Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hormonok és rokon vegyületek, gonadotropin releasing hormon-analógok

ATC kód: L02A E04

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A triptorelin egy GnRH-agonista, mely a gonadotropin-szekréció erős inhibitora, ha folyamatosan és terápiás dózisokban adagolják. Állatkísérletekben és humán vizsgálatokban a triptorelin adagolást követően a keringő luteinizáló hormon- (LH), a follikulusstimuláló hormon- (FSH), valamint férfiakban a tesztoszteronszint, nőknél pedig az ösztradiolszint kezdeti, átmeneti emelkedését mutatták ki.
A triptorelin krónikus és folyamatos adagolása viszont, az LH- és FSH-szekréció csökkenését valamint a herék és petefészkek szteroid-termelésének szuppresszióját eredményezi.

Prosztatakarcinómás férfiakban:
A szérum tesztoszteronszintek csökkenése abba a tartományba, amely a sebészi kasztráció esetén normál esetben észlelhető, körülbelül a kezelés 2-4 hetében következik be. Ez a külső nemi szervek atrófiáját eredményezi. Ezek a hatások általában reverzíbilisek a gyógyszer elhagyásakor.
Kísérleti állatmodellekben a triptorelin adása néhány hormonszenzitív prosztatatumor növekedésének gátlását eredményezte.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Prosztatakarcinóma
Egészséges férfi önkénteseknél egyetlen Diphereline SR 3,75 mg injekció intramuszkuláris beadása után a szérum tesztoszteronszintek először emelkedtek a 4. napig, majd a 4. hétre alacsony szintre csökkentek. A 8. hétre az egyetlen injekciót követő tesztoszteronszint-csökkenés már nem volt fenntartható. Hasonló szérum tesztoszteron-profilt figyeltek meg előrehaladott prosztatakarcinómában szenvedő betegeknél, ha intramuszkulárisan triptorelin-embonátot injektáltak, a második injekció beadása után a tesztoszteronszintek a kasztrációs tartományban maradtak.

Lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél több randomizált, hosszú távú klinikai vizsgálat bizonyítja az androgén-deprivációs terápia (ADT) és radioterápia (RT) kombinációjának előnyét az önmagában alkalmazott RT-hez képest (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863 , D'Amico és munkatársai, JAMA, 2008).

Egy randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálatban (EORTC 22961) a 970 lokálisan előrehaladott (főként T2c-T4, néhány T1C-T2B patológiás regionális nodális) prosztatakarcinómában szenvedő páciensből 483 beteg részesült radioterápiával kombinált rövid távú (6 hónapos) androgén-szuppresszióban, míg 487 beteg kapott hosszú távú (3 éves) kezelést. A radioterápiával egyidejű és azt követő rövid vagy hosszú távú hormonterápiát, melyet LHRH-agonistával (főként [62,2%] triptorelinnel vagy goszerelinnel [30,1%]) végeztek, "nem rosszabb" (non-inferiority) analízissel hasonlították össze.

Az 5 éves összesített teljes mortalitás a "rövid távú hormonkezelésben" részesülőknél 19,0%, illetőleg a "hosszú távú hormonkezelésben" részesülőknél 15,2% volt, a relatív kockázat 1,42 (egyoldalas, felső 95,71%-os CI: 1,79; kétoldalas 95,71%-os CI: 1,09-1,85; p = 0,65 a non-inferioritásra és p = 0,0082 a a két kezelési csoport közötti post-hoc teszttel mért különbségére). A prosztatakarcinómához kifejezetten köthető 5 éves mortalitás a rövid távú és a hosszú távú hormonális kezelés tekintetében 4,78%, illetve 3,2% volt, 1,71 relatív kockázattal (95%-os CI: 1,14-2,57; p = 0,002).

A QLQ-C30 alkalmazásával meghatátozott általános életminőség nem különbözött szignifikánsan a két csoport között (P = 0,37).

A magas kockázatú, lokalizált prosztatakarcinóma indikációra vonatkozó bizonyítékok a GnRH-analógokkal kombinált radioterápiával kapcsolatosan publikált vizsgálatokon alapulnak. Öt publikált tanulmányból (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 és D'Amico és munkatársai, JAMA, 2008) származó klinikai adatokat elemezték, amelyek mindegyike a GnRH-analóg radioterápiával való kombinációjának előnyét bizonyítja. A publikált vizsgálatokban nem volt lehetőség a lokálisan előrehaladott prosztatakarcinóma és a magas kockázatú lokalizált prosztatakarcinóma indikációkhoz tartozó vonatkozásában a megfelelő vizsgálati populációk egyértelmű megkülönböztetésére.

Metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatakarcinómában szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatok bizonyították a GnRH-analógok (mint a triptorelin) androgén-biosztintézis-inhibitorokkal, (mint az abirateron-acetát) vagy androgén-receptor-gátlóval (enzalutamid) együttesen végzett kezelésének előnyét.

Endometriosis
A triptorelin huzamos ideig tartó alkalmazása az ösztradiol-szekréció gátlását eredményezi, ami elősegíti az ektópiás endometrium-szövet visszafejlődését.

Női meddőség
A triptorelin huzamos ideig tartó alkalmazása gátolja a gonadotróp hormonszekréciót (FSH és LH).
Ennek megfelelően a kezelés biztosítja az interkurrens endogén LH-csúcs gátlását, lehetővé téve a jobb minőségű folliculogenesist és follicularis működések fokozott visszatérését.

Fibromyoma uteri
Az elvégzett vizsgálatok az uterus bizonyos fibromyomái méretének folyamatos és jelentős csökkenését mutatták. Ezen csökkenés maximuma kezelés harmadik hónapjában jelentkezik.
Az első havi kezelés után a triptorelin amenorrhoeát idéz elő a legtöbb betegnél. Lehetővé teszi a menorrhagiából és/vagy metrorrhagiából eredő anaemia rendezését is.

Emlőkarcinóma
Klinikai vizsgálatok során premenopauzában lévő, endokrin-érzékeny, korai stádiumú emlőkarcinómás nőket triptorelinnel kezeltek, hogy elnyomják az ovarium ösztradiol-szekrécióját, amely az ösztrogének fő forrása. Az egészséges nőkön és endometriosisban szenvedő nőkön végzett vizsgálatok alapján a triptorelin 3-4 héttel a kezelés megkezdése után éri el a hatását.

Két, III.fázisú klinikai vizsgálat (SOFT és TEXT) bizonyította az 5 éven át tartó petefészek-funkció szuppressziójának (OFS) pozitív hatását, tamoxifénnel (T) vagy egy aromatáz-inhibitorral (exemesztánnal - E) kombinálva, premenopauzában lévő endokrinérzékeny, korai stádiumú emlőkarcinómás nőkön.

Elsősorban triptorelin-kezelést használtak az OFS elérésére (a randomizált betegek 91,0%-ában a SOFT vizsgálatban, és 100%-ukban a TEXT vizsgálatban), A SOFT vizsgálatban a nők fennmaradó 9%-ában bilateralis oophorectomiát vagy kétoldali petefészek-besugárzást alkalmaztak.

A SOFT vizsgálat eredményei
ASOFT vizsgálat célja az volt, hogy megválaszolja, van-e hozzáadott értéke az OFS-nek, mint adjuváns kezelésnek a tamoxifén-terápia mellett, a premenopauzában lévő endokrin-érzékeny, korai stádiumú emlőkarcinómájában.

Összesen 3047 nőt vizsgáltak (1015 nőt a T+OFS-karon, 1018 nőt a T-monoterápiás karon és 1014 nőt a E+OFS-karon).

A 67 hónapos (5,6 éves) medián utánkövetési periódus alatt a T+OFS-kezelés nem-szignifikáns mértékben csökkentette a betegségmentes túlélési (Disease Free Survival, DFS) esemény hazárdját a T-monoterápiával szemben (HR = 0,83; 95%-os CI: 0,66-1,04; p = 0,10). A becsült 5 éves DFS 86,6% (95% CI: 84,2% - 88,7%) volt a T+OFS-csoportban, míg 84,7% (95%-os CI: 82,2% - 86,9%) volt a T-monoterápiával kezelt nőknél.

Az előre meghatározott kovariánsok korrekciója után azonban, a többváltozós Cox-modellben a T+OFS-kezelésben részesült betegeknél szignifikánsan csökkent a DFS esemény hazárdja a T-monoterápiával kezelt nőkhöz képest: a csökkenés 22%-os volt (HR = 0,78; 95%-os CI: 0,62-0,98; p = 0,03).

A T+OFS-kezelésben részesült nőknél nem-szignifikánsan csökkent az emlőkarcinómás esemény hazárdja a T-monoterápiával kezelt nőkhöz képest (HR = 0,81; 95%-os CI: 0,63-1,03; p = 0,09).
A becsült 5 éves emlőkarcinóma-mentes intervallum (Breast Cancer Free Interval, BCFI) 88,4% (95%-os CI: 86,1% - 90,3%) volt a T+OFS-kezelésben részesült nőknél, a T-monoterápiával kezelt nők 86,4%-os (95%-os CI: 84,0% - 88,5%) értékével összehasonlítva.

