Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA és annak leírása Tabletta: fehér-piros, oblong, bikonvex, kétrétegű tabletta, a fehér rétegben esetlegesen megjelenő piros foltokkal. A fehér felszínen "GXES2" jelölés látható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 80,0 mg telmisartanum, ill.12,5 mg hydrochlorothiazidum tablettánként. Segédanyag6.1 Segédanyagok jegyzéke Vörös vas-oxid, nátrium-hidroxid, A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium, magnézium-sztearát, kukoricakeményítő, povidon, meglumin, mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát, szorbit. Javallat4.1 Terápiás javallatok Essentialis hypertonia kezelése. A PritorPlus állandó összetételű (80 mg telmisartant és 12,5 mg hydrochlorothiazide-ot tartalmazó) kombinált készítmény, aminek alkalmazása abban az esetben javallt, ha telmisartan monoterápiával a beteg vérnyomása nem állítható be megfelelően. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Felnőttek: A tablettát naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezések közötti időben, kevés folyadékkal kell bevenni. Alkalmazása azoknak a betegeknek javallt, akiknek a vérnyomása telmisartannal önmagában nem megfelelően beállított. A fix kombináció alkalmazása előtt ajánlott az összetevők adagját külön-külön egyénreszabottan meghatározni. Ha klinikailag indokolt, közvetlenül át lehet térni monoterápiáról az állandó kombináció alkalmazására. ˇ PritorPlus 40/12,5 mg tabletta adható, ha Pritor 40 mg tablettával nem normalizálható a beteg vérnyomása; ˇ PritorPlus 80/12,5 mg tabletta adható, ha Pritor 80 mg tablettával nem normalizálható a beteg vérnyomása. Veseműködés zavarai: Időszakosan ajánlott ellenőrizni a veseműködést (lásd 4.4 pont). Májműködés zavarai: Enyhe-középsúlyos májkárosodás esetén a PritorPlus adagja nem haladhatja meg a napi egyszeri 80/12,5 mg-ot. Súlyos májkárosodásban alkalmazása nem javallt. Thiazidokat beszűkült májműködésű betegek esetében körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Időskor: Nem szükséges módosítani az adagolást. Gyermekkor és serdülőkor: A készítmény biztonságossága és hatékonysága nem bizonyított gyermekkorban és serdülőkorban 18 éves korig. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység; - más szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (a hydrochlorothiazid szulfonamid-származék); - a terhesség második és harmadik trimesztere és a szoptatás (lásd 4.6 pont); - cholestasis és az epeutak obstructiv rendellenességei; - súlyos májműködési zavar; - súlyos veseműködési zavar (creatinine clearence < 30 ml/perc); - refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések Májműködési zavar: a PritorPlus nem adható cholestasisban, epeúti elzáródásban, vagy súlyos májelégtelenségben (lásd 4.3 pont), ugyanis a telmisartan főként az epével ürül ki a szervezetből. Ezekben a betegekben a telmisartan hepaticus clearance-ének csökkenése várható. Beszűkült májműködés vagy progrediáló májbetegségekben körültekintően kell alkalmazni, mert ezekben az állapotokban a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyának kisebb megingásai is májcomát idézhetnek elő. Májkárosodásban nincsenek klinikai tapasztalatok PritorPlus alkalmazásával. Renovascularis hypertonia: kétoldali artéria renalis szűkület, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete esetén, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerekkel való kezelés a súlyos hypotensio és veseelégtelenség kialakulásának veszélyével jár. Veseműködés zavara és vesetranszplantáció: a készítmény nem adható súlyos veseműködési zavar esetén (kreatinin clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3 pont). Veseátültetésen átesett betegekben nincsenek tapasztalatok a