Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Módosított hatóanyag leadású filmtabletta. Rózsaszínű, lencse alakú, mindkét oldalán domború filmtabletta. Mérete: 8x4 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 35,0 mg trimetazidin-dihidroklorid filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, povidon, hipromellóz, kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát. Filmbevonat: glicerin, makrogol, magnézium-sztearát, hipromellóz, vörös vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171). Javallat4.1 Terápiás javallatok Kizárólag felnőtt betegnek stabil angina pectoris kiegészítő tüneti kezelésére, amennyiben az elsővonalbeli antianginás kezelések nem biztosítanak megfelelő kontrollt, vagy a páciens nem tolerálja a gyógyszereket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Naponta 2 x 1 tablettát (2 x 35 mg) kell bevenni reggel és este, étkezés közben. Speciális betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Mérsékelten csökkent vesefunkció (kreatinin clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) az ajánlott dózis naponta 1 x 1 tabletta (35 mg) reggel, étkezés közben. Időskorú betegek Az időskorú betegek fokozott trimetazidin expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt (lásd 5.2 pont). Mérsékelten csökkent vesefunkció (kreatinin clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) az ajánlott dózis naponta 1 x 1 tabletta (35 mg) reggel, étkezés közben. Időskorú betegek esetén a dózisbeállítást fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A trimetazidin biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb életkorú gyermekeknél nem igazolták. Nem áll rendelkezésre adat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, Parkinson-kór, extrapiramidális tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, súlyos veseelégtelenség (kreatinin clearance < 30 ml/perc). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Súlyos májelégtelenségben, pontos klinikai adatok hiányában, a készítmény alkalmazása nem ajánlott. Ez a gyógyszer nem alkalmas anginás rohamok kezelésére, sem instabil angina vagy myocardialis infarctus kezdeti kezelésére. Nem szabad alkalmazni sem a pre-hospitalis szakaszban, sem a kórházi kezelés első napjaiban. Anginás roham esetén az angina pectorist újra kell értékelni és meg kell fontolni a kezelés módosítását. A trimetazidin ronthatja az extrapiramidális tüneteket (tremor, akinézia, hypertonia), ami főként időskorú betegeknél rendszeres vizsgálatot igényel. Bizonytalan esetekben a betegnél neurológiai szakvizsgálat elvégzése indokolt. Az olyan mozgászavarok, mint az extrapiramidális tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor, instabil járás jelentkezése esetén a trimetazidin kezelést azonnal be kell fejezni. Ezek az esetek ritkák és a mozgászavarok a kezelés megszakítását követően általában reverzibilisek. A felépült betegek nagy részénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követően 4 hónapon belül megszűntek. Amennyiben az extrapiramidális tünetek a gyógyszer elhagyását követően több mint 4 hónappal is fennállnak, neurológiai szakvizsgálat elvégzése javasolt. A járásbizonytalanság, illetve hypotensio kialakulása kapcsán elesések fordulhatnak elő, főként a vérnyomáscsökkentő kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.8 pont). A trimetazidin kezelés beállításakor fokozott óvatosság szükséges a fokozott expozíció veszélyének kitett betegeknél: - mérsékelt veseelégtelenség (lásd 4.2 és 5.2 pont), - 75 évesnél idősebb betegek (lásd 4.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Klinikai vizsgálatok során a trimetazidinnek nem volt hemodinamikai hatása, mindazonáltal szédülést és álmosságot figyeltek meg a posztmarketing vizsgálatok során (lásd 4.8 pont), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Trimetazidin túladagolással kapcsolatban nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre információk. A kezelés tüneti. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatást nem igazoltak. A készítménnyel kapcsolatos klinikai vizsgálatok farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást ez ideig idős betegeknél sem igazoltak 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A hatóanyag alkalmazása során megfigyelt mellékhatásokat az alábbi gyakorisági kategóriákba sorolva adjuk meg: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1 000) Nagyon ritka (< 1/10 000 Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Megnevezés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Agranulocytosis Thrombocytopenia Thrombocytopeniás purpura Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, fejfájás Nem ismert Extrapiramidális tünetek (tremor, akinézia, hypertonia), járásinstabilitás, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, melyek általában a kezelés felfüggesztését követően javulást mutatnak Nem ismert Alvászavarok (álmatlanság, aluszékonyság) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Palpitáció, extrasystolék, tachycardia Érbetegségek és tünetek Ritka Artériás hypotensio, orthostaticus hypotensio, amit rosszullét, szédülés vagy esés kísérhet, különösen vérnyomáscsökkentőt szedő betegeknél, kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia Nem ismert Székrekedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés, viszketés, urticaria Nem ismert Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), angioedema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szívre ható szerek, egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01EB15 Hatásmechanizmus A trimetazidin az ischaemia, illetve hypoxia fennállása alatt a sejten belüli energia egyensúlyt tartja fent, megakadályozva az ATP koncentrációjának intracelluláris csökkenését. A sejtek homeostasisát a megfelelő ionpumpa-funkciók és a sejtmembrán Na+ - K+ transzportjának fenntartásával biztosítja. A trimetazidin a hosszú-láncú 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim részleges gátlása révén másodlagosan gátolja a zsírsav-oxidációt, ami a glükóz-oxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükóz-oxidáció kisebb oxigén-felhasználást igényel, mint a zsírsavak oxidációja. A glükóz-oxidáció potencírozása optimalizálja a sejtek energiafelhasználását, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemiás epizód során. Farmakodinámiás hatások Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekben a trimetazidin metabolikus hatása révén segít fenntartani a szívizomzat magas energiaszintű intracelluláris foszfátszintjét. Az anti-ischaemiás hatást társuló hemodinamikai hatások nélkül éri el. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát a krónikus angina kezelésében önállóan alkalmazva, illetve kombinációban egyéb antianginás szerekkel, ha azok hatása önmagukban elégtelennek bizonyult. Egy 426 beteg részvételével végzett kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat (TRIMPOL-II) során a trimetazidin (60 mg/nap) napi 100 mg metoprolollal (50 mg naponta kétszer) kombinációban 12 hétig adva szignifikánsan javította a terheléses teszt eredményeket és a klinikai tüneteket a placebo-kezeléshez viszonyítva: fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 sec, p=0,023, teljes terhelés: +0,54 METs, p=0,001, az 1 mm-es ST szakasz depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 sec, p=0,003, angina felléptéig eltelt idő: +33,9 sec, p<0,001, anginás roham/hét: -0,73, p=0,014, rövidhatású nitrát használat/hét: -0,63, p=0,032, hemodinamikai változások nélkül. Egy 223 beteg részvételével végzett kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat (Sellier) során napi 50 mg atenolol mellé adott napi 2x 35 mg módosított hatóanyag-kibocsátású tabletta trimetazidinnel végzett 8 hetes kezelést követően, a betegek egy alcsoportjában (n=173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terheléses tesztek során az 1 mm-es ST szakasz depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 sec, p=0,03) találták a placebo kezeléssel összehasonlítva. Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p=0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség. Egy 1962 beteg részvételével végzett 3 hónapos, kettős vak, randomizált vizsgálat (Vasco study) során napi 50 mg Atenolol mellett a trimetazidin két dózisát (70 mg és 140 mg naponta) vizsgálták placebóval összehasonlítva. A tünetes és tünetmentes pácienseket is magában foglaló teljes betegpopulációt illetően a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, 1 mm-es ST elevációig eltelt idő, angina felléptéig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. Mindazonáltal a tünetes betegek egy alcsoportjában (n=1574) a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a terhelés időtartamát (+23,8sec vs +13,1 sec placebo; p=0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 sec vs +32,5 sec placebo; p=0,005). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os alkalmazás során a hatóanyag a plazma csúcskoncentrációt bevétel után átlagosan 5 óra alatt éri el. 24 órán túl a plazmakoncentráció a csúcskoncentráció 75%-a felett marad még 11 órán át. A steady state állapot legkésőbb 60 óra múlva alakul ki. A készítmény farmakokinetikai tulajdonságait az étkezés nem befolyásolja. Megoszlás A készítmény megoszlási térfogata 4,8 l/kg, ami jó szöveti megoszlásra utal (a trimetazidinnek a fehérjékhez való kötődése gyenge, in vitro érték: 16%). Elimináció A trimetazidin főleg a vizelettel ürül, döntően változatlan formában. Az Adexor MR átlagos eliminációs felezési ideje fiatal egészséges önkéntesek esetén 7 óra, 65 év feletti egyéneknél 12 óra. A trimetazidin renális clearance-e direkt módon korrelál a kreatinin clearance-szel; a hepatikus clearance az életkor előrehaladtával csökken. Speciális betegcsoportok Időskorú betegek: Az időskorú betegek fokozott trimetazidin expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt. Idősek (75-84 év) vagy nagyon idősek (?85 év) bevonásával végzett célzott farmakokinetikai vizsgálat során a közepesen súlyos veseműködési zavarban (kreatinin clearance 30-60 ml/perc közötti) szenvedő betegek trimetazidin expozíciója 1-szeresére illetve 1,3-szorosára emelkedett a közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő fiatalabb (30-65 év) egyénekhez képest. Egy (75 évnél) idősebb betegek bevonásával, napi 2 x 35mg trimetazidint tartalmazó módosított hatóanyag leadású filmtabletta adagolásával végzett, populációs farmakokinetikai megközelítéssel elemzett, specifikus klinikai vizsgálat során átlagosan kétszeres plazma-expozíciót figyeltek meg a súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, a 60 ml/perc feletti kreatinin clearance értékkel rendelkező betegekhez képest. Vesekárosodás: A trimetazidin expozíció átlagosan 1,7-szeresére emelkedett közepesen súlyos veseműködési zavarban (kreatinin clearance 30-60 ml/perc közötti), illetve átlagosan 3,1-szeresére emelkedett súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, a normál vesefunkciójú egészséges önkéntesekhez viszonyítva. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kutyákban a terápiás adag 40-szeresének, patkányokban 200-szorosának ismételt orális adagolása nem idézett elő sem haláleseteket, sem bármilyen fizikális, biológiai, anatómiai vagy viselkedésbeli elváltozást. A humán terápiás adag 100-szorosának orális alkalmazása nem volt hatással a reproduktív funkciókra: termékenység, fogamzás, vemhesség, embriogenesis, laktáció, peri- és postnatalis fejlődés és az állatok reproduktív teljesítménye. Az in vitro és in vivo vizsgálatok során nem észleltek mutagenitást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 60 db filmtabletta átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. H-1106 Budapest Keresztúri út 30-38. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-9067/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. október 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 04. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2017. június 26. 7 OGYÉI/41380/2017 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek adatok trimetazidin terhesség alatti alkalmazásáról. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, embriofoetalis fejlődés, szülés vagy postnatalis fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Biztonsági okok miatt a terhesség alatti alkalmazása lehetőleg kerülendő. Szoptatás Nem ismert, hogy a hatóanyag vagy a metabolitok kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülöttekre, csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért az Adexor-kezelés alatt a szoptatás nem javasolt. Termékenység A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatásokat sem nőstény, sem hím patkányokban (lásd 5.3 pont). | 