Az előre meghatározott kovariánsok korrekciója után azonban, a többváltozós Cox-modellben a T+OFS-kezelésben részesült nőknél szignifikánsan csökkent a BCFI esemény hazárdja a T-monoterápiával kezelt nőkhöz képest: a csökkenés 25%-os volt (HR = 0,75; 95%-os CI: 0,59-0,96; p = 0,02).

Az abszolut terápiás előny nagyobb azoknál a nőknél, akik adjuváns kemoterápiát kaptak. Az adjuváns kemoterápiában részesült nőknél a DFS arány az 5. évben 80,7% volt a T+OFS-karon és csak 77,1% a T-monoterápiás karon (HR = 0,82; 95%-os CI:0 0,64-1,07), ami 3,6% abszolút előnyt jelent a T+OFS-kar javára.

Különösen a kiegészítő OFS-kezelésnek az 5 éves DFS-re kifejtett előnyös hatása vált nyilvánvalóvá egy olyan post-hoc analízis során, amit 40 év alatti nők alcsoportján (HR = 0,74; 95%-os CI: 0,53-1,03) végeztek, ahol 4,4% abszolút előny mutatkozott a T+OFS-kar javára, a T-monoterápiás karhoz viszonyítva.

A SOFT-vizsgálatban az E+OFS-kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette a DFS esemény hazárdját a T-monoterápiával kezelt betegekhez képest (HR=0,68; 95%-os CI, 0,53-0,86). A becsült 5 éves DFS ráta 89,0% (95%-os CI: 86,8%-90,9%) volt az E+OFS-csoportban, míg 84,7% (95%-os CI: 82,2%-86,9%) volt a T-monoterápiával kezelt betegeknél.

Az E+OFS-kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette az emlőkarcinómás esemény előfordulásának kockázatát a T-monoterápiával kezelt betegekhez képest (HR = 0,64; 95%-os CI: 0,49%-0,83%). A becsült 5 éves BCFI 90,9% (95%-os CI: 88,9%-92,6%) volt az E+OFS-csoportban, míg 86,4% (95%-os CI: 84,0%-88,5%) volt a T-monoterápiával kezelt betegeknél.

Az E+OFS-kezelésben részesülő betegeknél statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent a a távoli kiújulás kockázata a T-monoterápiával szemben (HR = 0,71; 95%-os CI: 0,52-0,96). A becsült 5 éves távoli kiújulásmentes időszak (Distant Recurrence Free Interval, DRFI) 93,0% (95%-os CI: 91,2%-94,5%) volt az E+OFS-csoportban, míg 90,7% (95%-os CI: 88,6-92,4) volt a T-monoterápiával kezelt betegeknél.

Az abszolút terápiás előny nagyobb azoknál a nőknél, akik adjuváns kemoterápiát kaptak. Az adjuváns kemoterápiában részesült nőknél a DFS arány az 5. évben 83,8% volt az E+OFS-karon és csak 77,1% a T-monoterápiás karon (HR = 0,70; 95%-os CI: 0,53-0,92), ami 6,7% abszolút előnyt jelent az E+OFS-kar javára.

Kaplan-Meier féle DFS-becslések az előzetesen kemoterápiával kezelt nőknél

Az ábra feliratai:
- Vízszintesen:
Disease-free survival prior chemotherapy: Betegségmentes túlélés előzetes kemoterápia esetén
Years since randomization: A randomizáció óta eltelt idő, években kifejezve
Number at risk: Veszélyeztetettek száma
- Függőlegesen:
Percent alive and disease-free: Túlélő és betegségmentes egyének aránya

A SOFT-vizsgálat 3 karját tekintve, a kemoterápiában részesült nők között nagyobb arányban voltak a magas kockázatú kiújulási kritériumokkal rendelkezők: 49,3%-uk 40 év alatti, 56,9%-uk nyirokcsomó-pozitív volt, 47,0%-uknál volt az emlőkarcinóma mérete > 2 cm és 33,7%-uknál volt 3-as a tumor fokozata.

A SOFT és a TEXT vizsgálatok összesített eredményei
A TEXT vizsgálat elsődleges célja az aromatáz-inhibitorok (exemesztán) szerepének értékelése volt az OFS-sel kezelt nőkön, összehasonlítva az erdményeket a SOFT és a TEXT vizsgálatokba bevont valamennyi T+OFS-sel kezelt nőével.
Összesen 4690 nő adatait elemezték: 2346 nőbetegét az E+OFS-karon és 2344 nőbetegét a T+OFS-karon.

