire átmeneti mellékhatás. A doxorubicin csontvelő/hematológiai toxicitásának klinikai jele lehet a láz, fertőzések, sepsis/septicaemia, szeptikus sokk, vérzések, szöveti hypoxia vagy a halál. A hányinger és hányás valamint az alopecia majdnem minden betegnél megjelenik. Az intravesicalis alkalmazásnak a következő mellékhatásai lehetnek: haematuria, hólyag és urethra irritáció, stranguria és pollakisuria. Ezek a reakciók általában közepesen súlyosak és rövid ideig tartanak. A doxorubicin intravesicalis alkalmazása haemorrhagias cystitist okozhat, mely a hólyag térfogatának a csökkenését okozhatja. Az extravasatio súlyos cellulitis-t, vesicatiot, thrombophlebitist, lymphagitist és lokális szöveti elhalást okozhat, mely sebészeti beavatkozást igényelhet (beleértve a bőrátültetést is). A mellékhatásokat a szervrendszerek és az abszolút gyakoriságok (minden bejelentett eset) szerint adtuk meg: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100- <1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Sepsis, septicaemia Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok Akut lymphoid leukaemia, akut myeloid leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Myelosuppressio (beleértve a leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia*) Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxias reakció Endokrin betegségek és tünetek Amenorrhea, hőhullámok, oligospermia, azoospermia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperuricaemia Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjuctivitis/keratitis, fokozott könnytermelés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cardiotoxicitás** Életveszélyes, pangásos (dilatatív) cardiomyopathia (550 mg/m2 kumulatív dózist követően), sinus tachycardia, ventricularis tachycardia, tachyarrhitmia, supraventricularis és ventricularis extrasystolek, bradycardia, arrhitmia, az LVEF aszimptomatikus csökkenése Nem-specifikus EKG eltérések (ST változás, low voltage, megnyúlt QT-intervallumok). életveszélyes arrhitmiák izolált esetei, akut balkamra elégtelenség, pericarditis, fatalis pericarditis-myocarditis szindróma. AV-blokk, Tawara-szár blokk Érbetegségek és tünetek Haemorrhagia Thromboembolia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastrointestinalis zavarok***, diarrhoea, nausea és vomitus, mucositis, stomatitis, oesophagitis Anorexia Gastrointestinalis haemorrhagia, hasi fájdalom, a vastagbél nekrózisa masszív vérzésekkel és súlyos infekciókkal Gyomor eroziók/fekélyek. nyálkahártya-fekélyek (száj, garat, nyelőcső, gyomor-bél traktus), szájnyálkahártya hiperpigmentáció Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatotxicitás (ritkán chirrosisig progrediál), májenzimszintek átmeneti-emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia (dózis-függő és a legtöbb esetben reverzibilis), kivörösödés, fotoszenzitizáció Helyi hiperszenzitív reakciók a besugárzás területén ("irradiációs recall reakció"), viszketés Urticaria, exanthema, a bőr és a köröm hiperpigmentációja, onycholysis extravastio (súlyos cellulitis-hez, vesicatiohoz, thrombophlebitis-hez, lymphangitis-hez és lokális szöveti nekrózishoz vezethet) Acralis erythema, hólyagosodás, Palmo-plantaris erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma) Actinis keratosis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vörös színű vizelet Dysuria, intravesicalis kezelést követően kémiai cystitis (olyan tünetekkel, mint a hólyag irritáció, urethra irritáció, dysuria, stranguria, haematuria, hólyagspazmus, haemorrhagiás cystitis Akut veseelégtelenség (izolált esetek), a masszív tumor szétesés következményeként hyperuricaemia és húgysav nephropathia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Dehydratio Reszketés, szédülés, az injekció beadásának oldalán reakciók (lokális erythemás reakciók a véna mentén, fájdalom, phlebitis, phlebosclerosis Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások Besugárzás okozta károsodás (bőr, tüdő, nyelőcső, gyomor-bél nyálkahártya, szív)), mely gyógyul, majd újra megjelenik a doxorubicin alkalmazást követően *A myelosuppressio az egyik dózis-korlátozó mellékhatás és súlyos lehet. Elsősorban leukocitaszám-csökkenésben manifesztálódik. Leukopeniát elegendő csontvelőtartalékkal rendelkező betegek csaknem 75%-ánál észleltek, akiket 60 mg/testfelszín m2 dózissal kezeltek, 3 hetente. Kisebb gyakorisággal bár, de thrombocytopeniát, neutropeniát és anaemiát is jelentettek. Szuperinfekciókat (nagyon gyakran) és vérzéseket észleltek a myelosuppressio megjelenésével kapcsolatosan. A myelosuppressio általában a doxorubicin kezelést követően a 10-14. napon kulminál és a legtöbb esetben a 24.