Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Bisoprolol-ratiopharm 5 mg tabletta Halványsárga, pettyes, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, az egyik oldalán bemetszéssel és "5" jelzéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Bisoprolol-ratiopharm 10 mg tabletta Bézs színű, pettyes, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, az egyik oldalán bemetszéssel és "10" jelzéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Bisoprolol-ratiopharm 5 mg tabletta 5,00 mg bizoprolol-fumarát (egyenértékű 4,24 mg bizoprolollal) tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 135,71 mg laktóz-monohidrát tablettánként. Bisoprolol-ratiopharm 10 mg tabletta 10,0 mg bizoprolol-fumarát (egyenértékű 8,48 mg bizoprolollal) tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 130,41 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Bisoprolol-ratiopharm 5 mg tabletta 134,75 mg laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát, kroszpovidon, "Yellow PB 22812" (sárga vas-oxid [E172] és laktóz-monohidrát) Bisoprolol-ratiopharm 10 mg tabletta 129,75 mg laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát, kroszpovidon, "Beige PB 27215" (sárga vas-oxid [E172], vörös vas-oxid [E172] és laktóz-monohidrát) Javallat4.1 Terápiás javallatok * Hypertonia. * Krónikus stabil angina pectoris. * Stabil krónikus szívelégtelenség közepesen súlyos és súlyos formái csökkent szisztolés kamrafunkcióval (echokardiogáfiával mért kamrai ejekciós frakció ?35%): ACE-gátló és diuretikum, valamint opcionális szívglikozid-kezelés kiegészítéseként (további információ lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertonia és krónikus stabil angina pectoris kezelése A dózist egyénre szabottan kell beállítani. Az adagolást a lehető legkisebb dózissal kell kezdeni. Egyes betegeknél az 5 mg-os napi dózis elegendő lehet. A szokásos dózis naponta egyszer 10 mg. A legmagasabb ajánlott dózis 20 mg naponta egyszer. Különleges betegcsoportok Vese- vagy májkárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <20 ml/perc) vagy súlyos májfunkció-zavarban a napi dózis nem haladhatja meg a 10 mg bizoprolol-fumarátot. Ez a dózis szükség esetén két részre osztható. Időskorú betegek A dózis módosítása általában nem szükséges. A legkisebb lehetséges kezdő dózis javasolt. Gyermekek és serdülők Gyermekek esetében nincs tapasztalat a bizoprolol alkalmazására vonatkozóan, ezért alkalmazása nem javasolt gyermekek számára. A kezelés megszakítása A kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni (lásd 4.4 pont). A dózist fokozatosan, hetente felezve kell csökkenteni. Stabil krónikus szívelégtelenség közepesen súlyos és súlyos formáinak kezelése A bizoprolol olyan stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél alkalmazható, akiknél minimum 6 hétre visszamenőleg akut szívelégtelenség nem alakult ki, valamint 2 hétre visszamenőleg túlnyomórészt változatlan bázisterápiában részesültek. A betegeket optimális dózisú ACE-gátlóval (vagy ACE-gátló intolerancia esetén egyéb vasodilatatorral) és diuretikummal, valamint opcionális szívglikozidokkal kell kezelni a bizoprolol adását megelőzően. Javasolt, hogy a kezelőorvos rendelkezzen a krónikus szívelégtelenség kezelésében való jártassággal. Titrálási fázis A krónikus szívelégtelenség bizoprolollal történő kezelésekor a dózis beállítására van szükség az alábbiak szerint. A titrálás Bisoprolol-ratiopharm tablettával nem végezhető el maradéktalanul, mivel a Bisoprolol-ratiopharm 5 mg tabletta csak felezhető, ezért 1,25 mg-os és 3,75 mg-os hatáserősségű tabletta nem áll rendelkezésre. A bizoprolol-kezelést fokozatos dózisemeléssel kell kezdeni, az alábbi lépések szerint: * naponta egyszer 1,25 mg 1 hétig (ehhez a dózishoz nem áll rendelkezésre megfelelő hatáserősségű tabletta). Amennyiben a beteg jól tolerálja, ezt a dózist emelni kell, * naponta egyszer 2,5 mg-ra (1/2 db Bisoprolol-ratiopharm 5 mg tabletta) további 1 hétig. Amennyiben a beteg jól