Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, az antikolinerg szerek kivételével.
ATC kód: R03A K06

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A Seretide Evohaler szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, melyeknek hatásmechanizmusa eltérő.

A két szer hatásmechanizmusa a következő:

Szalmeterol
A szalmeterol szelektív, hosszú hatású (12 óra) béta2-adrenoceptor-agonista, amelynek hosszú oldallánca a receptor külső feléhez kötődik.

A szalmeterol tartósabb (legalább 12 órás) bronchodilatációt biztosít, mint a rövid hatású béta2-agonisták ajánlott adagja.

Flutikazon-propionát
A flutikazon-propionát inhalációban alkalmazva, terápiás adagokban gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben és így csökkenti az asztmás tüneteket és az exacerbatiók gyakoriságát, kevesebb mellékhatással, mint a szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidok.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Seretide klinikai vizsgálatok asztmában
Egy 12 hónapos vizsgálatban (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) 3416 felnőtt és serdülőkorú perzisztáló asztmás betegen hasonlították össze a Seretide és az önmagában adott inhalációs szteroid (ICS-flutikazon-propionát) hatásosságát és biztonságosságát, hogy meghatározzák, elérhetők voltak-e az asztma kezelésének céljai. A kezelés folyamán 12 hetenként lépcsőzetesen emelték az adagot, amíg elérték a "teljes kontrollt"** vagy eljutottak a vizsgálati gyógyszer legmagasabb adagjáig. A GOAL vizsgálat azt mutatta, hogy a Seretide-del kezelt betegek közül többnél érték el az asztmakontrollt, mint a csak ICS-t kapó betegek között, és ezt a kontrollt alacsonyabb kortikoszteroid adag mellett érték el.

A jó asztmakontrollt (well controlled asthma) Seretide-del gyorsabban érték el, mint az önmagában adott ICS-sel. Az első egyéni jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő a betegek 50%-ánál 16 nap volt Seretide-del, összehasonlítva az ICS-csoport 37 napjával. A szteroid-naív asztmások csoportjában az egyéni, jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő a Seretide-kezeléssel 16 nap volt, összehasonlítva az ICS-csoport 23 napjával.

A vizsgálat összegzett eredményei a következők:

A *jól kontrollált asztma (JK) és **teljesen kontrollált (TK) asztma szintjét elérő betegek százalékos aránya 12 hónap alatt

Vizsgálat előtti kezelés
Szalmeterol/FP
FP

JK
TK
JK
TK
ICS nélkül (csak SABA)
78%
50%
70%
40%
Kis dózisú ICS (napi ? 500 mikrogramm BDP vagy annak megfelelő)
75%
44%
60%
28%
Közepes dózisú ICS (> 500-1000 mikrogramm BDP vagy annak megfelelő)
62%
29%
47%
16%
A három kezelési szint összesített eredményei
71%
41%
59%
28%
* "Jól kontrollált" asztma; legfeljebb két nap 1-nél nagyobb tüneti pontszámmal (az 1 tüneti pontszám definíciója: "egy nap alatt egyetlen rövid időszakon át jelentkező tünetek"), rövid hatású béta-agonista (SABA)-használat legfeljebb 2 napon és legfeljebb heti 4 alkalommal, 80% vagy nagyobb várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbatiók és mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását.
** "Teljesen kontrollált" asztma; nincsenek tünetek, nincs SABA-használat, 80% vagy nagyobb várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbatiók és mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását.

Ennek a vizsgálatnak az eredményei arra utalnak, hogy a naponta kétszer 50/100 mikrogramm Seretide Evohaler mérlegelhető, mint elsőként alkalmazott fenntartó kezelés közepesen súlyos perzisztáló asztmában olyan betegeknél, akiknél nagyon fontos a gyors asztmakontroll (lásd 4.2 pont).