-28. napra lecseng. Amennyiben kialakul, a thrombocytopenia és az anaemia hasonló szakaszban zajlik, de általában kevésbé súlyos formában (lásd 4.4 pont). ** A doxorubicin cardiotoxikus. A cardiotoxikus mellékhatások kockázata egyértelműen emelkedik a mediastinalis terület sugárkezelése alatt és azt követően, a potenciálisan cardiotoxikus vegyületekkel (antraciklinek, ciklofoszfamid) történő előkezelés hatására, időskorú betegeknél (60 év felett) és artériás hipertóniás betegeknél (lásd 4.4 pont). A doxorubicin cardiotoxikus hatásának 2 típusa lehet: Akut típusú Az akut típusú mellékhatás többnyire a kezelés megkezdését követő 24-48 órán belül jelentkezik, nem-dózisfüggő és a következő tünetek jellemzik: átmeneti arrythmia (gyakori), főleg sinus tachycardia (gyakori), supraventricularis és ventricularis extrasystolek. A felsoroltakat a nagyon ritkán fellépő nem-specifikus EKG elváltozások (ST változás, low voltage, hosszú QT intervallumok) jellemzik. Ezek az elváltozások általában reverzibilisek és nem jelentenek ellenjavallatot a doxorubicin ismételt alkalmazásánál. Ugyanakkor életveszélyes arrythmiák előfordulhatnak a doxorubicin kezelés alatt vagy néhány órával azt követően; izolált esetekben akut bal kamra elégtelenséget, pericarditist vagy fatális kimenetelű pericarditis-myocarditis szindrómát jelentettek. Késleltetett típusú A késleltetett mellékhatásokat kumulatív, dózis-függő szervtoxicitás jellemzi, mely általában irreverzibilis és gyakran életveszélyes. Gyakran jelentkezik pangásos (dilatatív) cardiomyopathia formájában bal kamra elégtelenség tüneteivel, néhány hónappal a kezelés befejezését követően. A cardiotoxicitás azonban először néhány évvel a kezelés befejezését követően is manifesztálódhat ; gyakorisága a teljes kumulatív dózissal növekszik (lásd 4.4 pont). ***A doxorubicin emetogén potenciálja nagy; az első kezelési napon, de később is a viszonylag súlyos hányinger, hányás a betegek 80%-nál jelentkezik (lásd 4.4 pont) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antraciklinek és rokon vegyületek, ATC kód:L01DB01 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok A doxorubicin antraciklin típusú daganatellenes szer; a Streptomyces peucetius var. caesius tenyészetéből izolálható. Jelenleg félszintetikus úton daunorubicinból állítják elő. A doxorubicin erősen szövetirritáló hatású. A doxorubicin biológiai aktivitása a DNS-kötő tulajdonságának köszönhető, melynek eredménye az enzimatikus rendszer, a létfontosságú DNS-replikáció és DNS-transzkripció gátlása. A sejtciklus gátlása az S-fázis és a mitózis alatt tűnik maximálisnak, bár a gátlás megfigyelhető más sejtciklus fázisban is. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az iv. alkalmazást követően a doxorubicin eliminációját a plazmából a három-fázisú elimináció jellemzi, megközelítőleg 30 órás terminális felezési idővel. Az eloszlási térfogat megközelítőleg 25 l/kg. A fehérje kötődés mértéke a plazmában megközelítőleg 70%. A gyógyszer-koncentráció a tüdőben, májban, lépben, vesében, szívben, vékonybélben és a csontvelőben a legnagyobb. A doxorubicin nem jut át a vér-agy gáton. A doxorubicin gyorsan metabolizálódik, és a fő metaboltja a kisebb aktivitású 13-dihidro származék, doxorubicinol. Öt napon belül megközelítőleg 5%-a jelenik meg a vizeletben, míg epén keresztül 7 napon belül 40-50%-a kiválasztódik. Csökkent májműködés a hatóanyag lassabb eliminációját eredményezi. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az állatkísérletek azt mutatták a szakirodalom alapján, hogy a doxorubicin befolyásolja a fertilitást, embrio- és fetotoxikus és teratogén hatású. A doxorubicin mutagén. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml oldat szürke, lepattintható PP védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és fluoropolimer bevonatú klórbutil gumidugóval lezárt, színtelen injekciós üvegbe töltve. Az injekciós üveg átlátszó műanyag védőfóliában, dobozban. Csomagolásonként 1 db vagy 10 db injekciós üveg. 10 ml oldat lila, lepattintható PP védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és fluoropolimer bevonatú klórbutil gumidugóval lezárt, színtelen injekciós üvegbe töltve. Az injekciós üveg átlátszó műanyag védőfóliában, dobozban. Csomagolásonként 1 db injekciós üveg. 25 ml oldat narancssárga, lepattintható PP védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és fluoropolimer bevonatú klórbutil gumidugóval lezárt, színtelen injekciós üvegbe töltve. Az injekciós üveg átlátszó műanyag védőfóliában, dobozban. Csomagolásonként 1 db injekciós üveg. 100 ml oldat fehér, lepattintható PP védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és fluoropolimer bevonatú klórbutil gumidugóval lezárt, színtelen injekciós üvegbe töltve. Az injekciós üveg átlátszó műanyag védőfóliában, dobozban. Csomagolásonként 1 db injekciós üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ügyelni kell arra, hogy a Doxorubicin-Teva injekciós oldat ne kerüljön a bőrre vagy nyálkahártyákra. A Doxorubicin oldatot az aszeptikus gyógyszerkészítés szigorú szabályainak betartásával kell elkészíteni és hígítani. Mindezt megfelelő védőöltözetben (gumikesztyű, arcmaszk, védőszemüveg, és védőruha) kell elvégezni, lehetőleg vertikális lamináris levegőáramlású kamrában. Az oldat beadásakor gumikesztyűt kell viselni. A készítmény citotoxikus hatása miatt a gyógyszermaradványokat a veszélyes biológiai hulladékokra érvényes szabályok szerint kell megsemmisíteni. A bőrre vagy a nyálkahártyára vagy a kötőhártyára került oldatot haladéktalanul és alaposan le kell öblíteni. A bőr szappanos vízzel lemosható, a szem öblítésére fiziológiás sóoldatot kell használni. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben 2 °C-8 °C-on, fénytől védve tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Az 5 ml-es,10 ml-es és 25 ml-es kiszerelés esetén: 3 év. A 100 ml-es kiszerelés esetén: 2 év. Az injekciós oldat további hígítása esetén: Az injekciós oldat 0,9%-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldattal tovább hígítható. A hígított oldat fénytől védve, legfeljebb 25 °C-on tárolva legalább 7 napig megőrzi fizikai és kémiai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból azonban az oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-8808/01 (1×10 mg/5 ml, ISO 6R üvegben) OGYI-T-8808/02 (10×10 mg/5 ml, ISO 6R üvegben) OGYI-T-8808/03 (20 mg/10 ml) OGYI-T-8808/04 (50 mg/25 ml) OGYI-T-8808/05 (200 mg/100 ml, 100 ml-es üvegben) OGYI-T-8808/06 (1×10 mg/5 ml, 6 ml-es üvegben) OGYI-T-8808/07 (10×10 mg/5 ml, 6 ml-es üvegben) OGYI-T-8808/08 (200 mg/100 ml, ISO 100R üvegben) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. március 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. november 20. 2 OGYÉI/58880/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A doxorubicin alkalmazása a terhesség ideje alatt nem ajánlott. Általában citosztatikumokat csak pontosan meghatározott indikációban szabad alkalmazni terhesség ideje alatt, és az anyai előny mérlegelendő a magzati károsodással szemben. Állatkísérletekben a doxorubicin embrio-, foetotoxikus és teratogén hatásokat mutatott (lásd 5.3 pont). Nőknek és férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia a kezelés ideje alatt és az azt követő 6 hónap során (lásd 4.4 pont). Szoptatás A doxorubicinről leírták, hogy kiválasztódik az emberi anyatejbe. A kockázatot a szoptatott gyermek esetében nem lehet kizárni. Mivel a doxorubicin alkalmazása ellenjavallt szoptatás ideje alatt, a szoptatást abba kell hagyni a doxorubicin kezelés alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység Doxorubicin kezelés alatt álló férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiak, akik doxorubicin kezelést kapnak, azt kell tanácsolni, hogy a kezelés ideje alatt és azt követően 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, valamint a kezelés előtt kérjenek tanácsot a sperma hűtött konzerválásával (vagy hűtött tartósításával) kapcsolatban, mivel a doxorubicin kezelés irreverzibilis meddőséget okozhat (lásd 4.4 pont). | 
