Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldat porlasztásra. Átlátszó, színtelen vagy enyhén sárga, steril, tartósítószer-mentes, vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 300 mg tobramicint tartalmaz 5 ml-es ampullánként, ami egyszeri dózisnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid injekcióhoz való víz kénsav és nátrium-hidroxid a pH beállításához Javallat4.1 Terápiás javallatok Pseudomonas aeruginosa okozta krónikus pulmonalis fertőzések hosszú távú kezelése, cysticus fibrosisban (CF) szenvedő, 6 éves és annál idősebb korú betegeknél. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Tobi inhalálásra és nem parenterális alkalmazásra való. Adagolás A javasolt dózis felnőtteknél, serdülőknél és 6 éves és idősebb gyermekeknél naponta kétszer egy ampulla, 28 napon keresztül. Az egyes dózisok között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie a 12 órához, és nem lehet kevesebb, mint 6 óra. A 28 napos kezelés után a betegeknek a Tobi-kezelést 28 napig szüneteltetni kell. A 28 napos aktív terápiás ciklust és a 28 napos terápiamentes ciklusokat a későbbiekben is folytatni kell. Az adagolás nem testtömegfüggő. Minden betegnek naponta kétszer egy ampulla Tobi-t (300 mg tobramicint) kell kapnia. A kezelést cysticus fibrosis kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie. A Tobi ciklikus kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a kezelőorvos úgy gondolja, hogy a betegnek klinikai előnye származik a Tobi kezelési rendbe történő beiktatásából. Ha a pulmonalis status klinikai romlása nyilvánvaló, akkor kiegészítő vagy alternatív Pseudomonas-ellenes terápia alkalmazását is mérlegelni kell. A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az in vitro gyógyszer-rezisztenciára utaló mikrobiológiai eredmények nem zárják ki feltétlenül a kedvező klinikai hatást. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) Nem áll rendelkezésre elegendő adat ebben a betegcsoportban ahhoz, hogy a dózis módosítására vonatkozó javaslatot támasszon alá vagy az ellen szóljon. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nem áll rendelkezésre adat ebben a betegcsoportban ahhoz, hogy a Tobi dózisára vonatkozó módosítási javaslatot támasszon alá vagy az ellen szóljon. Kérjük, olvassa el még a nephrotoxicitásra vonatkozó információt a 4.4 pontban, valamint a kiválasztódásra vonatkozó információt az 5.2 pontban. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a tobramicin nem metabolizálódik, ezért nem várható, hogy a májkárosodás hatással lenne a tobramicin expozíciójára. Szervtranszplantáción átesett betegek A Tobi szervtranszplantáción átesett betegeknél történő alkalmazását illetően nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Gyermekek A Tobi biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Kizárólag inhalációs alkalmazásra. Inhalációstól eltérő parenterális alkalmazása nem engedélyezett. Egy ampulla tartalmát bele kell üríteni a porlasztóba, és inhaláció útján, körülbelül 15 perc alatt, egy megfelelő kompresszorral felszerelt, kézben tartható, többször használatos PARI LC PLUS porlasztóval kell beadni. Azok a megfelelő kompresszorok, amelyek a PARI LC PLUS porlasztóhoz történt csatlakoztatás után 4-6 l/perc áramlási sebességet és/vagy 110-217 kPa háttérnyomást biztosítanak. A gyártók utasításait a porlasztó és a kompresszor gondozására és használatára vonatkozóan be kell tartani. A Tobi inhalálása közben a betegnek egyenesen kell ülnie vagy állnia, és a porlasztó szájfeltétjén keresztül normálisan kell lélegeznie. Orrcsipesz segíthet abban, hogy a beteg a száján keresztül lélegezzen. A betegnek folytatnia kell a szokásos standard mellkasi fizioterápiás kezelést is. A megfelelő bronchodilatátor alkalmazását folytatni kell, ahogy azt klinikailag szükségesnek tartják. Ha a betegek több, különböző légzőszervi kezelést kapnak, akkor javasolt, hogy az a következő sorrendben történjen: bronchodilatátor, mellkasi fizioterápia, egyéb inhalációs gyógyszerek és végül a Tobi. A maximális tolerált napi dózis A Tobi maximális tolerált napi dózisát még nem állapították meg. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Tobi alkalmazása a készítmény hatóanyagával, bármely aminoglikoziddal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén ellenjavallt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános figyelmeztetések A terhességre és a szoptatásra vonatkozó információkat lásd a 4.6 pontban. A Tobi csak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akik ismert vagy feltételezett renalis, auditoricus, vestibularis vagy neuromuscularis rendellenességben, vagy súlyos, aktív haemoptoében szenvednek. A tobramicin szérumkoncentrációjának monitorozása Ismert halláskárosodás vagy vesekárosodás, illetve ezek gyanúja esetén a szérum-tobramicin-koncentrációt monitorozni kell. Ha egy Tobi-val kezelt betegnél oto- vagy nephrotoxicitás alakul ki, a tobramicin-terápiát le kell állítani, amíg a szérumkoncentráció 2 mikrogramm/ml alá nem csökken. A tobramicin szérumkoncentrációját monitorozni kell egyidejű parenterális aminoglikozid-terápiában részesülő (vagy a vesén keresztüli kiválasztást potenciálisan befolyásoló egyéb gyógyszerrel kezelt) betegeknél. Ezeket a betegeket klinikailag megfelelő módon monitorozni kell. A tobramicin szérumkoncentrációt csak vénából vett vérmintából szabad monitorozni, ujjbegyből vett vérminta nem felel meg. Az ujjak bőrére került tobramicin kontamináció a gyógyszer-szérumszint hamis emelkedéséhez vezethet. A vizsgálat előtti kézmosással ez a kontamináció nem kerülhető el teljesen. Bronchospasmus A gyógyszerek inhalációjakor bronchospasmus alakulhat ki, és erről a porlasztott tobramicin esetén is beszámoltak. A Tobi első dózisát felügyelet mellett kell adni, egy, a porlasztás előtt adott bronchodilatátor alkalmazása után, ha az a beteg aktuális kezelési rendjének a részét képezi. A FEV1-et a porlasztás előtt és után is meg kell mérni. Ha egy bronchodilatátorral nem kezelt betegnél a kezelés indukálta bronchospasmusra van bizonyíték, akkor a vizsgálatot egy másik alkalommal, bronchodilatátor alkalmazása mellett meg kell ismételni. A bronchodilatátor alkalmazása mellett is bekövetkező bronchospasmusra utaló bizonyíték allergiás reakciót jelezhet. Ha allergiás reakció gyanúja áll fenn, akkor a Tobi adását abba kell hagyni. A bronchospasmust a szakma szabályainak megfelelő módon kell kezelni. Neuromuscularis kórképek A Tobi-t fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik neuromuscularis betegségben szenvednek, például parkinsonismusban vagy más, myastheniával jellemzett betegségben, beleértve a myasthenia gravist is, illetve fennáll ennek gyanúja, mivel az aminoglikozidok a neuromuscularis funkcióra gyakorolt potenciális kuráre-szerű hatásuk következtében fokozhatják az izomgyengeséget. Nephrotoxicitás Noha a nephrotoxicitást összefüggésbe hozták a parenterális aminoglikozid-kezeléssel, az inhalált tobramicinnel végzett klinikai vizsgálatok során nem igazoltak nephrotoxicitást. A készítményt elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik ismerten vagy feltételezetten veseműködési zavarban szenvednek, és a szérum-tobramicin-koncentrációt monitorozni kell. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket, vagyis akiknek a szérum-kreatininszintje magasabb mint 2 mg/dl (176,8 mikromol/l) volt, nem vontak be a klinikai vizsgálatokba. Az aktuális klinikai gyakorlat szerint a veseműködést a terápia megkezdése előtt értékelni kell. A szérum karbamid- és kreatininszinteket ismételten meg kell határozni a Tobi-terápia minden 6 befejezett ciklusa után (180 nap porlasztott aminoglikoziddal végzett terápia után). Lásd még fent "A tobramicin szérumkoncentrációjának monitorozása" c. részt. Ototoxicitás Parenterálisan alkalmazott aminoglikozidok alkalmazásakor mind auditoricus, mind vestibularis toxicitás formájában manifesztálódó ototoxicitásról beszámoltak. A vestibularis toxicitás vertigo, ataxia vagy szédülés formájában jelentkezhet. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a Tobi-kezelés alatt ototoxicitás - halláscsökkenésről szóló panasz vagy audiometriai vizsgálat alapján - nem fordult elő. A nyílt elrendezésű vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően azoknak a betegeknek egy részénél, akiknek az anamnézisében intravénás aminoglikozidok korábbi tartós vagy egyidejű alkalmazása szerepel, halláscsökkenést észleltek. Halláscsökkenés esetén a betegek gyakran számoltak be tinnitusról. A kezelőorvosnak mérlegelnie kell annak lehetőségét, hogy aminoglikozidok alkalmazásakor vestibularis és cochlearis toxicitás fordulhat elő, és a Tobi-terápia alkalmazásakor el kell végeznie a hallásfunkció megfelelő vizsgálatát. Azoknál a betegeknél, akiknél egy korábbi, tartós, szisztémás aminoglikozid-kezelés miatt eleve magasabb a kockázat, a Tobi-kezelés elkezdése előtt szükséges lehet a hallásvizsgálat elvégzésének mérlegelése. A tinnitusnak, mint az ototoxicitás első, figyelemfelkeltő tünetének a megjelenése, kellő odafigyelést tesz indokolttá. Körültekintéssel kell eljárni, ha a Tobi-t olyan betegeknek írják fel, akiknél ismert hallás- vagy egyensúlyzavar vagy azok gyanúja áll fenn. Az orvosnak mérlegelnie kell audiológiai vizsgálat elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél hallászavarra utaló jelek mutatkoznak, illetve, akiknél fokozott a hallászavar kockázata. A mitokondriális DNS-variánsok következtében fellépő ototoxicitás kockázata Az aminoglikozidok okozta ototoxicitás eseteit figyelték meg olyan betegeknél, akiknél a mitokondriálisan kódolt 12S rRNS-gén (MT-RNR1) bizonyos variánsai - különösen az m.1555A>G variáns - voltak jelen. Ototoxicitás még akkor is előfordult néhány betegnél, ha az aminoglikozid szérumszintje az ajánlott tartományon belül volt. Abban az esetben, ha a beteg anyai anamnézisében szerepel aminoglikozid-alkalmazás miatti ototoxicitás, vagy a betegnél ismert mitokondriális DNS-variáns van jelen, szükséges lehet más megfelelő nem aminoglikozid kezelés megfontolása, kivéve, ha a fertőzés súlyossága és a más megfelelő, biztonságos és hatásos terápiák hiánya meghaladja a tartós hallásvesztés fokozott kockázatát. Ha egy beteg az aminoglikozid-kezelés ideje alatt tinnitusról vagy halláscsökkenésről számol be, akkor az orvosnak fontolóra kell vennie audiológiai vizsgálat elvégzését. Lásd még fent "A tobramicin szérumkoncentrációjának monitorozása" c. részt. Haemoptoe A porlasztásra való oldat inhalálása köhögési reflexet válthat ki. A Tobi alkalmazását az aktív, súlyos haemaptoében szenvedő betegeknél csak akkor szabad elkezdeni, ha a kezelés előnyei várhatóan felülmúlják a kockázatokat, beleértve a további vérzés kockázatát is. Mikrobiológiai rezisztencia A klinikai vizsgálatokban a Tobi-kezelésben részesülő betegek egy részénél a vizsgált P. aeruginosa izolátumoknál emelkedett az aminoglikozidokra vonatkozó minimális gátló koncentráció (MIC). Fennáll az elméleti lehetősége annak, hogy a porlasztott tobramicinnel kezelt betegeknél idővel az intravénás tobramicinre rezisztens P. aeruginosa izolátumok alakuljanak ki (lásd 5.1 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A bejelentett gyógyszermellékhatások alapján nem valószínű, hogy a Tobi befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A tobramicin inhalációban történő alkalmazása alacsony szisztémás biohasznosulást eredményez. Az aeroszolként történő túladagolás tünetei közé tartozhat a súlyos fokú rekedtség. A Tobi véletlen lenyelése esetén a toxicitás nem valószínű, mivel a tobramicin az ép tápcsatornából rosszul szívódik fel. A Tobi intravénásan történő véletlen beadása esetén a tobramicin parenterális túladagolásának jelei és tünetei jelentkezhetnek, ezek közé tartozik a szédülés, a tinnitus, a vertigo, a hallásélesség csökkenése, a respiratoricus distress szindróma és/vagy a neuromuscularis blokád és a vesekárosodás. Akut toxicitás esetén a Tobi alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és a veseműködés alapvető vizsgálatait el kell végezni. A tobramicin-szérumkoncentrációk mérése hasznos lehet a túladagolás monitorozása során. Bármilyen túladagolás esetén a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat figyelembe kell venni, beleértve a Tobi és az egyéb gyógyszerek eliminációjában bekövetkezett változásokat is. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Tobi-val interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a Tobi mellett egyidejűleg alfa-dornázzal, béta-agonistákkal, inhalációs kortikoszteroidokkal és más, szájon át szedett vagy parenterálisan adott, Pseudomonas elleni antibiotikumokkal kezelt betegeknél hasonló mellékhatásokat tapasztaltak, mint amilyeneket a kontrollcsoportnál. A Tobi és más neurotoxicus, nephrotoxicus vagy ototoxicus potenciállal bíró gyógyszerek egyidejű vagy egymást követő alkalmazását kerülni kell. Bizonyos diuretikumok a szérum és a szövetek antibiotikum-koncentrációjának megváltoztatásával fokozhatják az aminoglikozid toxicitást. A Tobi-t nem szabad egyidejűleg alkalmazni etakrinsavval, furoszemiddel, karbamiddal vagy mannittal. Egyéb gyógyszerek, amelyek esetében a parenterálisan adott aminoglikozidok potenciális toxicitásának fokozódásáról számoltak be: amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, takrolimusz, polimixinek (fokozott nephrotoxicitás-kockázat), platinavegyületek (fokozott nephro- és ototoxicitás-kockázat), acetilkolin-észteráz-gátlók, botulinum toxin (neuromuscularis hatások). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer a porlasztóban nem keverhető semmilyen más gyógyszerrel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Két párhuzamos, 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek a Tobi-val, 520 fő, 6 és 63 éves kor közötti, cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél. A Tobi placebokontrollos vizsgálataiban a leggyakrabban (? 10%) jelentett nemkívánatos események a köhögés, pharyngitis, produktív köhögés, asthenia, rhinitis, dyspnoe, pyrexia, tüdőbetegség, fejfájás, mellkasi fájdalom, a köpet színének megváltozása, haemoptoe, anorexia, csökkent légzésfunkció, asztma, hányás, hasi fájdalom, dysphonia, hányinger és testtömegcsökkenés voltak. Az események többsége hasonló vagy nagyobb gyakorisággal fordult elő a placebóval kezelt betegeknél. Mindössze a dysphonia és a tinnitus volt olyan nemkívánatos hatás, amiről lényegesen több, Tobi-val kezelt betegnél számoltak be (12,8%, illetve 3,1% a porlasztott tobramicin vs. 6,5% és 0% a placebo esetén). Ezek, a tinnitusszal járó események átmenetiek voltak, és a Tobi-kezelés abbahagyása nélkül megszűntek, és az audiogram szerint nem jártak végleges halláscsökkenéssel. A tinnitus kockázata a Tobi-expozíció ismételt ciklusai során nem fokozódott (lásd 4.4 pont, Ototoxicitás). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatokban és azok aktív kezeléses nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszaiban összesen 313 beteg részesült 48 hetes, 264 beteg 72 hetes és 120 beteg 96 hetes Tobi-kezelésben. Az 1. táblázat a kezeléssel összefüggő gyógyszermellékhatások előfordulási gyakoriságát mutatja be a következő kritériumok szerint: a bejelentések alapján ezek a mellékhatások a Tobi-val kezelt betegeknél ? 2% incidenciával fordultak elő, a Tobi-karon nagyobb arányban jelentkeztek és a betegek ? 1%-ánál a gyógyszerrel összefüggőnek ítélték ezeket. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás szerint soroljuk fel. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek feltüntetésre úgy, hogy a leggyakoribb mellékhatások kerülnek előre. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden mellékhatás a következő egyezményes csoportoknak (CIOMS III) megfelelő gyakorisági kategóriákba van sorolva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások Mellékhatások Gyakorisági kategória Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Tüdőbetegség Nagyon gyakori Rhinitis Nagyon gyakori Dysphonia Nagyon gyakori A köpet színének megváltozása Nagyon gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Rossz közérzet Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Csökkent légzésfunkció Nagyon gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomfájdalom Gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Laryngitis Gyakori A két nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszban a Tobi-kezelés időtartamának növekedésével a produktív köhögés és a csökkent légzésfunkció előfordulási gyakorisága növekedést mutatott; a dysphonia incidenciája azonban csökkent. Összességében, a következő MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriákkal (SOC) összefüggő nemkívánatos események előfordulási gyakorisága a Tobi-expozíció növekedésével csökkent: Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek; Emésztőrendszeri betegségek és tünetek; Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók. Spontán bejelentésekből származó mellékhatások Az alábbiakban felsorolt, spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat önkéntesen jelentették és a gyakoriságot, illetve a gyógyszerexpozícióval való ok-okozati összefüggést nem mindig lehet megbízhatóan meghatározni. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Halláscsökkenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Túlérzékenység, pruritus, urticaria, bőrkiütés Idegrendszeri betegségek és tünetek Aphonia, dysgeusia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchospasmus, oropharyngealis fájdalom A nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően azon betegek egy részénél, akiknek az anamnézisében intravénás aminoglikozidok korábbi tartós vagy egyidejű alkalmazása szerepel, halláscsökkenést észleltek (lásd 4.4 pont). A parenterálisan adott aminoglikozidok túlérzékenységgel, ototoxicitással és nephrotoxicitással jártak (lásd 4.3 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Aminoglikozid antibiotikumok ATC kód: J01GB01 Hatásmechanizmus A tobramicin egy aminoglikozid antibiotikum, amit a Streptomyces tenebrarius termel. Elsősorban a fehérjeszintézis megszakításán keresztül hat, ami a sejtmembrán permeabilitás megváltozásához, a sejtfal progresszív felszakadásához, és végül a sejt pusztulásához vezet. A minimális gátló koncentrációval azonos vagy annál kissé magasabb koncentrációkban baktericid hatású. Határértékek A tobramicin parenterális alkalmazása esetén megállapított érzékenységi határértékek nem alkalmazhatók az aeroszolban alkalmazott gyógyszer esetén A cysticus fibrosisos (CF) köpetnek gátló hatása van a porlasztott aminoglikozidok lokális biológiai aktivitására. Ez szükségessé teszi, hogy az aeroszolban alkalmazott tobramicin koncentrációja a köpetben a minimális gátló koncentrációhoz (MIC) képest mintegy tízszer nagyobb legyen a P. aeruginosa szaporodásának gátlásához és huszonötször nagyobb legyen a baktericid hatáshoz. A kontrollos klinikai vizsgálatokban a Tobi-val kezelt betegek 97%-ánál érték el a köpetben a beteg mintájából kitenyésztett P. aeruginosa legmagasabb minimális gátló koncentrációjának (MIC) a 10-szeresét, és 95%-ánál a legmagasabb MIC 25-szörösét. Klinikailag kedvező hatást még azoknak a betegeknek a többségénél is sikerült elérni, akiknél olyan törzseket tenyésztettek ki, amelyeknek a MIC-értéke a parenterális határérték felett volt. Érzékenység A porlasztással történő alkalmazásra vonatkozó konvencionális érzékenységi határértékek hiányában óvatosnak kell lenni annak eldöntésekor, hogy egyes mikroorganizmusok érzékenyek-e vagy sem az inhalált tobramicinre. A Tobi klinikai vizsgálatai azonban azt igazolták, hogy az in vitro gyógyszerrezisztenciát mutató mikrobiológiai vizsgálati eredmény nem feltétlenül zárja ki, hogy a gyógyszer kedvező hatású lesz a beteg számára. Azon betegek többségénél, akiknél kiinduláskor a P. aeruginosa izolátum tobramicinre vonatkozó minimális gátló koncentrációja kisebb, mint 128 mikrogramm/ml, a légzésfunkció a Tobi-kezelést követően javulást mutatott. Azok a betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a P. aeruginosa izolátum minimális gátló koncentrációja ? 128 mikrogramm/ml, kisebb valószínűséggel mutatnak klinikai válaszreakciót. Azonban a placebokontrollos vizsgálatban a 13 olyan beteg közül, akiknél a P. aeruginosa izolátum MIC-értéke ? 128 mikrogramm/ml volt, a Tobi alkalmazása közben 7 beteg esetében (54%) javult a légzésfunkció. A kiterjesztett vizsgálatok teljes időtartama (96 hét) alatt a tobramicin MIC50 értéke a P. aeruginosa-val szemben 1 mikrogramm/ml-ről 2 mikrogramm/ml-re nőtt, a MIC90 pedig 8 mikrogramm/ml-ről 32 mikrogramm/ml-re. Az in vitro adatok és/vagy a klinikai vizsgálati tapasztalatok alapján a cysticus fibrosisban észlelhető pulmonalis fertőzéseket okozó mikroorganizmusok várhatóan az alábbiak szerint reagálnak a Tobi-kezelésre: Érzékeny Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Nem érzékeny Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans A klinikai vizsgálatokban a Tobi kezelési rend a tobramicin, az amikacin és a gentamicin minimális gátló koncentrációinak enyhe, de határozottan