tolerálja, ezt a dózist emelni kell, * naponta egyszer 3,75 mg-ra további 1 hétig (ehhez a dózishoz nem áll rendelkezésre megfelelő hatáserősségű tabletta). Amennyiben a beteg jól tolerálja, ezt a dózist emelni kell, * naponta egyszer 5 mg-ra (1 db Bisoprolol-ratiopharm 5 mg tabletta vagy 1/2 db Bisoprolol-ratiopharm 10 mg tabletta) a következő 4 hétre. Amennyiben a beteg jól tolerálja, ezt a dózist emelni kell, * naponta egyszer 7,5 mg-ra (11/2 db Bisoprolol-ratiopharm 5 mg tabletta) a következő 4 hétre. Amennyiben a beteg jól tolerálja, ezt a dózist emelni kell, * naponta egyszer 10 mg-ra (1 db Bisoprolol-ratiopharm 10 mg tabletta), ez a fenntartó terápia dózisa. Az 1,25 mg-os kezdő dózist követően a betegeket kb. 4 órán át megfigyelés alatt kell tartani (különös tekintettel a vérnyomásra, pulzusszámra, ingerületvezetési zavarokra és a szívelégtelenség súlyosbodásának jeleire). A legmagasabb ajánlott dózis 10 mg naponta egyszer. Nemkívánatos események előfordulása minden beteget megakadályozhat abban, hogy a javasolt maximális dózissal történő kezelésben részesüljön. Amennyiben szükséges, az elért adag lépcsőzetesen csökkenthető. A kezelés szükség esetén megszakítható, és a beteg állapotának megfelelően újrakezdhető. A titrációs fázis alatt - amennyiben a szívelégtelenség súlyosbodik, vagy a beteg nem tolerálja a dózist - először a bizoprolol adagját ajánlott csökkenteni vagy a kezelést azonnal megszakítani, ha feltétlenül szükséges (súlyos hypertonia, a szívelégtelenség súlyosbodása akut tüdőödémával kísérve, kardiogén sokk, szimptómás bradycardia vagy AV-blokk eseteiben). A stabil krónikus szívelégtelenségben alkalmazott bizoprolol-kezelés általában hosszú távú terápiát jelent. Nem ajánlott a bizoprolol-kezelést hirtelen megszakítani, mivel az a szívelégtelenség átmeneti súlyosbodásához vezethet. Ha a megszakítás mégis szükséges, azt fokozatosan, a dózis hetente felére való csökkentésével kell végrehajtani. Különleges betegcsoportok Vese- vagy májkárosodás Nincs információ a bizoprolol farmakokinetikájáról krónikus szívelégtelenségben és károsodott máj- vagy veseműködésben szenvedő betegek esetében. A dózis titrálása ezért ezeknél a betegeknél fokozott óvatosságot igényel. Időskorú betegek Nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők Gyermekek esetében nincs tapasztalat a bizoprolol alkalmazására vonatkozóan, ezért alkalmazása nem javasolt gyermekek számára. Az alkalmazás módja A Bisoprolol-ratiopharm tabletta per os alkalmazandó. A Bisoprolol-ratiopharm tablettát reggel, étkezés közben kell bevenni. A tablettát szétrágás nélkül, folyadékkal kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A bizoprolol alkalmazása kontraindikált a következő betegségekben és állapotokban: * a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, * akut szívelégtelenség, vagy a szívelégtelenség azon dekompenzált epizódjai, amikor iv. inotrop szerrel történő kezelés szükséges, * kardiogén sokk, * másod- vagy harmadfokú AV-blokk (pacemaker nélkül), * sick sinus szindróma, * sinoatrialis blokk, * tünetekkel járó bradycardia: a kezelés megkezdése előtt 60 ütés/percnél alacsonyabb szívfrekvencia, * tünetekkel járó hypotonia (100 Hgmm-nél alacsonyabb szisztolés vérnyomás), * súlyos asthma bronchiale, vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, * súlyos perifériás artériás érszűkület, vagy Raynaud-szindróma súlyos formái, * metabolikus acidózis, * kezeletlen pheochromocytoma (lásd 4.4 pont), * floktafeninnel és szultopriddel való kombináció (lásd még 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A bizoprololt körültekintően kell alkalmazni a következő betegségekben és állapotokban: * a vércukorszint szélsőséges ingadozásaival járó diabetes mellitus: a kezelés elfedheti a hypoglykaemia tüneteit. A vércukor értékeket a bizoprolol-kezelés alatt monitorozni kell. * szigorú diéta/böjt. * folyamatban lévő deszenzitizáló kezelés: egyéb béta-blokkoló szerekhez hasonlóan a bizoprolol is fokozhatja az