Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen, ill. csaknem színtelen, részecskéktől gyakorlatilag mentes, steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 mg dexametazon-foszfátot tartalmaz (4,372 mg dexametazon-nátrium-foszfát formájában) 1 ml-es ampullánként. Ismert hatású segédanyag: 20 mg propilénglikolt tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-edetát, propilénglikol, nátrium-klorid, nátrium-hidroxid, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Szisztémás alkalmazás: * agyi oedema, amelyet agytumor, koponya-agyi trauma váltott ki, * súlyos allergiás és anaphylaxiás reakciók (primer adrenalin-injekció után), * akut súlyos asthma bronchiale, * kiterjedt, akut, súlyos bőrbetegségek esetén parenteralis kezelés megkezdésére (erythroderma, pemphigus vulgaris, akut ekcéma), * súlyos fertőzések, toxikus állapotok (typhus); csak megfelelő fertőzésellenes terápia mellett, * az új koronavírus-betegség (COVID-19) kezelésére javallott felnőttek és (12 éves vagy idősebb, legalább 40 kg testtömegű) serdülők esetében, akik állapota kiegészítő oxigénterápiát tesz szükségessé. Helyi kezelés: Intraarticularis injekció: * krónikus-gyulladásos ízületi betegségek általános kezelése után egy vagy néhány ízület perzisztáló gyulladása, * aktív arthrosis, * periarthropathia humeroscapularis akut formái. Infiltrációs kezelés (csak feltétlen javallat esetén): * nem bakteriális tendovaginitis és bursitis, * periarthropathiák, * insertiós tendopathiák. Ophthalmologia: * subconjunctivalis alkalmazás nem fertőzéses keratoconjunctivitis, scleritis, iridocyclitis, uveitis esetén. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Intenzív terápia kezdetén a nagy dózisokat általában intravénásan adják be. A kezdeti dózist az indikáció és a betegség súlyosságának függvényében néhány napig fenn kell tartani, az adagolást lassan kell abbahagyni vagy a szükséges fenntartó dózisig csökkenteni, ill. orális terápiára áttérni. Az adagolás a következőképpen történhet: Szisztémás kezelés: * Agyoedema: Akut formáknál kezdetben iv. 40-100 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát (ilyenkor nagyobb mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítmények használata javasolt), majd iv. 1-2 ampulla Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció (amelynek megfelel 4-8 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát) 2-4 órás időközönként kb. 8 napon keresztül, ill. további kezelés orálisan. Kevésbé akut formáknál kezdetben iv. 2-3 ampulla Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció (amelynek megfelel 8-12 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát), majd 6 óránként iv. 1 ampulla Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció (amelynek megfelel 4 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát). * Súlyos allergiás és anaphylaxiás reakciók: Primer adrenalin-injekció után iv. 40-100 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát adható. Ilyen esetekben nagyobb mennyiségű hatóanyagot tartalmazó injekciós gyógyszerformák állnak rendelkezésre, amelyek szükség esetén ismételten is beadhatók. * Akut súlyos asthma bronchiale: Amilyen gyorsan csak lehet, iv. 8-20 mg (amelynek megfelel 2-5 ampulla Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció), szükség esetén ismét iv. 8 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát (amelynek megfelel 2 ampulla Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció), 4 óránként ismételve. Gyermekek: 1,2 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát / ttkg bolusban, majd 4-6 óránként 0,3 mg/ttkg dexametazon-dihidrogénfoszfát. Akut súlyos asthma bronchiale esetén egyidejűleg bronchodilatátorok alkalmazása is javasolt. * Covid-19 kezelésére: Felnőtt betegek: naponta egyszer 6 mg (amelynek megfelel 1,5 ampulla Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció) oldatos injekció iv. legfeljebb 10 napon keresztül. * Akut bőrbetegségek: A betegség típusától és kiterjedésétől függően a napi dózis iv. 8-40 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát (amelynek megfelel 2-10 ampulla Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció), egyes esetekben legfeljebb 100 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát, majd csökkenő dózisokkal további kezelés orálisan. * Súlyos fertőzések (csak antibiotikumokkal / kemoterápiás