Egy kettős-vak, randomizált, parallelcsoportos vizsgálatban, amelyben 318 perzisztáló asztmában szenvedő 18 éves vagy idősebb beteget vontak be, a két héten keresztül naponta kétszer két belégzéssel (kétszeres adag) alkalmazott Seretide Evohaler biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték. A vizsgálat azt mutatta, hogy ha a befúvások számát megkétszerezték legfeljebb 14 napig, mindegyik hatáserősségű Seretide Evohaler esetében kissé emelkedett a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakorisága, összehasonlítva a napi kétszer 1 befúvással (tremor: 1 beteg [1%] vs. 0, palpitatio: 6 [3%] vs. 1 [< 1%], izomgörcs: 6 [3%] vs. 1 [< 1%]), az inhalációs kortikoszteroidokra jellemző mellékhatások előfordulása pedig hasonló volt (pl. oralis candidiasis: 6 [6%] vs. 16 [8%], rekedtség: 2 [2%] vs 4 [2%]). Figyelembe kell tehát venni a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakoriságának kis emelkedését abban az esetben, amikor az orvos az adag megkétszerezését fontolgatja olyan betegnél, akinek rövid időtartamú (legfeljebb 14 napos) kiegészítő inhalációs kortikoszteroid-terápia hozzáadására van szüksége.

Asztma

Szalmeterollal végzett multicentrikus klinikai vizsgálat asztmás betegek bevonásával: Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

A Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) egy 28 hetes, USA-ban végzett vizsgálat volt, amely felnőtt és serdülőkorú betegeken placebóval összehasonlítva értékelte a szalmeterol biztonságosságát, a szokásos kezeléshez hozzáadva. Bár nem találtak szignifikáns különbségeket a légzőszervi eredetű halálozások és a légzőszervi eredetű életveszélyes események elsődleges végpontjának kombinált számában, a vizsgálat szignifikáns emelkedést mutatott a szalmeterolt kapó betegeknél az asztmával kapcsolatos halálozások számában (13 176 szalmeterollal kezelt beteg körében 13, míg 13 179 placebót kapó beteg körében 3 haláleset). A vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy értékelje az inhalációs kortikoszteroidok egyidejű alkalmazásának hatását, és a vizsgálat indulásakor csak a betegek 47%-ánál jegyezték fel az ICS-használatot.

A szalmeterol-FP és FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítása asztmában

Két multicentrikus, 26 hetes vizsgálatot végeztek a szalmeterol-FP és az FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítására; az egyiket felnőtt és serdülő betegeken (AUSTRI vizsgálat), míg a másikat 4-11 éves gyermek betegeken (VESTRI vizsgálat). Mindkét vizsgálatban a beválogatott betegek közepesen súlyos, illetve súlyos, perzisztáló asztmában szenvedtek, és kórtörténetükben az előző évben asztmával összefüggő hospitalizáció, illetve az asztma exacerbatiója szerepelt. Mindkét vizsgálat elsődleges célja annak meghatározása volt, hogy a LABA ICS-kezeléshez (szalmeterol-FP) történő hozzáadása non-inferior ("nem rosszabb, mint") volt-e az ICS (FP)-monoterápiához képest a súlyos, asztmával összefüggő nemkívánatos események (asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció és halál) kockázatának vonatkozásában. E vizsgálatok másodlagos hatásossági célkitűzése annak értékelése volt, hogy az ICS/LABA (szalmeterol-FP)-kezelés jobb volt-e az ICS (FP) monoterápiához képest a súlyos asztma exacerbatiók (definíció: az asztma legalább 3 napon át tartó szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő romlása, vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő asztma miatti kórházi kezelés, illetve sürgősségi osztályra történő beszállítás) vonatkozásában.

Összesen 11 679 beteget randomizáltak az AUSTRI, illetve 6208 beteget a VESTRI vizsgálatban. Az elsődleges biztonságossági végpont vonatkozásában non-inferioritást értek el mindkét vizsgálatban (lásd az alábbi táblázatot).