PritorPlus alkalmazásával. Enyhe-középsúlyos vesekárosodásban szenvedők PritorPlus kezelésével kevés a tapasztalat, ezért célszerű időszakosan ellenőrizni a szérum kálium, kreatinin és húgysav szintjét. Vesekárosodásban a thiazid-diureticumok adása kapcsán azotaemia fordulhat elő. Csökkent intravascularis volumen: symptomaticus hypotensio léphet fel, különösen a gyógyszer első adagja után azon betegekben, akikben kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki diuretikus kezelés, diétás sómegvonás, ill. hasmenés vagy hányás következtében. Ezeket az állapotokat rendezni kell a készítmény alkalmazása előtt. Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok: olyan betegekben, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos congestiv szívelégtelenség vagy vesebetegség, ideértve az arteria renalis stenosisát), más, e rendszerre ható gyógyszerekkel való kezelés során akut hypotensiót, hyperazotaemiát, oliguriát és ritkán akut veseelégtelenséget észleltek. Primer aldosteronizmus: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása útján ható gyógyszerek primer aldosteronismusban rendszerint hatástalanok, ezért nem javallt a PritorPlus alkalmazása. Aorta- és mitrális stenosis; obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia: más vasodilatatorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aortastenosis vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén. Anyagcsere- és endokrin hatások: a thiazidok csökkenthetik a glukóz-tolerenciát. Diabetesben az insulin vagy az orális antidiabeticumok adagjának módosítása válhat szükségessé. A latens diabetes a thiazid-kezelés ideje alatt manifesztálódhat. Thiazide-diureticumok alkalmazása során a szérum koleszterin- és trigliceridszintje emelkedik, mindazonáltal, a PritorPlus tablettában található 12,5 mg-os adagokkal kapcsolatosan alig vagy egyáltalán nem észleltek ilyen hatást. A thiazide-kezelés során hyperuricaemia, ill. típusos köszvényes roham alakulhat ki. Elektrolitegyensúly zavar: mint a diureticummal kezelt betegeknél általában, megfelelő időközönként meg kell határozni a szérum-elektrolitok szintjét. A thiazide-ok, köztük a hydrochlorothiazide felboríthatják a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyát (hypokalaemia, hyponatraemia, és hypochloraemiás alkalosis) alakulhat ki. Ennek figyelmeztető jelei: szájszárazság, szomjúságérzés, gyengeség, levertség, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalmak vagy -görcsök, izomgyengeség, alacsony vérnyomás, oliguria, tachycardia, gastrointestinalis zavarok, pl. émelygés, hányás (lásd 4.8 pont). - Hypokalaemia: noha a thiazide-diureticumokkal végzett kezelés ideje alatt kialakulhat hypokalaemia, az egyidejűleg alkalmazott telmisartan csökkentheti a diureticum okozta hypokalaemiát. Fokozott a hypokalaemia kockázata májcirrhosisban szenvedőknél, erős diuresis kialakulása esetén, elégtelen per os elektrolit-bevitel esetén, továbbá egyidejű kortikoszteroid vagy ACTH kezelés esetén (lásd 4.5 pont). - Hyperkalaemia: ezzel ellentétben, a készítmény telmisartan komponense angiotenzin II (AT1) receptorokat gátló hatásának köszönhetően hyperkalaemia fordulhat elő. Jóllehet a tabletta alkalmazása során nem észleltek klinikai szempontból számottevő hyperkalaemiát, a hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a beszűkült veseműködés és/vagy a szívelégtelenség, valamint a diabetes mellitus. Káliumvisszatartó diureticumokat, káliumpótló készítményeket, ill. káliumot tartalmazó sóhelyettesítő készítményeket óvatosan kell adni PritorPlust szedő betegeknek (lásd 4.5 pont). - Hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis: nincs arra bizonyíték, hogy a készítmény csökkentené vagy megelőzné a diureticum-okozta hyponatraemia