A 68 hónapos (5,7 éves) medián utánkövetési periódus mellett az E+OFS-kezelés szignifikáns mértékben csökkentette a DFS esemény hazárdját a T+OFS-kezeléssel (HR = 0,72; 95%-os CI: 0,60-0,86; p = 0,0002). A becsült 5 éves DFS 91,1% (95%-os CI: 89,7% - 92,3%) volt az E+OFS-csoportban, míg 87,3% (95%-os CI: 85,7% - 88,7%) volt a T+OFS-kezelésben részesült nőknél.

Kaplan-Meir féle DFS-becslések E+OFS vs. T+OFS

Az ábra feliratai:
- Vízszintesen:
Disease-free survival prior chemotherapy: Betegségmentes túlélés előzetes kemoterápia esetén
Years since randomization: A randomizáció óta eltelt idő, években kifejezve
Number at risk: Veszélyeztetettek száma
Függőlegesen:
Percent alive and disease-free: Túlélő és betegségmentes egyének aránya

Az E+OFS-kezelésben részesült nőknél szignifikánsan csökkent az emlőkarcinómás esemény kockázata a T+OFS-csoport nőbetegeihez képest (HR = 0,664; 95%-os CI: 0,548-0,804; p < 0,0001). A becsült 5 éves BCFI előnyösebb, 92,8% (95%-os CI: 91,6% - 93,9%) volt az E+OFS-kezelésben részesült nőknél, a T+OFS-kezelést kapott nőbetegek 88,8%-os (95%-os CI: 87,3% - 90,1%) értékével összehasonlítva.

Gyermekek és serdülők
Pubertas praecox
A hypophysis gonadotropin-hiperaktivitásának gátlása révén mindkét nemnél az LHRH stimulációs teszt utáni LH-csúcskoncentráció esése következik be, ami az ösztradiol és a tesztoszteron szekréciójának gátlásához vezet. Az eredmény a másodlagos nemi jellegek regressziója vagy stabilizálódása, valamint a felgyorsult csontérés és növekedés lelassulása.
Lányoknál a kezelés elején a kezdeti petefészek-stimuláció, majd a kezelés indukálta ösztrogén megvonás az első hónapban enyhe vagy közepes intenzitású hüvelyi vérzéshez vezethet.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Egészséges férfi önkéntesekben az átlagos triptorelin szérum-csúcskoncentráció egyetlen Diphereline SR 3,75 mg injekció intramuszkuláris beadása után 1-3 órával 28,4 ng/ml, és 4 hét elteltével 0,084 ng/ml volt. Az intramuszkuláris triptorelin abszolút biohasznosulása az intravénás triptorelinhez képest megközelítőleg 83% volt. A Diphereline SR 3,75 mg injekció havonkénti ismételt intramuszkuláris beadását követően nem figyeltek meg jelentős kumulációt.
Endometriosisban szenvedő, illetve a méh fibromyomáival rendelkező nőknél a Diphereline SR 3,75 mg injekció intramuszkuláris beadását követően a triptorelin maximális vérszintjét 2-6 órával az injekció beadása után éri el, a csúcskoncentráció 11 ng/ml. Hat havi injekciós kezelés után se találtak bizonyítékot a termék akkumulálódására.

Az átlagos plazmakoncentráció 0,1 és 0,2 ng/ml között maradt. A retard készítmény biohasznosulása hozzávetőlegesen 50%.

Az endometriosisban, illetve méh fibromyomáiban szenvedő betegeknél mért adatok extrapolálhatók az emlődaganatos betegekre is, mivel nem várható, hogy a betegség befolyásolná a termék retard tulajdonságait.

Eloszlás
Egészséges férfiakon végzett klinikofarmakológiai vizsgálat eredménye szerint az intravénás bólus adagolás után a triptorelin megoszlása és eliminációja a 3-as kompartment modell szerint történt, a fél életidő kb. 6 perc, 45 perc és 3 óra.

A triptorelin steady state megoszlási térfogata 0,5 mg triptorelin intravénás adása után kb. 30 l egészséges férfi önkéntesekben. Nincs bizonyíték, hogy a triptorelin klinikailag releváns koncentrációban kötődik a plazma fehérjékhez, gyógyszerkölcsönhatás, beleértve a kötőhelyekről történő kiszorítást, nem valószinű.

Biotranszformáció
A triptorelin metabolitjait nem határoztak meg emberekben. A humán farmakokinetikai adatok azt sugallják, hogy a C-terminális fragmentek, amelyek a szöveti degradációval keletkeznek vagy teljesen degradálódnak a szöveten belül, vagy gyorsan tovább bomlanak a plazmában, vagy a vesével kiválasztódnak.

