Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Meforal 500 mg filmtabletta Fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború filmbevonatú tabletta. Átmérője: 12.1 mm. Magassága: 4.8 mm. Meforal 850 mg filmtabletta Fehér színű, hosszúkás, filmbevonatú tabletta, mindkét oldalán törővonallal ellátva. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Hosszúsága: 22.1 mm. Magassága: 6.1 mm. Szélessége: 8.1 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLab. Guidotti S.p.A. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Meforal 500 mg filmtabletta 500 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, amely egyenértékű 390 mg metformin bázissal. Meforal 850 mg filmtabletta 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, amely egyenértékű 662,9 mg metformin bázissal. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: hipromellóz; povidon K25; magnézium-sztearát. Bevonat: hipromellóz; makrogol 6000; titán-dioxid (E171). Javallat4.1 Terápiás javallatok Prediabétesz kezelése felnőtteknél, akiknél nagy a kockázata a manifeszt 2-es típusú diabétesz mellitusz kialakulásának (pl. károsodott glükóztolerancia (IGT), emelkedett éhomi plazmaglükózszint (IFG) és az alábbiak bármelyike esetén: 60 év alatti életkor, BMI ?30 kg/m2, a családban elsőfokú rokonoknál előforduló diabétesz, emelkedett trigliceridszintek, csökkent HDL-koleszterin-szint, magas vérnyomás, HbA1c ?6,0%, terhességi diabétesz a kórelőzményben). 2-es típusú diabétesz mellitusz kezelése, különösen túlsúlyos betegeknél, a megfelelő vércukorszint fenntartása céljából. * 2-es típusú diabétesz mellituszban szenvedő felnőttek esetében a metformin monoterápiában, illetve más orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kombinációban alkalmazható. * 2-es típusú diabétesz mellituszban szenvedő 10 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők esetében a metformin monoterápiában vagy inzulinnal kombinációban alkalmazható. Túlsúlyos, 2-es típusú diabétesz mellituszban szenvedő felnőtt betegek esetében a diétás megszorítások eredménytelenségét követően, a metformin elsővonalbeli alkalmazása esetén a diabéteszes komplikációk előfordulásának csökkenését tapasztalták (lásd 5.1 pont). A Meforal-kezelés sikerét elősegíti a diéta betartása és a testmozgás. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Monoterápia és kombináció más orális antidiabetikumokkal A szokásos kezdő dózis 500-850 mg metformin-hidroklorid 2-3 alkalommal naponta, étkezés közben, vagy étkezés után bevéve. 10-15 nap elteltével a vércukorszintmérések alapján a dózis módosítható. A dózis lassú, fokozatos növelése javítja a gastrointestinalis toleranciát. A javasolt maximális dózis összesen 3 g metformin-hidroklorid naponta, 3 részletben bevéve. Átállás más orális antidiabetikumról: a másik gyógyszer szedését abba kell hagyni, és a metformin-hidroklorid szedését a fent ajánlott dózis alapján kell elkezdeni. Kombináció inzulinnal A metformin-hidroklorid és az inzulin alkalmazható együtt is, kombinációban, a jobb vércukorkontroll elérése érdekében. A metformin-hidrokloridból a szokásos kezdő dózist, 500-850 mg-ot kell alkalmazni 2-3 alkalommal naponta, míg inzulinból a vércukorszintmérések alapján meghatározott szükséges mennyiséget. Idősek Idősek esetén a vesekárosodás miatt a metformin-hidroklorid dózisát a vesefunkcióhoz kell igazítani. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges ebben az esetben (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR ml/perc Maximális napi összdózis (2-3 részre elosztva) További megfontolások 60-89 3000 mg A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. 30-44 1000 mg < 30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Monoterápia és inzulinnal való kombinációs terápia * A Meforal 500 és 850 mg filmtabletta 10 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők esetében alkalmazható. * A szokásos kezdő dózis 500-850 mg metformin-hidroklorid 1 alkalommal naponta, étkezés közben, vagy étkezés után bevéve. 