kimutatható emelkedését mutatta a vizsgált P. aeruginosa izolátumokban. Minden további, 6 hónapos kezelés a 6-hónapos kontrollos vizsgálatokban észlelthez hasonló mértékű növekedést eredményezett. A krónikusan fertőzött, cysticus fibrosisos betegekből izolált P. aeruginosa esetén észlelt, leggyakoribb aminoglikozid-rezisztencia mechanizmus az impermeabilitás, amit az összes aminoglikozid esetén az érzékenység általános hiánya jellemez. A cysticus fibrosisos betegekből izolált P. aeruginosa esetén adaptív aminoglikozid-rezisztenciát is kimutattak, amit az antibiotikum eltávolítása után az érzékenység visszatérte jellemez. Egyéb információk Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a legfeljebb 18 hónapon át Tobi-val kezelt betegeknél nagyobb lett volna a B. cepacia, a S. maltophilia vagy az A. xylosoxidans fertőzés kockázata, mint a Tobi-val nem kezelt betegeknél. Aspergillus specieseket gyakrabban találtak a Tobi-val kezelt betegek köpetében. Azonban olyan klinikai következményekről, mint amilyen az allergiás bronchopulmonális aspergillosis (ABPA), ritkán számoltak be, és a gyakoriság a kontrollcsoportban észlelthez hasonló volt. Hat éves kor alatti gyermekeknél nem áll rendelkezésre elegendő klinikai biztonságossági és hatásossági adat. Egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban 88, korai (nem krónikus) P. aeruginosa fertőzésben szenvedő cysticus fibrosisos beteget (37 beteg életkora 6 hónap és 6 év közé, 41 beteg életkora 6 és 18 év közé, és 10 beteg életkora 18 év fölé esett) kezeltek 28 napig a Tobi-val. Huszonnyolc nap után a betegeket 1:1 arányban randomizálták, és vagy leállították náluk (n = 45) vagy további 28 napig kapták a kezelést (n = 43). Az elsődleges végpont a P. aeruginosa (bármilyen törzs) fertőzés visszatéréséig eltelt medián időtartam volt, ami a 28 napos csoportban 26,1 hónap, míg az 56 napos csoportban 25,8 hónap volt. Egy hónappal a kezelés befejezése után a 28 napos csoportban a betegek 93%-ánál, míg az 56 napos csoportban a betegek 92%-ánál nem találtak P. aeruginosa fertőzést. A Tobi-nak a 28 napnál hosszabb adagolási rend szerinti alkalmazásával végzett folyamatos kezelés nem engedélyezett. Klinikai hatásosság Két azonos elrendezésű, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, 24 hetes klinikai vizsgálatot (1. és 2. vizsgálat) folytattak le P. aeruginosa-val fertőződött cysticus fibrosisos betegekkel az eredeti engedélyezés alátámasztására, ami 1999-ben történt. Ezekbe a vizsgálatokba 520 alanyt választottak be, akiknél a kiindulási FEV1-érték a várható normál érték 25%-a és 75%-a között volt. Nem vehettek részt azok a betegek, akik hat évesnél fiatalabbak voltak, akiknek kiindulási kreatininszintje meghaladta a 2 mg/dl-t, illetve akiknek köpetéből Burkholderia cepacia kórokozót izoláltak. Ezekben a klinikai vizsgálatokban 258 beteg részesült Tobi-terápiában járóbeteg ellátás keretében, kézi PARI LC PLUS újrafelhasználható nebulizer (gyógyszerporlasztó) és DeVilbiss Pulmo-Aide kompresszor alkalmazásával. A Tobi-val kezelt betegeknél mindegyik vizsgálatban a légzésfunkció jelentős javulását és a köpet P. aeruginosa csíraszámának (telepképző egységek - CFU) jelentős csökkenését figyelték meg a gyógyszeres kezelés ideje alatt. Az átlagos FEV1 a kiindulási érték felett maradt a 28 napos gyógyszermentes időszakokban is, noha az esetek többségében valamennyire visszaesett. A köpet baktériumsűrűsége a gyógyszermentes időszakokban visszatért a kiindulási értékre. A köpet baktériumsűrűsége minden egymás követő ciklusban kisebb volt. A Tobi-val kezelt betegek kevesebb napot töltöttek kórházban és átlagban kevesebb napig kaptak parenterális antibiotikumot Pseudomonas ellen, mint a placebóval kezelt betegek. Az 1. és 2. vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszában a két 24 hetes kettős vak vizsgálat valamelyikét teljesítő 464 beteg közül 396 vett részt. A 48 hetes Tobi-kezelést összesen 313 beteg, a 72 hetest 264 beteg, a 96 hetes kezelést pedig 120 beteg teljesítette. A kettős vak, randomizált kezelési szakaszban a tüdőfunkció romlásának aránya jelentősen kisebb volt a Tobi terápia megkezdése után, mint a placebóval kezelt betegeknél. A légzésfunkció-csökkenés