Asztmával összefüggő súlyos nemkívánatos események a 26 hetes AUSTRI és VESTRI vizsgálatban

AUSTRI
VESTRI

Szalmeterol-FP
(n = 5834)
FP-monoterápia
(n = 5845)
Szalmeterol-FP
(n = 3107)
FP-monoterápia
(n = 3101)
Összetett végpont
(asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció vagy halál)
34 (0,6%)
33 (0,6%)
27 (0,9%)
21 (0,7%)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95% CI)
1029
(0,638-1,662)a

1285
(0,726-2,272)b

Halál
0
0
0
0
Asztmával kapcsolatos hospitalizáció
34
33
27
21
Endotrachealis intubáció
0
2
0
0
a Ha a relatív kockázat becslésére használt 95% CI felső határérték kisebb volt, mint 2,0, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg.
b Ha a relatív kockázat becslésére használt 95% CI felső határérték kisebb volt, mint 2,675, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg.
A másodlagos hatásossági végpont esetében, mindkét vizsgálatban az első asztma-exacerbatióig terjedő időtartam csökkenését észlelték a szalmeterol-FP esetében az FP monoterápiával való összehasonlításban, amely azonban csak az AUSTRI vizsgálat esetében volt statisztikailag szignifikáns:

AUSTRI
VESTRI

Szalmeterol-FP
(n = 5834)
FP-monoterápia
(n = 5845)
Szalmeterol-FP
(n = 3107)
FP-monoterápia
(n = 3101)
Asztma-exacerbatiót elszenvedett betegek száma
480 (8%)
597 (10%)
265 (9%)
309 (10%)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95% CI)
0,787
(0,698-0,888)
0,859
(0,729-1,012)

Gyermekek és serdülők
Az SAM101667 vizsgálatban, amelyben 158, 6-16 éves, szimptomatikus asztmában szenvedő gyermek vett részt, a szalmeterol/flutikazon-propionát kombináció ugyanolyan hatásos volt a tünetek kontollálása és a tüdőfunkció vonatkozásában, mint a flutikazon-propionát kétszeres adagja. Ezt a vizsgálatot nem tervezték az exacerbatiókra gyakorolt hatás tanulmányozására.

Egy vizsgálatban, amelyben 4-11 éves gyermekeket [n= 428] randomizáltak, egy 12 hetes kezelési időszakban a szalmeterol/flutikazon-propionát DISKUS-t (50/100 mikrogramm, egy befúvás naponta kétszer) hasonlították össze a szalmeterol/flutikazon-propionát EVOHALER-rel (25/50 mikrogramm, két befúvás naponta kétszer). A reggeli csúcsáramlás 1.-12. hét közötti átlagértékének a kiindulási értékhez viszonyított változásának korrigált átlagértéke a DISKUS-csoportban 37,7 l/perc, míg az EVOHALER-csoportban 38,6 l/perc volt. Mindkét csoportban észleltek javulást a készenléti gyógyszerek szükségességében, valamint a tünetmentes napok és éjszakák számában.

Egy multicentrikus, 8 hetes, kettős-vak vizsgálatot végeztek a szalmeterol-FP adagolt inhalációs por (25/50 mikrogramm, 1 vagy 2 inhalálás naponta kétszer) illetve az önmagában alkalmazott FP (50 mikrogramm, 1 vagy 2 inhalálás naponta kétszer) biztonságosságának és hatásosságának vizsgálata céljából csecsemő-, illetve kisgyermekkori asthma broncialéban szenvedő (6 hónapos - 4 éves) japán gyermekeken. A vizsgálat kettős-vak periódusát a szalmeterol-FP kombinációra randomizált betegek 99%-a (148/150), illetve az önmagában FP-ra randomizált betegek 95%-a (142/150) fejezte be. A szalmeterol-FP adagolt inhalációs porral (25/50 mikrogramm, 1 vagy 2 inhalálás, naponta kétszer) végzett hosszú távú kezelés biztonságosságát egy 16 hetes időtartamú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses kezelési időszakban értékelték. A betegek 93%-a (268/288) fejezte be a kiterjesztéses kezelési időszakot. A vizsgálat nem teljesítette az elsődleges hatásossági végpontot, a az összesített asztma tüneti pontszám átlagos változását a kiindulási értékhez képest (kettős-vak periódus). Nem igazoltak statisztikailag szignifikáns szuperioritást a szalmeterol-FP számára az önmagában adott FP-hez képest (95% Cl: -2,47; 0,54; p = 0,206). Nem volt nyilvánvaló különbség a szalmeterol-FP és az önmagában alkalmazott FP biztonságossági profiljában (8 hetes kettős-vak periódus); ezen túlmenően a 16 hetes nyílt elrendezésű, kiterjesztéses periódusban a szalmeterol-FP alkalmazása során nem azonosítottak új biztonságossági szignálokat. A szalmeterol-FP alkalmazásával kapcsolatos hatásossági és biztonságossági adatok azonban nem elegendőek az előny-kockázat arány megállapításához 4 évesnél fiatalabb gyermekek esetében.