10-15 nap elteltével a vércukorszint-mérések alapján a dózis módosítható. A dózis lassú, fokozatos növelése javítja a gastrointestinalis toleranciát. A metformin-hidroklorid javasolt maximális dózisa naponta 2 g, 2 vagy 3 részletben bevéve. Monoterápia (prediabétesz) Az ajánlott kezdő adag napi 1 filmtabletta (500 mg vagy 850 mg), mely szükség szerint napi 2 filmtabletta (naponta kétszer 500 mg vagy 850 mg) dózisra emelhető. A filmtablettát étkezés közben vagy étkezés után kell bevenni. A dózis lassú, fokozatos növelése javítja a gastrointestinalis toleranciát. A kezelőorvos határozza meg, ha a kezelést folytatni kell a rendszeres glykaemiás kontroll, ill. a rizikófaktorok figyelembevételével. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis), diabéteszes prekóma; * súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc); * akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a vesefunkciót, mint például: dehydratio, súlyos fertőzés, sokk; * betegség, amely szöveti hypoxiát (különösen akut betegséget vagy krónikus betegség súlyosbodását) okozhat, mint például: - dekompenzált szívelégtelenség; - légzési elégtelenség; - közelmúltban lezajlott myocardiális infarctus; - sokk. * - májelégtelenség, akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis, egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). Diagnózis A betegeket és/vagy a gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Az orvosnak fel kell hívnia a betegei figyelmét a laktátacidózis kockázataira és tüneteire. Veseműködés Mivel a metformint a vese választja ki, a GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). * legalább évente, normális vesefunkciójú betegek esetében, * legalább 2-4 alkalommal évente, azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e a normális érték alsó határán van, valamint idősek esetében. A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). A vesekárosodás az idős betegeknél gyakori és tünetmentes. Különös gondossággal kell ezért eljárni azokban az esetekben, amikor vesekárosodás állhat fenn, például az antihypertensiv vagy diuretikus terápia kezdetén, vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) alkalmazásának kezdetén. Szívfunkció A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypoxia és a veseelégtelenség kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformint a szív- és vesefunkció rendszeres monitorozásával lehet alkalmazni. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformin ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Egyéb óvintézkedések * Minden betegnek folytatnia kell a diétáját a napi szénhidrátmennyiség rendszeres beosztásával. A túlsúlyos betegeknek folytatniuk kell a csökkentett kalóriatartalmú diétájukat. * A diabétesz ellenőrzésére szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni. * A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát; azonban elővigyázatosság szükséges akkor, ha inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureák vagy meglitinidek) kombinációban alkalmazzák. * A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B12-vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően. Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabétesz diagnózisát a metformin-kezelés előtt igazolni kell. A metformin az egy évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok alapján a növekedésre és a pubertásra nem gyakorolt hatást, ugyanakkor erre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hosszú távú vizsgálati adatok. Ezért a lehetséges metformin hatások vonatkozásában - különösen a pubertás kor előtt lévő gyermekeknél - ezeknek a paramétereknek a gondos megfigyelése javasolt. 10 és 12 év közötti gyermekek A 10 és 12 év közötti korcsoportból összesen 15 gyermeket és serdülőt vontak be a kontrollos klinikai vizsgálatba. Habár a metformin hatásosságában és biztonságosságában 12 éves kor alatti és idősebb gyermekeknél nincs különbség, különös óvatosság szükséges a 10 és 12 év közötti gyermekeknek történő gyógyszerfelíráskor. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metformin monoterápiában nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a beteg figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia veszélyeire abban az esetben, ha a metformint más antidiabetikumokkal (szulfonilureák, inzulin, meglitinidek) kombinációban kapja. 