regressziós modelljének becsült meredeksége -6,52% volt a placebo vak alkalmazásával és -2,53% a Tobi-kezelés alatt (p=0,0001). A Tobi alábbi adagolási rendjét alkalmazó, 6 hónapon át végzett kontrollos klinikai vizsgálatai azt igazolták, hogy a légzésfunkció kiindulási értékhez viszonyított javulása a 28 napos kezelési szünet alatt is fennmaradt. A Tobi adagolási rendje a kontrollos klinikai vizsgálatokban: 1. ciklus 2. ciklus 3. ciklus 28 nap 28 nap 28 nap 28 nap 28 nap 28 nap Tobi 300 mg, naponta 2-szer, plusz standard kezelés standard kezelés Tobi 300 mg, naponta 2-szer, plusz standard kezelés standard kezelés Tobi 300 mg, naponta 2-szer, plusz standard kezelés standard kezelés A kezelés biztonságosságát és hatásosságát kontrollos és nyílt elrendezésű vizsgálatokban legfeljebb 96 hétig (12 ciklus) vizsgálták, de nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb betegeknél, olyanoknál, akiknek az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogata (FEV1) a várható érték kevesebb, mint 25%-a vagy több, mint 75%-a, illetve olyan betegeknél, akiknél Burkholderia cepacia kolonizáció észlelhető. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A tobramicin kationos poláros molekula, amely nem könnyen jut át az epithelialis membránokon. A Tobi inhalációja után a tobramicin szisztémás expozíciója várhatóan a tüdőbe kerülő dózisfrakció felszívódásából adódik, mert szájon át alkalmazva a tobramicin semmilyen mértékben nem szívódik fel. A porlasztókészülék teljesítményében és a légutak patológiás állapotában mutatkozó egyedi különbségek miatt a Tobi biohasznosulása változó lehet. Köpetkoncentrációk A Tobi első, 300 mg-os dózisának inhalálása után 10 perccel a köpet átlagos tobramicin-koncentrációja 1237 mikrogramm/g volt (tartomány: 35 - 7414 mikrogramm/g). A tobramicin nem akkumulálódik a köpetben. A Tobi 20 hetes adagolását követően a köpet átlagos tobramicin-koncentrációja 10 perccel az inhalálás után 1154 mikrogramm/g volt (tartomány: 39 - 8085 mikrogramm/g). A köpet tobramicin-koncentrációjának nagyfokú variabilitását észlelték. Az inhalálás után két órával a köpet tobramicin-koncentrációja az inhalálás után 10 perccel mért tobramicin-szint megközelítőleg 14%-ára csökkent. Szérumkoncentrációk Egyszeri 300 mg-os dózis Tobi inhalálása után 1 órával a tobramicin átlagos szérumkoncentrációja a cysticus fibrosisos betegeknél 0,95 mikrogramm/ml volt (tartomány: a kvantitatív kimutathatóság határa alatt - 3,62 mikrogramm/ml). A Tobi 20 hetes adagolását követően a tobramicin átlagos szérumkoncentrációja 1 órával az inhalálás után 1,05 mikrogramm/ml volt (tartomány: a kvantitatív kimutathatóság határa alatt - 3,41 mikrogramm/ml). Összehasonlításként, egyetlen 1,5-2 mg/ttkg-os tobramicin-dózis intravénás vagy intramuscularis alkalmazása után a csúcskoncentráció jellemzően a 4-12 mikrogramm/ml-es tartományba esik. Eloszlás A Tobi alkalmazása után a tobramicin elsősorban a légutakban marad meg koncentráltan. A tobramicinnek kevesebb, mint 10%-a kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A tobramicin nem metabolizálódik és elsősorban a vizelettel ürül változatlan formában. Elimináció Az inhalálással alkalmazott tobramicin eliminációját nem vizsgálták. Intravénás alkalmazást követően a tobramicin elsősorban glomerulusfiltráció révén eliminálódik változatlan formában. Cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél egyszeri 300 mg Tobi inhalációját követően a tobramicin látszólagos terminális felezési ideje a szérumból 3 óra volt. A vesefunkció várhatóan befolyásolja a tobramicin-expozíciót, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre adatok, mert a klinikai vizsgálatokba nem vonták be azokat a betegeket, akiknél a szérum-kreatininszint 2 mg/dl (176,8 mikromol/l) vagy magasabb, vagy a vér-karbamidnitrogén-szint (BUN) 40 mg/dl vagy magasabb volt. A Tobi alkalmazása után a fel nem szívódott tobramicin feltehetően az expectorált köpettel eliminálódik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban a fő kockázat a renális toxicitás és az ototoxicitás. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a toxicitás célszervei a vesék és a vestibularis/cochlearis funkciók. Általában a toxicitás magasabb szisztémás tobramicin-szintek mellett észlelhető, mint ami a javasolt klinikai dózisok mellett inhalálással elérhető. Az inhalációs tobramicinnel végzett karcinogenitási vizsgálatok során egyetlen tumorfajta incidenciája sem nőtt. A tobramicin genotoxicitási vizsgálatok sorozatában sem mutatott genotoxicitást. Az inhalációval alkalmazott tobramicinnel reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokat nem végeztek, de patkányoknál 100 mg/ttkg napi dózisok subcutan alkalmazása, és nyulaknál a 20 mg/ttkg-os maximális tolerált dózis az organogenesis alatt nem volt teratogén. Nyulaknál a teratogenitást magasabb parenterális dózisokkal (40 mg/ttkg/nap vagy annál nagyobb) nem tudták vizsgálni, mert azok anyai toxicitást és abortust indukáltak. A tobramicin nem klinikai reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálataiban az ototoxicitást az utódoknál nem vizsgálták. A rendelkezésre álló állatkísérletes adatok alapján a prenatalis expozíciós szinten a toxicitás (pl. az ototoxicitás) kockázata nem zárható ki. Maximum 100 mg/ttkg tobramicin subcutan alkalmazása nem befolyásolta a párzási viselkedést, illetve nem csökkentette a termékenységet hím vagy nőstény patkányoknál. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml oldat egyszer használatos LDPE ampullákba töltve. 14 db ampulla egy polisztirol tálcában, fóliatasakban. 4 db fóliatasak (56 db ampulla), 8 db fóliatasak (112 db ampulla) vagy 12 db fóliatasak (168 db ampulla) egy dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Tobi egy steril, nem pirogén, vizes készítmény, kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Mivel nem tartalmaz tartósítószert, ezért a felbontás után az ampulla teljes tartalmát azonnal fel kell használni, és minden fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. A felnyitott ampullákat soha nem szabad ismételt felhasználás céljából tárolni. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C közötti hőmérsékleten) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Hűtés nélkül a tasak (bontatlanul vagy felbontva) legfeljebb 25 °C-on, legfeljebb 28 napig tárolható. A Tobi oldat normálisan kissé sárga, de lehet némi változás az oldat színében, ami nem jelzi a készítmény hatásosságának csökkenését, ha az oldat tárolása az előírásnak megfelelően történt. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Minden ampulla kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A felbontás után az ampulla teljes tartalmát azonnal fel kell használni (lásd 6.6 pont). Az összes fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8707/01 56×5 ml LDPE ampullában OGYI-T-8707/02 112×5 ml LDPE ampullában OGYI-T-8707/03 168×5 ml LDPE ampullában 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. december 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. július 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 16. 1 12 OGYÉI/30189/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Tobi nem alkalmazható terhesség vagy szoptatás alatt, csak akkor, ha az anyára gyakorolt előnyös hatások meghaladják a magzatra vagy a csecsemőre gyakorolt kockázatokat. Terhesség A tobramicin inhaláció útján terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. A tobramicinnel végzett állatkísérletek nem jeleznek teratogén hatást (lásd 5.3 pont). Ugyanakkor az aminoglikozidok magzati károsodást (például veleszületett süketséget) okozhatnak, ha a terhes nőnél magas szisztémás koncentrációkat érnek el. Ha a Tobi-t a terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a Tobi alkalmazása alatt esik teherbe, tájékoztatni kell őt a magzatra gyakorolt káros hatás kockázatáról. Szoptatás A szisztémásan adott tobramicin kiválasztódik az anyatejbe Nem ismert, hogy a Tobi alkalmazása elég magas tobramicin-szérumkoncentrációt idéz-e elő ahhoz, hogy kimutatható legyen az anyatejben. A csecsemőknél a tobramicin miatt kialakuló ototoxicitás és nephrotoxicitás lehetősége miatt el kell dönteni, hogy a szoptatást fejezik-e be vagy a Tobi-kezelést hagyják-e abba. Termékenység Állatkísérletes vizsgálatokban subcutan alkalmazás után nem figyeltek meg a hím vagy nőstény állatok termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). | 