szerekkel együtt): Naponta iv. 4-20 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát (amelynek megfelel 1-5 ampulla Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció) vagy orálisan néhány napon keresztül és csak fertőzés elleni terápia után, egyes esetekben (pl. typhus) a kezdeti dózis iv. legfeljebb 200 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát, majd az adagolást fokozatosan kell csökkenteni. Megjegyzés: A Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció ampullaszámának csökkentéséhez olyan esetekben, amikor a dexametazon-dihidrogénfoszfátot nagy dózisban kell adagolni, nagyobb mennyiségű hatóanyagot (pl. 8 mg, 40 mg vagy 100 mg) tartalmazó készítményeket kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők Covid-19 kezelésére gyermekgyógyászati betegeknek (12 éves, illetve idősebb serdülők) ajánlott dózis 6 mg i. v. adása naponta egyszer, legfeljebb 10 napon át. Idősek, vesekárosodás, májkárosodás Idősek esetén vagy vesekárosodásban, illetve májkárosodásban szenvedőknél nincs szükség a dózis módosítására. Lokális alkalmazás: Az adagolást, amely a tünetek súlyosságához és pl. az ízület méretéhez igazodik, egyénileg kell beállítani. Lokális infiltráció vagy intraarticularis injekció esetén 1-2 ampulla Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekciót (amelynek megfelel 4-8 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát) kell beadni, kis ízületek esetében és subconjunctivalis beadásnál elegendő 1/2 ampulla Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció (amelynek megfelel 2 mg dexametazon-dihidrogénfoszfát). Az alkalmazás módja és időtartama Intravénás, intramuscularis, intraarticularis és subconjunctivalis beadásra. Az intravénás beadás lassan, 2-3 perc alatt történik. A kezelés időtartamát a klinikai válasz és a beteg egyéni igényei alapján kell meghatározni. Kompatibilitás infúziós oldatokkal: A Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekciót lehetőleg közvetlenül intravénásan vagy infúziós csövön keresztül kell beadni. Az injekció a következő infúziós oldatokkal (250 és 500 ml) lehet alkalmazni (kompatibilis), és az elkészített infúziós elegyet 24 órán belül fel kell használni: * 5%-os glükóz-oldat, * izotóniás sóoldat (0,9%-os NaCl-oldat), * Ringer-oldat. Az injekciónak infúziós oldatokkal való kombinálásakor az infúzió előállítójának az infúzióra - tehát a kompatibilitásra, az ellenjavallatokra, a mellékhatásokra és a kölcsönhatásokra - vonatkozó információit is figyelembe kell venni. Az injekció intraarticularisan - mint például nyílt ízületi beavatkozások esetében - beadható, de szigorúan aszeptikus körülmények között! A tünetek megfelelő csillapítására általában egyszeri intraarticularisan beadott Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció elegendő. Ha az injekció ismételt beadása szükséges, akkor azt legkorábban 3-4 hét elteltével lehet beadni, az injekciók ízületenkénti számát 3-4-re kell csökkenteni. Különösen ismételt injekció-beadáskor van szükség a kezelt ízület orvosi ellenőrzésére. Infiltráció: A Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekciós oldatát a legerősebb fájdalom vagy az ín tapadási helyein kell infiltrálni. Az intratendinosus, valamint a rövid időközönként történő beadást feltétlenül kerülni kell. Infiltrációnál is ügyelni kell a szigorúan aszeptikus feltételekre! A Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekciót csak kivételes esetekben szabad intramuscularisan beadni (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Vitális beavatkozásoknál rövid ideig tartó alkalmazására nincsenek ellenjavallatok. Ilyenkor a várható terápiás eredményt az esetleges nemkívánatos hatásokkal szemben mérlegelni kell. Tartós kezelés esetén a kontraindikációk a következők: * gyomor-bélfekély, * súlyos osteoporosis, * pszichiátriai anamnesis, * akut vírusfertőzések (Varicella / Herpes zoster, Herpes simplex), * HBsAG-pozitív krónikus-aktív hepatitis, * védőoltást megelőzően 8, utána 2 hetes időszak, * szisztémás mycosisok és parasitosisok, * poliomyelitis, * BCG-oltást követő lymphadenitis, * zárt zugú és nyitott zugú glaucoma. Az intraarticularis injekció a következő esetekben kontraindikált: Beadása a kezelendő ízületbe vagy annak közvetlen közelébe, * bakteriális ízületi gyulladások, * a kezelendő ízület instabilitása, * vérzéshajlam (spontán vagy véralvadásgátló gyógyszerek által kiváltott), * periarticularis kalcifikáció, * nem vascularizált csontnecrosis, * ínszakadás, * Charcot-ízület. A Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció subconjunctivalis alkalmazása ellenjavallt vírusos, bakteriális és gombás szembetegségeknél, valamint a szem szaruhártyájának sérülései és fekélyes elváltozásai esetében. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mivel a Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció nagyon ritkán, elsősorban allergiára (pl. asthma bronchiale) hajlamos betegeknél allergiás reakciókat, akár anaphylaxiás sokkot is kiválthat, biztosítani kell az életmentő beavatkozás (pl. adrenalin, infúzió, lélegeztetés) lehetőségét. A forgalomba hozatal utáni tapasztalatokban hematológiai rosszindulatú elváltozásokkal küzdő betegeknél tumor lízis szindrómát (TLS) jelentettek, a dexamethazonnal való önálló vagy más kemoterapeutikummal történő együttes kezelést követően. A TLS kialakulására magasabb kockázattal rendelkező betegeket, akiknél például magas a proliferatív ráta, magas a tumor terhelés, valamint fokozott érzékenység tapasztalható a citotoxikus elemekre, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és meg kell tenni a szükséges óvintézkedéseket. A dexametazont óvatossággal kell alkalmazni az alábbi állapotokban szenvedő betegeknél: * osteoporosis, * gyomorfekély. A nagy dózisú kortikoszteroidokat kapó betegek gastrointestinalis perforációját követően a peritonealis irritáció jelei minimálisak lehetnek vagy hiányozhatnak. Máj cirrhosisban szenvedő betegeknél a kortikoszteroidok hatása fokozott. A szervezet glükokortikoid-termelésének szuppressziójával különösen számolni kell, ha * nagy dózisokat hosszabb időn át alkalmaznak, * beadása nem reggelente vagy váltakozó formában történik. Az ilyen módon kezelt betegek stresszhelyzetekben mind a kezelés alatt, mind hónapokkal azután is veszélyeztetettek, mivel saját glükokortikoid-termelésük már nem elegendő. Kerülhetnek olyan állapotba, amely Addison-kórra utal, és csak azonnali glükokortikoid-adással lehet megszüntetni. A több mint 10 napon át folytatott gyógyszeres kezelés ugyancsak okozhat akut mellékvesekéreg-elégtelenséget, ezért a kezelés tervezett befejezésekor a dózist lassan kell csökkenteni. A gyógyszer által kiváltott mellékvesekéreg elégtelenség a kortikoszteroidok túl gyors megvonása miatt is kialakulhat, mely az adag fokozatos csökkentésével minimalizálható. Az elégtelenség eme típusa a kezelés abbahagyását követően hónapokig fennállhat; ezért ezen időszak alatt előforduló bármilyen stresszhelyzet esetén a hormonkezelést újra el kell kezdeni. Amennyiben a beteg már kap szteroidokat, az adag emelésére lehet szükség. Nagy terápiás dózisok mellett elsősorban az elektrolit-egyensúly eltolódása, oedema képződés, esetleg vérnyomás-emelkedés, szívmegállás, ritmuszavarok vagy görcsök figyelhetők meg. Nátriummegvonásra és káliumpótlásra lehet szükség. Minden kortikoszteroid növeli a kálium kiválasztását. Hosszú távú kezelést követően a kortikoszteroidok megvonása a kortikoszteroid megvonási szindróma tüneteit eredményezheti, ideértve a myalgiát és arthralgiát. A kortikoszteroidok elfedhetik a fertőzés bizonyos jeleit, és alkalmazásuk során új fertőzések jelenhetnek meg. Glükokortikoidokkal kezelt betegeknél egyes speciális vírusbetegségek (bárányhimlő, kanyaró) a megszokottnál súlyosabb lefutásúak lehetnek. Különösen azok a legyengített immunrendszerű (immunszupprimált) betegek veszélyeztetettek, akik bárányhimlő- vagy kanyarófertőzésen még nem estek át. Ha ezek a betegek a Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekcióval végzett kezelés során kanyarós vagy bárányhimlős személyekkel kerülnek kontaktusba, a betegeknek haladéktalanul orvoshoz kell fordulniuk, aki adott esetben megelőző kezelést végezhet. Fennálló fertőzéses betegségek esetén a Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció csak egyidejű specifikus fertőzésellenes terápia mellett adható. Az anamnesisben szereplő tuberculosis esetén (reaktiválódás) a készítmény csak tuberculostaticummal végzett kezelés mellett adható be. Covid-19 fertőzés esetén a szisztémás kortikoszteroidokat nem szabad leállítani azoknál a betegeknél, akiket más okból már kezelnek szisztémás (szájon át adott) kortikoszteroidokkal (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedők), de nem szorulnak kiegészítő oxigénterápiára. Élő vírus vakcinák nem alkalmazhatóak kortikoszteroidokkal egyidejűleg. Amennyiben inaktivált virális vagy bakteriális vakcinákat adnak kortikoszteroidokat immunszppresszív dózisban kapó egyéneknek, a várható szérum antitest válasz esetleg nem alakul ki. Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. A kortikoszteroidok tartós alkalmazása fokozhatja a másodlagos szemfertőzések kialakulását. Cukorbetegek A dexametazon adása során cukorbetegeknél megemelkedhet a szükséges inzulin mennyisége vagy az orális antidiabetikumok dózisa. Ezért a vércukorértékek ellenőrzése javasolt. Az injekciós kezelés során a nehezen beállítható vércukorértékű betegek rendszeres vércukorszint-ellenőrzése javasolt. Phaeochromocytomás krízis Kortikoszteroidok szisztémás alkalmazását követően akár halálos kimenetelű phaeochromocytomás krízis kialakulásáról számoltak be. Igazolt phaeochromocytoma vagy annak gyanúja esetén kortikoszteroidok csak a kockázat/előny arány gondos mérlegelése után adhatók a betegnek. Idősek Idősebb betegeknek csak az előny-kockázat fokozott mérlegelése után adható (az osteoporosis kockázata fokozott). A Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció intramuscularisan a következő okokból kifolyólag csak kivételes esetekben adható: * Helyi intolerancia és szövetsorvadás (zsírszöveti és izomatrophia) lehetséges. * Bizonytalanság az adagolásban: kezdeti dózistúllépés, később nem elégséges hatás. * Eltérés a kívánt terápiás hatás és a hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengelyre gyakorolt gátló hatás időtartama között. Glükokortikoidok intraarticularis adása a hatóanyag természetéből eredően emeli az ízületi fertőzés veszélyét. A terhet hordozó ízületekben glükokortikoidok tartós és ismételt alkalmazása az ízület kopásából fakadó elváltozásokat ronthatja. Ennek oka lehet a fájdalom vagy egyéb tünetek elnyomását követően az érintett ízület túlzott igénybevétele. Gyermekek és serdülők A Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció növekedési szakaszban lévő gyermekeknél csak feltétlen indikáció esetén adható. Koraszülött újszülöttek A rendelkezésre álló bizonyítékok hosszú távú idegrendszeri fejlődést érintő nemkívánatos eseményekre utalnak a krónikus tüdőbetegségben szenvedő koraszülött csecsemők 0,25 mg/ttkg napi kétszeri kezdő dózisokkal való korai (<96 óra) kezelése után. Hypertrophiás cardiomyopathiáról számoltak be kortikoszteroidok, köztük a dexametazon szisztémás alkalmazását követően koraszülött csecsemőknél. A jelentett esetek többségében az elváltozás a kezelés leállítását követően reverzibilisnek bizonyult. Szisztémás dexametazonnal kezelt koraszülötteknél a szív funkcionális és strukturális diagnosztikai vizsgálatára és monitorozására van szükség (4.8 pont). Segédanyagok: Ez a gyógyszer 20 mg propilénglikolt tartalmaz milliliterenként. Az alkohol-dehidrogenáz bármely szubsztrátjával, pl. etanollal történő egyidejű alkalmazás súlyos mellékhatásokat okozhat újszülöttekben. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz ampullánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménnyel kapcsolatban nem ismertek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatások. 4.9 Túladagolás Dexametazonnal történt akut mérgezések nem ismertek. Túladagolásnál (lásd 4.8 pont) elsősorban a belső elválasztású mirigyeket, az anyagcserét és az elektrolit-háztartást érintő fokozott mellékhatásokkal kell számolni. A Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció antidotuma nem ismert. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szalicilátok, indometacin és egyéb nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű adásakor fokozódhat a gastrointestinalis fekélyek és vérzések veszélye. Orális antidiabetikumok és az inzulin vércukorcsökkentő hatása gyengülhet. Enziminduktorok, pl. barbiturátok, fenitoin, primidon, rifampicin csökkentik a glükokortikoid hatást. Orális antikoagulánsok (kumarinszármazékok) hatása gyengül; egyidejű adásukkor az antikoagulánsok dózisát módosítani kell. Ösztrogének (pl. ovulációgátlók) fokozhatják a dexametazon klinikai hatását. A Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció és atropin, valamint egyéb antikolinerg szerek egyidejű adásakor nem lehet kizárni a szem belső nyomásának emelkedését. Szívglikozidok hatását a káliumhiány növelheti. Vízhajtók