kialakulását. A klorid-hiány rendszerint csekély, általában nem szükséges korrigálni. - Hypercalcaemia: a thiazide-ok csökkenthetik a vizelettel történő kalciumürítést, ill. a szérum kalciumszint intermittáló és kismértékű emelkedését idézhetik elő, a kalcium-anyagcsere ismert rendellenességeinek fennállása nélkül. A kifejezett hypercalcaemia lappangó hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigy működés vizsgálatok elvégzése előtt fel kell függeszteni a thiazidok adását. - Hypogmagnesaemia: a thiazide-ok fokozzák a vizelettel történő magnézium-ürítést, emiatt hypomagnesaemia alakulhat ki (lásd 4.5 pont). Szorbit: a PritorPlus 80/12,5 mg tabletta javasolt napi adagja 337,28 mg szorbitot tartalmaz. Ezért hereditaer fruktóz-intoleranciában, ill. fruktóz 1,6-difoszfatáz enzimhiányban nem alkalmazható. Etnikai különbségek: mint az egyéb angiotenzin-antagonisták esetében is, a telmisartan láthatóan kevésbé csökkenti a vérnyomást fekete betegekben. Ennek feltehetően az az oka, hogy a feketebőrű hypertoniás populációban gyakoribb az alacsony reninszint. Egyéb: miként más antihypertensiv szerek esetében is, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben a vérnyomás túlzott csökkentése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet. Általános: túlérzékenységi reakció hydrochlorothiazide-ra előfordulhat olyan betegekben akiknek a kórelőzményében allergia vagy asthma brochiale szerepel vagy ennek hiányában is, de nagyobb a valószínűsége ilyen kórelőzmény esetén. Thiazide-diureticumokkal kezelt betegekben systemás lupus erythematosus exacerbatióját vagy aktiválódását is észlelték. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatot a készítmény gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról. Nem szabad azonban figyelmen kívül hagyni gépjárművezetéskor vagy gépek üzemeltetésekor, hogy a vérnyomáscsökkentő kezelés során olykor szédülés és álmosság léphet fel. 4.9 Túladagolás A beteg állapotát gondosan monitorozni kell, tüneti és szupportív kezelés szükséges. A kezelés a bevétel óta eltelt idő hosszától és a tünetek súlyosságától függ. Javasolt a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Kedvező hatásúnak bizonyulhat túladagoláskor az aktív szén is. A szérum elektrolitok és a creatinine-szintjét sűrűn kell ellenőrizni. Hypotonia kialakulása esetén hanyatt kell fektetni a beteget, és gyors intravénás elektrolit-és folyadékpótlást kell alkalmazni. A telmisartan túladagolása után leginkább hypotonia és tachycardia kialakulása várható, azonban bradycardia is felléphet. A hydrochlorothiazide-túladagolás erőteljes diuresis kiváltásával elektrolithiányt (hypokalaemiát, hypochloraemiát) és dehydratiót idéz elő. A túladagolás leggyakoribb tünete a nausea és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg adott digitalis glikozidok, ill. egyes antiarrhythmiás szerek okozta szívritmus-zavarokat. A telmisartan túladagolásáról nincsenek humán adatok. A telmisartan haemodialysissel nem távolítható el a vérkeringésből. Nem ismert, hogy a haemodialysis milyen mértékben alkalmas a keringésben lévő hydrochlorothiazide eltávolítására. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és más interakciók Lítium: a szérum lítium koncentrációjának reverzíbilis emelkedését, ill. toxicitásának fokozódását észlelték, ha lítiumot és angiotenzin konvertáló enzim gátlót együttesen adtak. Nagyon ritkán angiotenzin II receptor antagonisták adásakor is beszámoltak erről. Továbbá a thiazide-diureticumok csökkentik a lítium renális clearance-ét, ezért PritorPlus egyidejű alkalmazásakor fokozódhat a lítium toxicitása. Ezért lítium és PritorPlus együttes adása csak szigorú orvosi ellenőrzés mellett engedhető meg és nem ajánlott. Ha elegendhetetlen