allergének iránti érzékenységet és az anaphylaxiás reakciók súlyosságát. Az ezek elhárítása érdekében adott epinefrin-kezelés nem mindig hozza meg a várt terápiás hatást. * I. fokú AV-blokk. * Prinzmetal-angina. * okkluzív perifériás arterialis érbetegségek: a tünetek súlyosbodhatnak, ez különösen a kezelés kezdeti szakaszában fordulhat elő. A bizoprolol-kezelés kezdetén rendszeres monitorozás szükséges, különösen idős betegek kezelése esetén. Különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a kezelést tilos hirtelen felfüggeszteni, kivéve az egyértelműen indokolt esetekben, mert ez a szívbetegség átmeneti súlyosbodását idézheti elő. További információkért lásd 4.2 pont. Régebb óta fennálló vagy újonnan diagnosztizált psoriasisban csak az előny-kockázat arány gondos mérlegelése után adhatók béta-blokkolók (pl. bizoprolol). Hyperthyreosisban a bizoprolol-kezelés elfedheti a thyreotoxicosis tüneteit. Phaeochromocytomában a bizoprolol csak alfa-receptor blokkoló adása után alkalmazható. Általános érzéstelenítésben részesülő betegeknél az aneszteziológust előre tájékoztatni kell a béta-blokád tényéről. Ha a béta-blokkolóval történő kezelés megszüntetése szükséges a sebészeti beavatkozás előtt, azt fokozatosan kell végrehajtani, és körülbelül 48 órával a műtéti érzéstelenítést megelőzően be kell fejezni. Asthma bronchialéban vagy más, tünetekkel járó krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében egyidejű bronchodilatator kezelés javasolt. Asthmás betegeknél ritkán előfordulhat a légúti ellenállás fokozódása, emiatt szükség lehet a béta2-agonisták dózisának megemelésére. Stabil krónikus szívelégtelenség A stabil krónikus szívelégtelenség bizoprolollal történő kezelését egy speciális titrálási fázissal kell elkezdeni. A stabil krónikus szívelégtelenség bizoprolollal történő kezelésének elkezdése és befejezése alatt a beteg állapotának rendszeres megfigyelése szükséges. Nincs terápiás tapasztalat a szívelégtelenség bizoprolollal történő kezelésére vonatkozóan a következő betegségek esetében: * inzulindependens diabetes mellitus (I. típus), * súlyosan károsodott vesefunkció, * súlyosan károsodott májfunkció, * restriktív cardiomyopathia, * veleszületett szívbetegségek, * haemodinamikailag jelentős organikus szívbillentyű-betegség, * 3 hónapnál nem régebben lezajlott myocardialis infarctus az anamnézisben. Ez a gyógyszer olyan hatóanyagot tartalmaz, ami doppingvizsgálat során pozitív eredményt ad. Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Egy coronaria szívbetegségben szenvedő betegeken végzett vizsgálat során a bizoprolol nem befolyásolta a gépjárművezetéshez szükséges képességet. Azonban a gyógyszerekre adott egyéni reakciók miatt a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képesség károsodhat. Erre különösen a kezelés kezdetén és gyógyszerváltásnál, valamint egyidejű alkoholfogyasztás esetén kell gondolni. 4.9 Túladagolás Tünetek A béta-blokkolóval történt túladagoláskor várható leggyakoribb tünetek a bradycardia, hypotonia, bronchospasmus, akut szívelégtelenség és hypoglykaemia. Az egyéni érzékenység egyszeri nagy dózisú bizoprolol bevételére igen nagy szórást mutat; a szívelégtelenségben szenvedő betegek valószínűleg fokozottan érzékenyek a bizoprolol hatásaira. Kezelés Általában a szerrel való túladagoláskor a terápia megszakítása és a megfelelő támogató és tüneti terápia alkalmazása javasolt. Meg kell akadályozni a bizoprolol felszívódását a gastrointestinalis rendszerből; gyomormosás, vagy adszorbensek adása (pl. aktív szén), és hashajtók (pl. nátrium-szulfát) használhatók. A légzést monitorozni kell, és szükség esetén mesterséges lélegeztetést kell kezdeni. Bronchospasmus esetén bronchodilatator-kezelés, például izoprenalin vagy béta2-szimpatomimetikus szer adása szükséges. A cardiovascularis szövődményeket tünetileg kell kezelni: AV-blokk (másod- vagy harmadfokú) esetén szoros monitorozás, izoprenalin infúzió adása, vagy ideiglenes transvenosus pacemaker bevezetése