A flutikazon-propionát-tartalmú gyógyszerek alkalmazása asztmában a terhesség során

Egy obszervációs, retrospektív, epidemiológiai kohorsz vizsgálatot végeztek, az Egyesült Királyságból származó elektronikus egészségügyi dokumentáció felhasználásával, az első trimeszterben történt inhalációs FP-monoterápiás vagy szalmeterol-FP-expozíciót követő, súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatának értékelésére, az FP-t nem tartalmazó ICS-kezelésekkel összehasonlítva. Ebben a vizsgálatban komparátorként nem alkalmaztak placebót.

Az 5362 első trimeszterben ICS-expozícióban részesülő asztmás beteg kohorszában 131 diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési redellenességet azonosítottak; 1612 (30%) esetben FP- vagy szalmeterol-FP-expozíció történt, ezekből 42 esetben diagnosztizáltak súlyos veleszületett fejlődési rendellenességet. Az 1 éves életkorig diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek korrigált esélyhányadosa 1,1 (95% CI: 0,5 - 2,3) volt az FP-expozícióban részesült közepesen súlyos asztmás nőknél az FP-t nem tartalmazó ICS-expozícióban részesülőkhöz képest; ugyanez 1,2 (95% CI: 0,7-2,0) volt a jelentős vagy súlyos asztmában szenvedő nők esetében. Az első trimeszterben történt expozíciót követő súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatában nem mutattak ki eltérést az FP-monoterápia és a szalmeterol-FP-kezelés között. A súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek abszolút kockázata az asztma súlyossági csoportokban összesítve 2,0-2,9/100 FP-expozíción átesett terhesség értéket mutatott, amely összevethető egy 15 840, asztmaellenes kezelésben nem részesült terhest magában foglaló, a General Practice Research Database (Háziorvosi Kutatási Adatbázis) adatai alapján végzett vizsgálat eredményeivel (2,8 súlyos veleszületett fejlődési renellenesség/100 terhesség).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ha a szalmeterolt és flutikazon-propionátot inhalációban kombinálva adják, mindkét komponens farmakokinetikája hasonló a külön adagolt gyógyszerekéhez. Ennek megfelelően, farmakokinetikai szempontból a hatóanyagok külön-külön értékelhetők.

Szalmeterol:
A szalmeterol lokálisan hat a tüdőben, ezért a terápiás hatás nincs összefüggésben a plazmaszinttel. Kevés adat áll rendelkezésre a szalmeterol farmakokinetikájáról, mert a terápiás dózisok inhalációs adagolása során kialakuló alacsony plazmaszintek (kb. 200 pg/ml vagy még alacsonyabb) mérése nehezen kivitelezhető.

Flutikazon-propionát:
Egyetlen adag a flutikazon-propionát abszolút biohasznosulása inhalációs alkalmazás esetén, egészséges embereknél, a névleges dózis kb. 5-11%-a között változik, az alkalmazott inhaláló eszköztől függően. Asztmás betegekben, a megfigyelések szerint, az inhalációs flutikazon-propionát szisztémás expozíciója kisebb.