ennek a kombinációnak az alkalmazása, akkor ennek ideje alatt a szérum lítium szintjét monitorozni kell. Káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. a káliumürítést fokozó egyéb diureticumok, hashajtók, kortikoszteroidok, ACTH, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G nátrium, szalicilsav és származékai): Ilyen gyógyszerek és hydrochlorothiazide- telmisartan kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Az említett gyógyszerek potencírozhatják a hydrochlorothiazide szérum káliumszintet csökkentő hatását (lásd 4.4 pont). Káliumszintet emelő és hyperkalaemiát okozó gyógyszerek (pl. ACE-inhibitorok, káliumvisszatartó diureticumok, káliumpótló készítmények, káliumot tartalmazó sóhelyettesítő készítmények, cyclosporin és egyéb gyógyszerek mint nátrium heparin): Ilyen gyógyszerek és hydrochlorothiazide-telmisartan kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Más, a renin-angiotenzin rendszert gátló gyógyszerek alkalmazásával szerzett tapasztalatok alapján, a felsorolt gyógyszerek emelhetik a szérum káliumszintjét (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint zavara befolyásolja: időközönként ellenőrizni kell a káliumszintet és az EKG-t, ha a PritorPlust ilyen gyógyszerekkel (pl. digitalis glikozidok, antiarrhythmicumok), valamint a következő, torsades de pointes kamrai tachycardiát okozó készítményekkel (köztük egyes antiarrhythmiás szerek) adják együtt, a hypokalaemia ugyanis torsades de pointes kialakulására hajlamosít: ˇ Ia osztályú antiarryhythmiás szerek (pl.kinidin, hidrokinidin, disopyramid); ˇ III osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid); ˇ egyes antipsychoticumok (pl. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, primozid, haloperidol, droperidol); ˇ egyéb szerek (pl. bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin iv., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin iv.). Digitalis glikozidok: a thiazide-okozta hypokalaemia és hypomagnesaemia elősegíti a digitalis okozta szívritmus-zavarok kialakulását (lásd 4.4 pont). Egyéb vérnyomáscsökkentők: a telmisartan fokozhatja az egyidejűleg adott egyéb antihypertensivumok vérnyomáscsökkentő hatását. Alkohol, barbiturátok, altatók, antidepressansok: az orthostaticus hypotonia potencírozása előfordulhat. Baclofen, amifostin: a vérnyomáscsökkentő hatás potencírozása előfordulhat. Antidiabeticumok (orális készítmények és inzulin): az antidiabeticum adagolásának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4 pont). Metformin: körültekintően kell alkalmazni a metformint, a hydrochlothiazide által esetlegesen funkcionálisan veseelégtelenség következtében kialakult laktát acidosis veszélye miatt. Chlolestyramin és colestipol gyanták: a hydrochlorothiazide felszívódása csökken ioncserélő gyanták jelenlétében. Nemszteroid gyulladásgátlók: a nem szteroid gyulladásgátlók egyes betegekben csökkenthetik a thiazide-diureticumok vizelethajtó, natriuretikus és vérnyomáscsökkentő hatását. Időskorban és dehydratio esetén fokozott az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata, ezért a kezelés kezdeti szakában ajánlatos monitorozni a veseműködést. Presszoraminok (pl. norepinephrine): a presszoraminok hatása csökkenthet. Nem-depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubocurarin): a hydrochlorothiazide potencírozhatja a nem-depolarizáló izomrelaxánsok hatását. Köszvény elleni szerek (probenecid, sulfinpyrazon és allopurinol): a hydrochlorothiazide hatására emekedhet a szérum húgysav szintje, ezért az uricosuriás szerek adagolásának módosítása válhat szükségessé. Indokolt lehet a probenecid és a sulfinpyrazon adagjának emelése. Thiazide egyidejű adása esetén fokozódhat az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata. Kalciumsók: a thiazide-diureticumok a kalciumürítés csökkentése révén emelhetik a szérum kalcium szintjét. Ha kalciumpótló készítmények alkalmazása szükséges, monitorozni kell a szérum kalcium szintjét és a mért értékeknek megfelelően módosítani az adagokat. Béta-blokkolók és diazoxid: a thiazide-ok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid vércukorszint emelő hatását. Anticholinerg szerek (pl. atropin, biperiden): a gastrointestinális motilitás és a gyomorürülés ütemének csökkentése révén fokozhatják a thiazide-diureticumok biohasznosulását. Amantadin: a thiazidok növelhetik az amantadin mellékhatásainak kockázatát. Cytostaticumok (pl. cyclophoshamid, methotrexat): a thiazide-ok a renális kiválasztás csökkentése révén fokozhatják a cytostaticumok myelosuppressiv hatását. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Fix kombináció: A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága a PritorPlust szedők és a csak telmisartannal kezeltek közt hasonló volt az 1471 betegben végzett, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban, melyekben a betegek vagy telmisartant és hydrochlorothiazide-ot (n = 835), vagy csak telmisartant kaptak (n = 636). A mellékhatások gakorisága nem függött az alkalmazott gyógyszeradag nagyságától, vagy a betegek nemétől, életkorától és rasszbeli sajátosságaitól. A következő táblázat bemutatja szervrendszerek szerint csoportosítva valamennyi mellékhatás, melyek klinikai vizsgálatokban észleltek és a telmisartan + hydrochlorothiazide kombinációjával kezelt betegekben a placebo-csoporthoz képest gyakrabban fordultak elő (p < = 0,05). Olyan mellékhatások, melyek készítmény összetevőinek külön való adásakor felléptek, de a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, a PritorPlus alkalmazása során kialakulhatnak. A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályoztuk: nagyon gyakori (= 1/10), gyakori (= 1/100, <1/10), nem gyakori (= 1/1000, < 1/100), ritka (= 1/10.000, < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10.000). Vegetatív idegrendszer gyakori: impotencia A szervezet egészét érintő, általános gyakori: hátfájdalom, influenza-szerű panaszok, fájdalom nem gyakori: allergia, alsó végtagi fájdalom Központi és perifériás idegrendszer gyakori: szédülés, vertigo Gyomor-bélrendszer gyakori: hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, gastritis nem gyakori: gyomor-bélpanaszok Anyagcsere, táplálkozási rendszer gyakori: hyperchlolesterinaemia, hypokalaemia nem gyakori: beállított diabetes felborulása, hyperuricaemia Csontváz-izomzat gyakori: arthralgia, arthrosis, myalgia Psychiatriai gyakori: szorongás Légzőszervi gyakori: bronchitis, pharyngitis, sinusitis, felső légúti fertőzés Bőr és bőrfüggelékek gyakori: ekzema nem gyakori: bőr-rendellenességek Húgyutak nyakori: húgyúti fertőzés Más angiotenzin II antagonistákhoz hasonlóan angioedema, urticaria és hasonló reakciók előfordultak. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei A telmisartan + hydrchlorothiazide kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során észlelt laboratóriumi paraméter-változásokat lásd előbb (lásd még 4.4 pont). További tudnivaló az egyes hatóanyagokról: A készítmény összetevőinek önálló alkalmazása során korábban megfigyelt mellékhatások PritorPlus tablettát szedő betegekben is előfordulhatnak, ha a klinikai vizsgálatok résztvevőin nem is észlelték azokat. Telmisartan A mellékhatások gyakorisága hasonló volt a placebot kapó és a telmisartannal kezelt betegeknél. A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a mellékhatások összesített gyakorisága általánosságban hasonló volt a telmisartannal kezelt betegekben (41,4%) és a placebo-kezelésben részesülőkben (43,9%). A