4.9 Túladagolás A metformin-hidroklorid 85 g-os dózisáig nem tapasztalták hypoglykaemia kialakulását, de laktátacidózis előfordult ilyen dózisok alkalmazásánál. A metformin jelentős túladagolása és az egyéb kockázati tényezők megléte laktátacidózis kialakulásához vezethet. A laktátacidózis kialakulása sürgős ellátást igénylő állapotot jelent, és kórházban kezelendő. A laktát és metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Kerülni kell az alkoholfogyasztást, illetve az alkoholt tartalmazó gyógyszerek alkalmazását. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása veseelégtelenség kialakulásához vezethet, ami a metformin akkumulációját okozhatja, ezáltal növelve a laktátacidózis kialakulásának kockázatát. Elővigyázatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív-ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező készítmények, (pl. glükokortikoidok [szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett] és szimpatomimetikumok): Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a terápia kezdetén. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell a fent említett gyógyszerek alkalmazásakor, és azok elhagyásakor is. - Szerves kationtranszporterek (OCT) A metformin az OCT1-nek és az OCT2-nek is szubsztrátja. Metformin együttes alkalmazása * Az OCT1 (például verapamil) inhibitorai csökkenthetik a metformin hatásosságát. * Az OCT1 induktorai (pl. rifampicin) fokozhatják a metformin gyomor-bélrendszeri felszívódását és hatásosságát. * Az OCT2 gátlói (pl. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin renális eliminációját, és ezáltal a metformin plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethetnek. * Az OCT1 és az OCT2 (például krizotinib, olaparib) inhibitorai megváltoztathatják a metformin hatásosságát és a vesén keresztüli eliminációját. Ezért elővigyázatosság szükséges, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja nőhet. Szükség esetén megfontolandó a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT-inhibitorok / -induktorok megváltoztathatják a metformin hatásosságát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi mellékhatások jelentkezhetnek metformin-terápia mellett. Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (?1/10) gyakori (?1/100 - <1/10) nem gyakori (?1/1000 - <1/100) ritka (?1/10 000 - <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: csökkent B12-vitamin-szint, vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka: Laktátacidózis (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Ízérzési rendellenességek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Gyomor-bélrendszeri zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a nemkívánatos hatások leggyakrabban a terápia kezdetén fordulnak elő, és a legtöbb esetben spontán elmúlnak. Ezen tünetek megelőzésére javasolt a napi metformin dózist 2-3 részletben, étkezések közben, vagy azután bevenni. A dózis lassú, fokozatos növelése szintén javítja a gastrointestinalis toleranciát. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka: Májfunkciós eltérések, valamint hepatitis izolált esetei, melyek a metformin elhagyását követően reverzibilisnek bizonyultak. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Nagyon ritka: Bőrreakciók, mint erythema, pruritus és urticaria. Gyermekek és serdülők A publikált és a kereskedelmi forgalomba hozatal után tapasztalt nemkívánatos hatások adatai, valamint a 10-16 év közötti korcsoportba tartozó korlátozott számú gyermekkel és serdülővel végzett, összesen 1 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatból nyert adatok hasonló nemkívánatos hatás-profilt mutattak, mint felnőttek esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, Biguanidok ATC kód: A10BA02 Hatásmechanizmus A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, mind a bazális, mind a posztprandiális hyperglykaemiára hat. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért önmagában nem okoz hypoglykaemiát. A metformin csökkenti a bazális hyperinsulinaemiát, és inzulinnal kombinálva csökkenti az inzulinszükségletet. A metformin több módon fejti ki antihyperglykaemiás hatását: * A metformin csökkenti a máj glükóztermelését. * A metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást, részben az inzulinhatás fokozása révén. * A metformin megváltoztatja a glükóz metabolizmusát a bélben: megnő a keringésből történő felvétel, és csökken a táplálékból történő felszívódás. A bélnek tulajdonítható további mechanizmusok közé tartozik a glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) felszabadulásának növekedése és az epesav-visszaszívódás csökkenése. A metformin megváltoztatja a bél mikrobiomját. A metformin javíthatja a lipidprofilt hiperlipidémiás egyénekben. Klinikai vizsgálatokban a metformin adását testtömeg-stabilizálódás vagy kismértékű testtömegvesztés kísérte. A metformin egy adenozin-monofoszfát-protein-kináz (AMPK) aktivátor, és fokozza a membrán glükóz transzporterek (GLUT) valamennyi típusának transzportkapacitását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az újonnan diagnosztizált 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél a 7-9% közötti kiindulási HbA1c-értékeket a metformin 2 éven át kb. 1,1-1,5%-kal csökkenti. Az éhomi vércukorszint-csökkenés mértéke ugyanezen időszak alatt 1,7 és 2,4 mmol/l (30-44 mg/dl) közötti. A metformin-kezelés csökkenti a macrovascularis hosszú távú szövődmények kockázatát a túlsúlyos, 2-es típusú diabéteszben szenvedő felnőtt betegeknél. Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) kimutatta a felnőtt 2-es típusú diabéteszes betegek intenzív vércukorszint-csökkentő kezelésének hosszú távú előnyeit. A csak diétás kezelés sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek vizsgálata a következőket mutatta: * Bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin-hidroklorid-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p=0,0034. * Szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: a metformin-hidroklorid-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, (p=0,017). * Szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: a metformin-hidroklorid-csoportban 13,5 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021). * Szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójában: a metformin-hidrokloriddal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01). Az UKPDS vizsgálat 10 éves utánkövetése kimutatta, hogy azok a betegek, akik korai metformin-kezelésben részesültek, tartós előnyt élveztek azokkal szemben, akik csak a kezdeti vizsgálat befejezését követően kaptak metformin-kezelést. Jelentős kockázatcsökkenés volt kimutatható valamennyi diabéteszfüggő végpont (21%, p = 0,01), a cukorbetegséggel összefüggő mortalitás (30%, p = 0,01), a bármely okból bekövetkező halál (27%, P = 0,002) és a szívinfarktus (33%, P = 0,005) vonatkozásában. A vizsgálat nem mutatta ki a fent említett előnyöket a klinikai végpontok tekintetében a másodlagos terápiaként szulfonilureával kombinált metformin-hidroklorid-kezelés esetében. 1-es típusú diabéteszben szenvedő betegek körében, válogatott betegeknél a metformin-hidrokloridot és az inzulint kombinációban alkalmazták, azonban a kombináció előnyei hivatalosan még nem nyertek megerősítést. Gyermekek és serdülők Korlátozott létszámú, 10-16 év közötti gyermekekkel és serdülőkkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok, egy éves kezelés után hasonló glykaemiás kontrollválaszt mutattak, mint amilyen a felnőtteknél is látható volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metformin-hidroklorid orális alkalmazását követően, a tmax 2,5 óra. Az abszolút biohasznosulás 500, vagy 850 mg-os metformin tabletta alkalmazását követően, egészséges egyénekben körülbelül 50-60%. Per os adagot követően a fel nem szívódott mennyiség a székletben 20-30%. Per os alkalmazás esetében a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. A metformin felszívódásának farmakokinetikája valószínűleg nem lineáris. A javasolt metformin-hidroklorid dózisokat és adagolási sémákat alkalmazva, a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt 24-48 óra múlva éri el, és ez általában kevesebb, mint 1 mikrogramm/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a maximális metformin plazmaszint (Cmax) nem haladta meg a 4 mikrogramm/ml értéket, még maximális dózisok alkalmazása után sem. Az étkezés csökkenti és kissé késlelteti a metformin felszívódását. 850 mg metformin-hidroklorid tabletta adását követően a következőket figyelték meg: a plazma csúcskoncentráció 40%-kal alacsonyabb, az AUC (görbe alatti terület) 25%-kal csökkent, és a plazma csúcskoncentráció elérésének ideje 35 perccel meghosszabbodott. Ezen csökkenések klinikai jelentősége még nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin-hidroklorid bejut a vörösvértestekbe. A vérben észlelt csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a plazma-csúcskoncentráció és nagyjából ugyanabban az időben következik be. A megoszlás második kompartmentjét valószínűleg a vörösvértestek képviselik. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63-276 l között van. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül ki a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitot. Elimináció A metformin renális clearance-e > 400 ml/perc, jelezvén, hogy a metformin kiválasztása glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval történik. Per os alkalmazást követően a végső kiválasztás felezési ideje körülbelül 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a metformin renális clearance-e a kreatinin-clearance arányában csökken, és a kiválasztás felezési ideje megnő, ami a metformin plazmaszintjének megnövekedéséhez vezet. Gyermekek és serdülők Egyszeri dózissal végzett vizsgálat: Egyszeri dózisú 500 mg metformin-hidroklorid dózist követően gyermekeknél hasonló farmakokinetikai profil észlelhető, mint egészséges felnőtteknél. Többszöri dózissal végzett vizsgálat: Az adatok egy vizsgálatra korlátozódnak. Ismételten adott 500 mg metformin-hidroklorid naponta kétszer 7 napon át beteg gyermekeknél a plazmakoncentráció (Cmax) és a szisztémás felszívódás (AUC) mintegy 33, illetve 40%-os csökkenésével járt, összehasonlítva azokkal a diabéteszes felnőttekkel, akik 500 mg metformint kaptak naponta kétszer 14 napig. Tekintettel arra, hogy a dózisokat egyedileg, a vércukorkontrollhoz kell igazítani, mindezeknek a klinikai jelentősége korlátozott. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Meforal 500 mg filmtabletta 30 db, 60 db, 120 db filmtabletta átlátszó, merev PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Meforal 850 mg filmtabletta 30 db, 60 db, 120 db filmtabletta átlátszó, merev PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszerek (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Laboratori Guidotti S.p.A. Via Livornese 897, 56122, La Vettola (Pisa) Olaszország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T 8104/01 (Meforal 500 mg filmtabletta 30×) OGYI-T 8104/02 (Meforal 500 mg filmtabletta 60×) OGYI-T 8104/03 (Meforal 500 mg filmtabletta 120×) OGYI-T 8104/04 (Meforal 850 mg filmtabletta 30×) OGYI-T 8104/05 (Meforal 850 mg filmtabletta 60×) OGYI-T 8104/06 (Meforal 850 mg filmtabletta 120×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. július 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. június 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. október 25. 10 OGYÉI/52449/2023 OGYÉI/52453/2023 OGYÉI/52456/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A terhesség alatt fennálló (terhességi vagy állandó) nem megfelelően kontrollált diabétesz a szülési rendellenességek és koraszülés fokozott kockázatával jár együtt. A rendelkezésre álló korlátozott számú adat nem jelezte a születési rendellenességek fokozott kockázatát metformin alkalmazásakor terhes nők esetében. Állatkísérletek nem igazoltak károsító hatást a terhességre, az embrionális-, foetalis-, és posztnatális fejlődésre és a szülésre vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Ha a beteg terhességet tervez, a terhesség alatt ajánlatos a diabéteszt vagy a prediabéteszt nem metforminnal kezelni, 2-es típusú diabétesz mellitusz esetén inkább inzulint kell adni, hogy a vércukorszint minél közelebb legyen a normális értékhez annak érdekében, hogy csökkentsék a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát. Szoptatás A metformin kiválasztódik az anyatejbe. Az anya metformin-kezelésének hatásai ezidáig nem voltak kimutathatóak az anyatejjel táplált újszülöttek, illetve csecsemők esetében. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott adat áll rendelkezésre, ezért a szoptatás nem javasolt a metforminnal való kezelés ideje alatt. Meg kell fontolni a szoptatás befejezését, figyelembe véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló gyógyszermellékhatások lehetséges kockázatát. Termékenység Hím és nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolja metformin adása még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem, amely megközelítőleg háromszorosa a maximálisan javasolt, testfelülethez viszonyított humán dózisnak. | 