egyidejű adásakor járulékos kálium-kiválasztás alakul ki. A káliumvesztést hashajtók is fokozhatják. Prazikvantel egyidejű alkalmazásakor a kortikoszteroidok csökkenthetik a vér prazikvantel-koncentrációját. ACE-gátlók egyidejű adásakor emelkedhet a vérkép-elváltozások kialakulásának kockázata. Klorokin, hidroxi-klorokin vagy meflokin egyidejű adásakor myopathiák és cardiomyopathiák jelentkezésének fokozott kockázata áll fenn. Szomatropin hatása tartós alkalmazáskor csökkenhet. A protirelin-adáskor megfigyelt TSH-szint emelkedés csökkenhet. A CYP3A-gátlókkal (beleértve a kobicisztát-tartalmú készítményeket) történő együttes alkalmazása jelentősen növeli a szisztémás mellékhatásokat. Kombinációban történő alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások. 6.2 Inkompatibilitások Mivel inkompatibilitások egyéb gyógyszerekkel nem mindig zárhatók ki, ezért a Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekciót egyéb injekciós oldatokkal nem szabad elegyíteni. Kompatibilitás infúziós oldatokkal: A Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekciót lehetőleg közvetlenül intravénásan vagy infúziós csövön keresztül kell beadni. Az injekció a következő infúziós oldatokkal (250 és 500 ml) fér össze (kompatibilis), és az elkészített infúziós elegyet 24 órán belül fel kell használni: * 5%-os glükóz oldat, * izotóniás sóoldat (0,9%-os NaCl-oldat), * Ringer-oldat. Mellékhatás4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Rövid alkalmazáskor a nemkívánatos hatások veszélye csekély, kivételt jelent, ha a készítményt parenteralisan nagy dózisban adják, ilyenkor rövid alkalmazáskor is infekciók klinikai manifesztációjával kell számolni. Tartós alkalmazáskor rendszerint számolni lehet a különféle nemkívánatos hatásokkal. Endokrin betegségek és tünetek A tartós kezelés legnagyobb kockázatát a mellékvesekéreg szuppressziója és a Cushing-kórra jellemző tünetek (holdvilágarc, a törzsön megfigyelhető zsírlerakódás) indukciója jelenti. A dexametazon a terápia időtartama, az alkalmazás módja és a dózis nagyságának függvényében akár 72 órán keresztül is blokkolja az ACTH- és CRF-szekréciót. Továbbá jelentkezhet: * gyermekeknél fejlődési zavar, * a nemi hormonok szekréciójának zavara (amenorrhoea, hirsutismus, impotencia), * csökkent glükóztolerancia, diabetes mellitus, * nátriumretenció oedema képződéssel, fokozott kálium-kiválasztás (cave: ritmuszavarok!) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Striae rubrae, atrophia, petechiák, ecchymosisok, steroidacne, lassú sebgyógyulás, periorális dermatitis. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomatrophia, osteoporosis (csontvesztés alacsony dózisok rövid idejű alkalmazásakor is jelentkezhet), aszeptikus csontnekrózisok (a felkar és a lábszárcsont feje) Pszichiátriai kórképek: Depresszió, izgatottság, eufória, étvágy- és indítékcsökkenés, pseudotumor cerebri, latens epilepszia manifesztációja. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyomor-bélfekély, gastrointestinalis vérzések, pancreatitis. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem ismert gyakoriság: hypertrophiás cardiomyopathia koraszülött csecsemőknél (lásd 4.4 pont). Érbetegségek és tünetek Hypertonia, az arteriosclerosis és thrombosis kockázatának emelkedése, érgyulladások (vasculitis, tartós kezelés után elvonási tünetként is). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Csuklás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Mérsékelt leukocytosis, lymphopenia, eosinopenia, poliglobulia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Az immunvédekezés gyengülése, infekciók elkendőződése Szembetegségek és szemészeti tünetek: Cataracta, glaucoma, subconjunctivalis alkalmazáskor kísérő jelenségként herpes simplex keratitis, fennálló keratitis esetén a cornea perforációja, Candida albicans mycosis, bakteriális szaruhártya-fertőzések aggravatiója, ptosis, mydriasis, chemosis, iatrogén scleraperforáció, ritkán reverzíbilis exophthalmus, chorioretinopathia, homályos látás (lásd még 4.4 pont). Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Intramuscularis vagy intraarticularis injekció esetén lokális izgalmak és tűrhetetlenségi reakciók (melegségérzet, égés, tartós fájdalmak) jelentkezhetnek. Nem zárható ki az injekció helyén a bőr és a bőr alatti zsírszövet szöveti elfajulása (atrophia), ha a készítményt nem pontosan az ízületi üregbe adják. Megjegyzések: Intravénás injekció nagy adagban történő gyors beadásakor a bőrön rövid ideig tartó, ártalmatlan jelenségek fordulhatnak elő bizsergés, égés, viszketés formájában (különösen a genitális és perianális területen). A készítmény subconjunctivalis vagy intramuscularis beadásakor annak propilénglikol-tartalma miatt lokális izgalom és szenzibilizáció lehetséges. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás kortikoszteroidok önmagukban, Glükokortikoidok ATC kód: H02A B02 A dexametazon monofluorozott glükokortikoid és erősen gyulladásgátló, antiallergén (oedema ellenes) és antiproliferatív hatású. Fokozza a szénhidrát-anyagcserét, a fehérjék katabolizmusa irányába hat, nemspecifikusan antitoxikus (membránstabilizáló) és fokozza a mikrocirkulációt. A dexametazonnak kb. 7,5-szer erősebb glükokortikoid hatása van, mint a prednizolonnak és a prednizonnak, hidrokortizonnal összehasonlítva 30-szor erősebb hatást fejt ki, mineralokortikoid hatásai nincsenek. Cushing-szindróma esetén a legkisebb dózis 1,5 mg/nap. A dexametazon a 36 órás biológiai felezési értékével a nagyon hosszú hatású glükokortikoidokhoz tartozik. Hosszú hatástartama miatt ezért a dexametazon naponkénti folyamatos adagolása kumulációhoz és túladagoláshoz vezethet. Covid-19 A RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY,)1- egy vizsgáló által kezdeményezett, egyénenként randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, adaptív platformú vizsgálat- a lehetséges terápiák hatásait értékelte a COVID-19-fertőzés miatt kórházban kezelt betegeknél. A vizsgálatot 176 kórházi szervezetnél végezték az Egyesült Királyságban. A 6425 beteg közül 2104-et randomizáltak dexametazon-kezelésre és 4321-et szokásos ellátásra. A betegek 89%-ának volt laboratóriumi vizsgálattal igazolt SARS-CoV-2-fertőzése. A randomizáció időpontjában a betegek 16%-a részesült invazív gépi lélegeztetésben vagy extrakorporális membránoxigenizációban, 60% csak oxigént kapott (nem-invazív lélegeztetéssel vagy anélkül), és 24% egyikben sem részesült. A betegek átlag életkora 66,1+/-15,7 év volt. A betegek 36%-a volt nő. A betegek 24%-ának kórtörténetében szerepelt diabetes, 27%-nál szívbetegség, 21%-nál pedig krónikus tüdőbetegség. Elsődleges végpont A halálozás a 28. napig szignifikánsan kisebb volt a dexametazonnal kezelt, mint a szokásos ellátásban részesülő csoportban, sorrendben 482 jelentett haláleset a 2104 beteg közül (22,9%) és 1110 haláleset a 4321 beteg közül (25,7%) (gykorisági arány [rate ratio], 0,83; 95%-os konfidencia intervallum [CI], 0,75 - 0,93; P<0,001). A dexametazon-csoportban a halálozás előfordulása alacsonyabb volt, mint azoknál, a szokásos ellátást kapó betegeknél, akik invazív gépi lélegeztetésben részesültek (29,3% vs. 41,4%; gyakorisági arány 0,64; 95%-os CI, 0,51 - 0,81) valamint azoknál, akik invazív gépi lélegeztetés nélküli kiegészítő oxigénterápiát kaptak (23,3% vs. 26,2%; gyakorisági arány, 0,82; 95%-os CI, 0,72 - 0,94). A dexametazonnak nem volt egyértelmű hatása azoknál a betegeknél, akik nem kaptak semmilyen légzéstámogatást a randomizáció időpontjában (17,8% vs. 14,0%; gyakorisági arány, 1,19; 95%-os CI, 0,91 - 1,55). Másodlagos végpontok A dexametazon-csoportban a betegek kórházi ápolásának időtartama rövidebb volt, mint a szokásos kezelésben részesülő csoportban (medián érték: 12 nap vs. 13 nap) és nagyobb volt a valószínűsége, hogy 28 napon belül, élve bocsátják el őket a kórházból (gyakorisági arány 1,10; 95%-os CI 1,03-1,17). Az elsődleges végponttal összhangban, a 28 napon belüli elbocsájtás tekintetében a legnagyobb hatás azoknál a betegeknél volt látható, akik a randomizáció időszakában invazív gépi lélegeztetést kaptak (gyakoriság arány 1,48; 95%-os CI 1,16, 1,90), ezt követte a csak oxigénnel kezelt betegek csoportja (gyakorisági arány, 1,15 ;95%-os CI 1,06-1,24), és nem volt jótékony hatás tapasztalható azoknál a betegeknél, akik nem kaptak oxigént (gyakorisági arány, 0,96; 95%-os CI 0,85-1,08). Végpont dexametazon (N=2140) szokásos ellátás (N=4321) gyakorisági- vagy kockázati arány (95%-os CI)? betegek száma/összlétszáma (%) Elsődleges végpont Halálozás a 28. napig 482/2104 (22,9) 1110/4321 (25,7) 0,83 (0,75-0,93) Másodlagos végpontok Elbocsájtás a kórházból, 28 napon belül 1413/2104 (67,2) 2745/4321 (63,5) 1,10 (1,03-1,01) Invazív gépi