szükséges. A bradycardiát intravénás atropinnal (vagy N-metil atropinnal) kell kezelni. Vérnyomásesés vagy sokk esetén volumenpótlás és vasopressor adása szükséges. A hypoglykaemia iv. adott glükózzal kezelhető. Korlátozott számú adat arra utal, hogy a bizoprolol alig dializálható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ellenjavallt kombinációk Floktafenin: a béta-blokkolók megakadályozhatják a floktafeninnel kiváltható hipotenzióval és sokk állapottal társuló kompenzációs cardiovascularis reakciókat. Szultoprid: a bizoprolol nem adható egyidejűleg a szultopriddel, mivel fennáll a kamrai ritmuszavarok fokozott kockázata. Nem javasolt kombinációk A verapamil-típusú, és kisebb mértékben a diltiazem-típusú kalciumantagonisták negatív hatással vannak a kontraktilitásra és az atrioventricularis átvezetésre. A verapamil béta-blokkolóval kezelt betegeknek történő intravénás adása súlyos hypotonia és atrioventricularis blokk kialakulásához vezethet. Központilag ható antihypertensiv gyógyszerek: A központilag ható antihypertensiv gyógyszerek egyidejű alkalmazása a szívfrekvencia és a perctérfogat csökkenését, továbbá vasodilatatiót okozhat. A kezelés hirtelen megszakítása növeli a "rebound" hypertonia kialakulásának a kockázatát. Monoaminooxidáz gátlók (kivéve a MAO-B inhibitorokat): fokozzák a béta-blokkolók hipotenzív hatását, de a hipertenzív krízis kockázatát is növelik. Elővigyázatossággal alkalmazható kombinációk III. osztályú antiarrhythmiás szerek: az atrioventricularis átvezetési időre kifejtett hatás felerősödhet. Dihidropiridin-típusú kalciumantagonisták: az egyidejű alkalmazás növelheti a hypotonia kockázatát, és nem zárható ki annak veszélye, hogy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél további romlik a kamrai pumpafunkció. Paraszimpatomimetikumok: az egyidejű alkalmazás megnyújthatja az atrioventricularis vezetési időt és/vagy fokozhatja a bradycardia kockázatát (lásd még 4.4 pont). A lokálisan alkalmazott béta-blokkolók (pl. glaucoma kezelésére használt szemcseppek) hatása hozzáadódhat a bizoprolol szisztémás hatásaihoz. Inzulin és orális antidiabetikumok: a vércukorszint csökkentő hatás fokozódik. A béta-adrenoreceptorok blokkolása elfedheti a hypoglykaemia tüneteit. Digitálisz glikozidok: csökken a szívfrekvencia, nő az atrioventricularis vezetési idő. Anesztetikumok: a bizoprolol gyengíti a reflex tachycardiát, és fokozza a hypotonia kockázatát (az anesztetikumokkal kapcsolatos további információkat lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok): csökkenthetik a bizoprolol vérnyomáscsökkentő hatását. Ergotamin származékok: a perifériás keringési zavarok súlyosbodnak. Béta-szimpatomimetikumok (pl. izoprenalin, dobutamin): a bizoprolollal történő kombináció csökkentheti mindkét szer hatását. Alfa- és béta-adrenoceptorokra is ható szimpatomimetikumok: A bizoprolollal való kombináció vérnyomás emelkedést idézhet elő. Egyéb antihypertensiv szerek, valamint más vérnyomáscsökkentő potenciállal rendelkező gyógyszerek (triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok): nő a hypotonia kialakulásának kockázata. Baklofén: fokozódik a vérnyomáscsökkentő hatás. Amifosztin: fokozódik a vérnyomáscsökkentő hatás. Jódtartalmú kontrasztanyagok: a béta-blokkolók megakadályozhatják a jódtartalmú kontrasztanyagok által kiváltott - hipotenzióval vagy sokkal társuló - kompenzációs cardiovascularis reakciókat. Megfontolandó kombinációk Meflokin: a bradycardia kockázata fokozódik. Kortikoszteroidok: a víz- és nátrium visszatartás miatt az antihipertenzív hatás csökken. Hypertonia és angina pectoris Elővigyázatossággal alkalmazható kombinációk I. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerek: Az atrioventricularis átvezetési időre kifejtett hatást ezek a szerek potenciálhatják, és a negatív inotrop hatás fokozódhat. Stabil krónikus szívelégtelenség Ellenjavallt kombinációk I. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerek: Az atrioventricularis átvezetési időre kifejtett hatást ezek a szerek potencirozhatják, és a negatív inotrop hatás fokozódhat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A jelentett mellékhatások általában a béta-blokkoló szerek farmakológiai tulajdonságainak tulajdoníthatók. Az alábbi nemkívánatos hatásokat tapasztalták a bizoprolol-kezelés során, melyek gyakorisága a következő: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Ritka: trigliceridszint emelkedése, májenzimek (ALAT, ASAT) aktivitásának az emelkedése, hypoglykaemia. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés*, fejfájás*. Ritka: ájulás. Érbetegségek és tünetek Gyakori: hideg- vagy zsibbadásérzet a végtagokban, hypotonia, különösen szívelégtelenségben szenvedő betegekben. Nem gyakori: ortosztatikus hypotonia. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: gastrointestinalis panaszok, mint például émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés. Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió, alvászavarok. Ritka: rémálmok, hallucinációk. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: bronchospasmus asthma bronchialeban szenvedő betegeknél vagy a kórtörténetben szereplő obstruktív légúti megbetegedés esetén. Ritka: allergiás rhinitis. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: izomgyengeség, izomgörcsök. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka: hallászavarok. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka: túlérzékenységi reakciók (viszketés, bőrpír, kiütések). Nagyon ritka: alopecia, a béta-blokkoló szerek kiválthatják vagy súlyosbíthatják a psoriasist, vagy psoriasis-szerű bőrelváltozást indukálhatnak. Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: csökkent könnyelválasztás (figyelembe kell venni, ha a beteg kontaktlencsét visel) Nagyon ritka: conjunctivitis. Máj- és epebetegségek illetve tünetek Ritka: hepatitis. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka: nemi teljesítőképesség zavara. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság*. *Leginkább a kezelés első időszakában előforduló tünetek, melyek legtöbbször enyhék, és általában 1-2 héten belül megszűnnek. Hypertonia és angina pectoris Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: AV-átvezetési zavarok, a már fennálló szívelégtelenség rosszabbodása, bradycardia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: kimerültség. Stabil krónikus szívelégtelenség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori: bradycardia, Gyakori: a már fennálló szívelégtelenség rosszabbodása. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: kimerültség. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta1-blokkoló szerek, ATC kód: C07AB07 Hatásmechanizmus A bizoprolol potens, nagymértékben béta1-szelektív adrenoreceptor blokkoló szer, aminek nincs intrinsic szimpatomimetikus aktivitása. A bizoprolol hypertonia és angina kezelésére alkalmazandó. Mint az egyéb béta1-blokkoló szereknél, a hypertoniában létrejövő hatásmechanizmus nem tisztázott. Az azonban ismert, hogy a bizoprolol kifejezetten csökkenti a plazma reninaktivitását. Anginás betegeknél a béta-receptorok blokkolása csökkenti a szívtevékenységet, és így csökkenti az oxigénigényt. A bizoprololnak a propranololhoz hasonló helyi érzéstelenítő tulajdonsága van. Klinikai hatásosság és biztonságosság A CIBIS II vizsgálat összesen 2647 beteg bevonásával zajlott. A betegek 83%-a (n=2202) a NYHA III. stádiumba, míg 17%-a (n=445) a NYHA IV. stádiumba tartozott. Minden beteg stabil, szimptómás, szisztolés szívelégtelenségben szenvedett (echocardiographiával mért ejekciós frakció ?35%). Az összmortalitás 17,3%-ról 11,8%-ra csökkent (a relatív csökkenés 34%). A hirtelen halál előfordulásának csökkenését (3,6% szemben a 6,3%-kal, a relatív csökkenés 44%), és a szívelégtelenség rosszabbodása miatti kórházi felvétel gyakoriságának csökkenését (12% szemben a 17,6%-kal, relatív csökkenés 36%) figyelték meg. Végül a NYHA-besorolás szerinti funkcionális stádium