Elimináció
A triptorelin a májon és a vesén keresztül választódik ki. Egészséges férfi önkénteseknél a 0,5 mg intravénásan adott triptorelin dózis 42%-a a vizelettel ürült, mint intakt triptorelin, ami 62%-ra emelkedett májkárosodásban szenvedő egyedeknél. A kreatinin-clearance (Clkr) 150 ml/perc egészséges önkénteseknél és csak 90 ml/perc májkárosodott egyénekben, azt jelzi, hogy a triptorelin fő eliminációs útja a máj. Ezekben az egészséges önkéntesekben a triptorelin valódi féléletideje 2,8 óra és a teljes triptorelin-clearance 212 ml/perc, az utóbbi a hepatikus és renális elimináció kombinációjától függ.

Egyéb különleges betegcsoportok
A triptorelin 0,5 mg intravénás adása után közepes fokú vesekárosodásban (Clkr: 40 ml/perc) a triptorelin eliminációs féléletideje 6,7 óra volt, súlyos vesekárosodásban (Clkr: 8,9 ml/perc) 7,81 óra, májkárosodás esetén (Clkr: 89,9 ml/perc) pedig 7,65 óra volt.

A kor és rassz hatásait a triptorelin farmakokinetikájára vonatkozóan nem tanulmányozták szisztematikusan. A farmakokinetikai adatok szerint az egészséges 20-22 éves férfi önkéntesek, magas kreatinin-clearance esetén (kb. 150 ml/perc) azt jelzik, hogy a triptorelin kétszer gyorsabban eliminálódik a fiatal populációban. Ez ahhoz a tényhez köthető, hogy a triptorelin-clearance korrelációt mutat a teljes kreatinin-clearance-szel, ami jól ismerten csökken az életkor előrehaladásával.

Mivel a triptorelin széles biztonsági sávval rendelkezik, és a Diphereline SR 3,75 mg injekció egy retard készítmény, dózismódosítás nem javasolt a vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat
A triptorelin farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolata pontosan nem mérhető le, mert nem lineáris és nem időfüggő. Kezeletlen egyéneknek akutan adva a triptorelin dózisdependens emelkedést okoz az LH- és FSH-válaszban.

Retard készítményként alkalmazva a triptorelin, az adagolást követően az első naptól stimulálja az LH- és FSH-szekréciót és következményesen a tesztoszteronszekréciót is. A különböző bioekvivalencia vizsgálatok eredményei szerint a tesztoszteronszint maximális növekedése a 4. nap körül van egy megfelelő Cmax-szal, ami független a triptorelin-kibocsájtás rátájától. Ez a kezdeti válasz nem marad fenn a triptorelin folyamatos expoziciója ellenére, és ezt a tesztoszteronszint progresszív és megfelelő csökkenése követi. A triptorelin-expozíció jelentősen változhat anélkül, hogy a tesztoszteron szérumszintre való hatását befolyásolná.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A triptorelin toxicitása az extragenitális szervek vonatkozásában alacsony.

A megfigyelt hatások főleg a triptorelin farmakológiai hatásainak fellángolásához kapcsolódtak.

A krónikus toxicitási vizsgálatokban a triptorelin klinikailag releváns dózisokban a reprodukciós szervekben makro-és mikroszkópikus elváltozásokat okozott hím patkányokban, kutyákban és majmokban. Ezeket a hatásokat a gyógyszer farmakológiai aktivitásából származó gonádfunkció szuppressziójának tulajdonítják. Az elváltozások részlegesen visszafordultak a gyógyulás alatt. 10 mikrogramm/ttkg szubkután adag után a gesztáció 6-15 napjáig patkányokban a triptorelin nem mutatott embriotoxikus, terratogén vagy más hatást a fejlődésben lévő ivadékokra (F1 generáció), vagy a reproduktív képességekre. 100 mikrogramm/kg adásakor az anyai súlygyarapodás csökkenését és a rezorpciók számának növekedését észlelték.

A triptorelin nem mutagén sem in vivo sem in vitro. Egerekben 18 hónapos kezelés során 6000 mikrogramm/kg triptorelin dózisig nem mutattak ki onkogén hatást. A patkányon elvégzett 23 hónapos karcinogenitási vizsgálat a hypophysis-tumorok incidenciájának majdnem 100%-os növekedését és korai elhullást mutatott. Patkányokban a hypophysis-tumorok megnövekedett incidenciája általános hatású és a GnRH-agonista-kezeléssel függ össze. Az eredmények klinikai relevanciája nem ismert.