lélegeztetés vagy halálozás† 456/1780 (25,6) 994/3638 (27,3) 0,97 (0,84-1,17) Invazív gépi lélegeztetés 102/1780 (5,7) 285/3638 (7,8) 0,77 (0,62-0,95) Halálozás 387/1780 (21,7) 827/3638 (22,7) 0,93 (0,84-1,03) ? A gyakorisági arányokat 28 napon belüli mortalitás és kórházi elbocsátás végpontok tekintetében életkor szerint korrigálták. A kockázati arányokat az invazív gépi lélegeztetés alkalmazása vagy halálozás végpont és részösszetevői tekintetében életkor szerint korrigálták. †Kizárták ebből a kategóriából azokat a betegeket, akik a randomizáció időpontjában invazív gépi lélegeztetésben részesültek. Biztonságosság Biztonságosság Négy súlyos nemkívánatos esemény fordult elő a vizsgálati gyógyszerrel összefüggésben: két esetben hyperglykaemia, egy esetben szteroid által kiváltott psychosis, egy esetben felső gastrointestinalis vérzés. Minden esemény rendeződött. Alcsoportelemzések A DEXAMETAZON-kezelésre történt besorolás hatásai a 28 napos mortalitásra, az életkor és a randomizáláskor alkalmazott légzéstámogatás függvényében2 (RR=Relatív kockázat) Dexametazon Szokásos ellátás RR (95%-os CI) oxigén nélkül (?12=0,70; p=0,40) <70 10/197 (5,1%) 18/462 (3,9%) 1,31 (0,60-2,83) ? 70 < 80 25/114 (21,9%) 35/224 (15,6%) 1,46 (0,88-2,45) ? 80 54/190 (28,4%) 92/348 (26,4%) 1,06 (0,76-1,49) részösszeg 89/501 (17,8%) 145/1034 (14,0%) 1,19 (0,91-1,55) csak oxigénnel (?12=2,54; p=0,11) <70 53/675 (7,9%) 193/1473 (13,1%) 0,58 (0,43-0,78) ? 70 < 80 104/306 (34,0%) 178/531 (33,5%) 0,98 (0,77-1,25) ? 80 141/298 (47,3%) 311/600 (51,8%) 0,85 (0,70-1,04) részösszeg 298/1279 (23,3%) 682/2604 (26,2%) 0,82 (0,72-0,94) gépi lélegeztetés (?12=0,28; p=0,60) <70 66/269 (24,5%) 217/569 (38,1%) 0,61 (0,46-0,81) ? 70 < 80 26/49 (53,1%) 58/104 (55,8%) 0,85 (0,53-1,34) ? 80 3/6 (50,0%) 8/10 (80,0%) 0,39 (0,01-1,47) részösszeg 95/324 (29,3%) 283/683 (41,4%) 0,64 (0,51-0,81) összes részvevő 482/2104 (22,9%) 1110/4321 (25,7%) 0,83 (0,75-0,93) p<0,001 jobb a jobb a dexametazon- szokásos kezelés ellátás A DEXAMETAZON-kezelésre történt besorolás hatásai a 28 napos mortalitásra, a randomizáláskor alkalmazott légzéstámogatás és bármilyen krónikus betegség kórtörténete szerint3 (RR=relatív kockázat) Dexametazon Szokásos ellátás RR (95%-os CI) oxigén nélkül (?12=0,08; p=0,78) van meglévő betegség 65/313 (20,8%) 100/598 (16,7%) 1,22 (0,89-1,66) nincs meglévő betegség 24/188 (12,8%) 45/436 (10,3%) 1,12 (0,68-1,83) részösszeg 89/501 (17,8%) 145/1034 (14,0%) 1,19 (0,91-1,55) csak oxigénnel (?12=2,05; p=0,15) van meglévő betegség 221/702 (31,5%) 481/1473 (32,7%) 0,88 (0,75-1,03) nincs meglévő betegség 77/577 (13,3%) 201/1131 (17,8%) 0,70 (0,54-0,91) részösszeg 298/1279 (23,3%) 682/2604 (26,2%) 0,82 (0,72-0,94) gépi lélegeztetés (?12=1,52; p=0,22) van meglévő betegség 51/159 (32,1%) 150/346 (43,.4%) 0,75 (0,54-1,02) nincs meglévő betegség 44/165 (26,7%) 133/337 (39,5%) 0,56 (0,40-0,78) részösszeg 95/324 (29,3%) 283/683 (41,4%) 0,64 (0,51-0,81) összes részvevő 482/2104 (22,9%) 1110/4321 (25,7%) 0,83 (0,75-0,93) p<0,001 jobb a jobb a dexametazon- szokásos kezelés ellátás 2,3 (forrás: Horby P. és mtsai., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A dexametazon dózistól függően kötődik a plazma-albuminokhoz. Nagyon magas dózisok esetén nagyrészt szabadon kering a vérben. Hypoalbuminaemia esetén a nem kötött (hatékony) kortikoid aránya emelkedik. Radioaktív jelzésű dexametazon intravénás adása után embernél a dexametazon maximális liquorszintje 4 óra múlva alakul ki, amely az egyidejű plazmakoncentrációnak mintegy az 1/6-a. A dexametazon (szérum) eliminációs felezési ideje felnőtteknél átlagosan kb. 250 perc (?80 perc). A kiválasztás legnagyobbrészt szabad dexametazon-alkohol formájában renálisan történik. Részben metabolizmus megy végbe, a metabolitok glükuronátok, ill. szulfátok formájában főként ugyancsak a veséken keresztül ürülnek. A veseműködés zavarai a dexametazon eliminációját nem befolyásolják jelentősen. Ezzel szemben súlyos májbetegségek esetén az eliminációs felezési idő megnyúlt. Átjárhatóság a placentán: A dexametazon, mint minden glükokortikoid, átjuthat a placentán. Bejutás az anyatejbe: A dexametazonra vonatkozóan nincsenek adatok. A glükokortikoidok csekély mennyiségben jutnak be az anyatejbe. Ebben az esetben a szoptatott csecsemő terhelése kevesebb, mint 1/100-a a szoptató anyánál szisztémásan mért értéknek. Ennek ellenére óvatosságból nagyobb dózisok adásakor vagy tartós kezelésnél abba kell hagyni a szoptatást. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A dexametazon LD50 értéke egyszeri orális adást követően az első 7 napon belül egér esetében 16 g/ttkg és patkány esetében 3 g/ttkg felett van. Az LD50-érték egyszeri subcutan beadás után az első 7 napon belül egérnél több mint 700 mg/ttkg és patkánynál mintegy 120 mg/ttkg. 21 napos időszakra vonatkozóan azt figyelték meg, hogy ezek az értékek az alacsonyabb tartományok felé tolódnak, aminek az a jelentősége, hogy a hormon-szuppresszió következtében súlyos fertőzések alakulhatnak ki. Krónikus toxicitás A krónikus toxicitásra vonatkozóan emberre és állatra nézve ismeretek nincsenek. Kortikoidok által okozott mérgezési tünetek nem ismertek. A Cushing-küszöbdózist (1,5 mg/nap) meghaladó dózisokkal végzett tartós terápia esetén azonban kifejezett mellékhatásokkal kell számolni (lásd 4.8 pont). Mutagenitás A dexametazon mutagén hatásait illetően elegendő tapasztalat nincs. Vannak előzetes utalások a mutagén hatásra. Ezen utalások jelentősége azonban még nem tisztázott. A tumorkeltő potenciálra vonatkozóan állatokon tartós vizsgálatokat nem végeztek. Reprodukcióra kifejtett toxicitás Állatkísérletek során szájpadhasadékot figyeltek meg patkányoknál, egereknél, hörcsögöknél, nyulaknál, kutyáknál és főemlősöknél, azonban lovak és juhok esetében nem fordult elő. Néhány esetben ezek a divergenciák a központi idegrendszer és a szív defektusaival is együtt jártak. Főemlősöknél expozíciót követően az agyra kifejtett hatásokat észleltek. Ezenkívül a méhen belüli fejlődés késleltetett lehet. Ezen hatások összességét nagy dózisok alkalmazása mellett észlelték. Embernél az eddig publikált esetek alapján fokozott torzfejlődési kockázatra nincsenek utalások. Az esetszám azonban még annyira kicsi, hogy a kockázat biztonsággal nem zárható ki. Az 1. trimeszterben glükokortikoidokkal szerzett eddigi klinikai tapasztalatok fokozott kockázatra nem utaltak. A terhesség alatti tartós kezelés során intrauterin fejlődési zavarok nem zárhatók ki. A terhesség végéig folytatott kezelésnél a magzatra nézve fennáll a mellékvesekéreg atrophiájának veszélye, amely az újszülöttnél fokozatos szubsztitúciós terápiát tehet szükségessé. Lokális tolerancia A lokális toleranciára vonatkozó vizsgálatok toxikus hatásokra nem utalnak. Az injekció beadása alatt vagy közvetlenül utána a beadás helyén túlnyomórészt enyhe nyomásérzésről számoltak be. Minden parenteralisan adott gyógyszer, tehát a Dexa-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció is komplikációkat - pl. intramuscularis tályogot - idézhet elő, amelyet a glükokortikoid gyulladásellenes hatása elkendőzhet. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml oldat barna színű, sárga kódgyűrűvel és fehér színű törőpont jelzéssel ellátott (OPC) üvegampullában. 10 ampulla műanyag tálcában és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Az ampullát tartsa a dobozában. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-6071/03 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. január 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. január 13. 13 OGYÉI/3158/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Vemhes állatoknál a kortikoszteroidok adása a magzatfejlődési rendellenességét, ideértve szájpadhasadékot, méhen belüli növekedési retardációt és az agy növekedésére, valamint az agy fejlődésére kifejtett hatásokat okozhat. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a kortikoszteroidok veleszületett rendellenességek, mint a szájpadhasadék fokozott előfordulását eredményeznék embernél. Lásd még 5.3 pont. Terhesség alatt, főleg az első 3 hónapban, csak az előny / kockázat gondos mérlegelését követően alkalmazható. Tartós kezelés során intrauterin fejlődési zavarok nem zárhatók ki. Terhesség végéig tartó kezeléskor a magzatra nézve fennáll a mellékvesekéreg atrophiájának veszélye, amely az újszülött esetében elhúzódó szubsztitúciós kezelést tehet szükségessé. Vizsgálatok az újszülöttkori hypoglykaemia fokozott kockázatát mutatták a késői koraszülés kockázata miatt rövid ideig kortikoszteroiddal, köztük a dexametazonnal kezelt nőknél. Szoptatás A glükokortikoidok bejutnak az anyatejbe. Ezért nagyobb dózisok adásakor vagy tartós kezeléskor a szoptatást abba kell hagyni. | 