A gyógyszer főleg a tüdőből jut a szisztémás keringésbe, eleinte gyorsabb, majd lassabb a felszívódása. Az inhalált adag egy részét lenyelheti a beteg, de csekély vízoldékonysága és preszisztémás metabolizmusa miatt ez minimálisan járul hozzá a szisztémás hatáshoz, orális biohasznosulása kevesebb mint 1%. A szisztémás expozíció lineárisan nő az inhalált adag nagyságával.

A flutikazon-propionátra jellemző a magas plazmaclearance (1150 ml/perc), dinamikus egyensúlyi állapotban a nagy megoszlási térfogat (kb. 300 l) és a kb. 8 órás terminális felezési idő.

91%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

A flutikazon-propionát a szisztémás keringésből gyorsan távozik. A metabolizmus főként a CYP3A4 enzimen keresztül történik, melynek során inaktív karboxilsav-metabolit keletkezik. A székletben más azonosítatlan metabolitokat is kimutattak.

A flutikazon-propionát renalis clearance-e elhanyagolható. A dózis kevesebb mint 5%-a választódik ki a vizelettel, főleg metabolitok formájában. Az adag nagyobb része a széklettel ürül metabolitok és változatlan hatóanyag formájában.

Gyermekek és serdülők
25/50 mikrogramm Seretide Evohaler-rel (napi kétszeri belégzés, belégzési segédeszközzel vagy anélkül) vagy 50/100 mikrogramm Seretide Diskus-szal (1 belégzés naponta kétszer) folytatott 21 napos kezelés hatásosságát 31, enyhén asztmás 4-11 éves gyermeknél értékelték. A flutikazon-propionát szisztémás expozíciója hasonló volt a belégzési segédeszközzel használt Seretide Evohaler (107 pg óra/ml [95%-os CI: 45,7; 252,2,]) és a Seretide Diskus (138 pg óra/ml [95%-os CI: 69,3; 273,2]) esetében, de alacsonyabb volt, mint a Seretide Evohaler (24 pg óra/ml [95%-os CI: 9,6; 60,2]) esetében. A szalmeterol szisztémás expozíciója hasonló volt a Seretide Evohaler, a belégzési segédeszközzel használt Seretide Evohaler és a Seretide Diskus esetében (126 pg óra/ml [95%-os CI: 70, 225], 103 pg óra/ml [95%-os CI: 54, 200], és 110 pg óra/ml [95%-os CI: 55, 219]).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A külön alkalmazott szalmeterollal és a flutikazon-propionáttal állatokon végzett vizsgálatokban, a klinikai gyógyszerbiztonság szempontjából figyelmet érdemlő észlelések kizárólag a felfokozott farmakológiai hatásokkal függtek össze.

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoidok alkalmazása során kialakultak malformatiók (szájpadhasadék, csontdeformitások). Azonban ezek az állatkísérletes adatok valószínűleg nem vonatkoztathatóak emberre az ajánlott adagolás esetében. Szalmeterollal végzett állatkísérletekben csak magas expozíciós szinteken jelentkezett embryofoetalis toxicitás. Együttes alkalmazást követően patkányokban növekedett a transzponált umbilicalis arteria, az elégtelen nyakszirtcsont-csontosodás előfordulása olyan dózisok alkalmazása esetén, amelyek a glükokortikoidok okozta rendellenességek kialakulásához vezetnek. Sem a szalmeterol-xinafoát, sem a flutikazon-propionát nem mutatott genetikai toxicitásra utaló potenciált.

A norflurán, egy nem halogénezett szénhidrogén-típusú hajtógáz nem mutatott toxikus hatást még olyan magas koncentrációban történő inhalálás esetén sem, amely alighanem messze meghaladja azt a koncentrációt, amelyet a páciensek lélegeztek be, illetve amelynek állatfajok széles köre volt kitéve naponta két éven át.