szignifikáns javulást mutatott. A bizoprolol-kezelés elindításakor és a titrálási periódus alatt a betegek bradycardia (0,53%), hipotónia (0,23%) vagy akut dekompenzáció (4,97%) miatt kerültek kórházi beutalásra, azonban nem jelentkeztek gyakrabban, mint a placebo csoportban (0%, 0,3%, és 6,74%). Halálos kimenetelű és maradványtünetekkel gyógyuló stroke a vizsgálat teljes ideje alatt a bizoprolol-csoportban 20 esetben, a placebocsoportban 15 esetben fordult elő. Krónikus szívelégtelenséggel nem járó coronaria szívmegbetegedésben akutan alkalmazott bizoprolol csökkenti a szívfrekvenciát és a szívből kiáramló vértérfogatot, és ezáltal a szív teljesítményét és oxigénfogyasztását. Hosszú távú alkalmazás során a kezdetben emelkedett perifériás ellenállás csökken. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A bizoprolol csaknem teljesen felszívódik a gastrointestinalis rendszerből. A nagyon csekély májon belüli first pass effektussal együtt ez megközelítőleg 90%-os biohasznosulást eredményez. Eloszlás A megoszlási térfogat 3,5 l/ttkg. A teljes clearance körülbelül 15 l/óra. A bizoprolol plazmafehérjékhez kötődése körülbelül 30%. A bizoprolol plazma felezési ideje (10-12 óra) napi egyszeri adagolás mellett 24 órás hatékonyságot biztosít. Biotranszformáció és elimináció A bizoprolol a szervezetből két úton választódik ki. 50%-át a máj metabolizálja inaktív metabolitokká, amelyek ezt követően a vesén keresztül ürülnek. A fennmaradó 50%-ot a vesék változatlan formában választják ki. Mivel az elimináció a vesékben és a májban azonos arányban történik, károsodott májműködés vagy veseelégtelenség esetén nem szükséges a dózis módosítása. A bizoprolol kinetikája lineáris, és független az életkortól. Különleges betegcsoportok Krónikus szívelégtelenségben (NYHA III. osztály) szenvedő betegeknél a plazma bizoprolol szintjei magasabbak, és a felezési idő az egészséges önkéntesekhez képest megnyúlik. A maximális plazmakoncentráció egyensúlyi állapotban 64±21 ng/ml 10 mg-os napi dózis esetén, a felezési idő pedig 17±5 óra. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az egyéb béta-blokkolókhoz hasonlóan a bizoprolol anyai (csökkent táplálékfelvétel és testsúly csökkenés) és embrionális/foetalis toxicitást (a reszorpció gyakoriságának fokozódása, az utód csökkent születési súlya, retardált fizikai fejlődés) okozott, de nagy dózisokban sem volt teratogén. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db tabletta átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8698/01. Bisoprolol-ratiopharm 5 mg tabletta (30×) OGYI-T-8698/02. Bisoprolol-ratiopharm 10 mg tabletta (30×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. december 10. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2008. szeptember 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. március 28. 11 OGYÉI/10415/2020 OGYÉI/10418/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A bizoprololnak vannak olyan farmakológiai hatásai, amelyek károsak lehetnek a terhességre és/vagy a magzatra/újszülöttre. Általánosságban, a béta-adrenoreceptor blokkolók csökkentik a placenta vérátáramlását, ami növekedési retardációt, intrauterin elhalást, abortuszt vagy koraszülést okozhat. Nemkívánatos hatások (pl. hypoglykaemia, bradycardia) fordulhatnak elő a magzatnál vagy újszülött csecsemőnél. Ha béta-adrenoreceptor-blokkoló kezelés szükséges, béta1-adrenoreceptor blokkolót kell választani. A bizoprololt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Ha a bizoprolol-kezelést szükségesnek ítélik meg, monitorozni kell az uteroplacentaris vérátáramlást és a magzat növekedését. A terhességre vagy a magzatra kifejtett káros hatás esetén alternatív kezelési módot kell választani. Az újszülött szoros monitorozása szükséges. A hypoglykaemia és a bradycardia tünetei általában az első három napon várhatók. Szoptatás Nem ismeretes, hogy a bizoprolol kiválasztódik-e az anyatejbe. Ezért szoptatás ideje alatt a bizoprolol alkalmazása nem javasolt. | 