következőkben felsorolt mellékhatások az ezidáig elvégzett klinikai vizsgálatok 5788, telmisartannal kezelt hypertoniás résztvevője esetében szerzett tapasztalatokat tükrözik: A szervezet egészét érintő, általános gyakori: hátfájdalom (pl. ischialgia), mellkasi fájdalom, influenzaszerű panaszok, fertőzésre utaló tünetek (pl. húgyúti infekciók mint cystitis) nem gyakori: látászavar, fokozott verejtékezés Központi és perifériás idegrendszer nem gyakori: vertigo Gyomor-bélrendszer gyakori: hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, gyomor-bélpanaszok nem gyakori: szájszárazság, flatulentia Csontváz-izomzat gyakori: arthralgia, lábikragörcs, alsó végtagi fájdalom, myalgia nem gyakori: tendinitisre utaló panaszok Pszichiátriai nem gyakori: szorongás Légzőszervi gyakori: felső légúti fertőzés mint pharyngitis, sinusitis Bőr és bőrfüggelékek gyakori: bőr-rendellenességek mint ekzema. Ezenkívül, a telmisartan forgalomba hozatalát követően ritkán észlelték a következőket: erythema, pruritus, ájulás, álmatlanság, depresszió, gyomorpanaszok, hányás, hypotonia, bradycardia, tachycardia, dyspnoe, eosinophilia, thrombocytopenia, gyengeség, hatástalanság. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei A kezelés ideje alatt olykor a haemoglobin szint csökkenését vagy a húgysavszint emelkedését figyelték meg, ami gyakrabban fordult lelő telmisartan kezelés alatt, mint a placebo kezelés alatt. A kreatinin szint emelkedését és a májenzimek aktivitásának fokozódását is megfigyelték telmisartan kezelés alatt, azonban ezen laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek megváltozása a placebo-csoporthoz hasonló vagy annál kisebb gyakorisággal fordult elő (lásd 4.4. Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések). Hydrochlorothiazide A hydrochlorothiazid volumenhiányt okozhat, ill. súlyosbíthatja azt, aminek következtében felborulhat az elektrolit-háztartás egyensúlya (lásd 4.4 pont). Hydrochlorothiazide monoterápia során a következő mellékhatásokat észlelték: Gyomor-bélrendszer anorexia, étvágytalanság, gyomor-irritáció, hasmenés, székrekedés, sialodenitis, pancreatitis; Máj-epeutak icterus (intrahepaticus cholestasisos sárgaság); Szem xanthopsia, a látás átmeneti elhomályosulása; Vér és nyirokrendszer leukopenia, neutropenia/agranulocytosis, thromocytopenia, aplasticus anaemia, haemolyticus anaemia, csontvelődepressio; Bőr és bőr alatti szövetek fényérzékenységi reakciók, bőrkiütés, lupus erythematosusszerű bőrreakciók, cutan lupus erythematosus aktiválódása, urticaria, necrotizáló angiitis (vasculitis, cutan vasculitis), anaphylaxiás reakciók, toxikus epidermalis necrolysis; Általános láz; Légzőszervek respiratorikus distress (pl. pneumonitis és tüdő oedema); Vese és húgyutak veseműködési zavarok, interstitialis nephritis Csontváz-izomzat izomgörcsök, izomgyengeség; Idegrendszer nyugtalanság, szédülékenység, vertigo, paraesthesia; Érrendszer orthostaticus hypotonia; Szív szívritmuszavarok; Pszichiátriai alvászavarok, depressio. urticaria, Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Hyperglykaemia, glycosuria, hyperuricaemia, elektrolit-zavarok (pl. hyponatraemia és hypokalaemia), hypercholesterinaemia és hypertriglyceridaemia. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Gyógyszerhatástani csoport: Angiotenzin II antagonisták és diureticumok; ATC-kód: C09D A INN: hydrochlorothiazide A PritorPlus az angiotenzin II receptor antagonista temisartan és a thiazide-diureticum hydrochlorothiazide kombinációja. Ezen összetevők kombinációjának additív vérnyomáscsökkentő hatása van, nagyobb mérétkben csökkenti a vérnyomást, mint a komponensek önmagukban. A PritorPlus naponta egyszer adva a teljes terápiás dózistartományban hatékonyan és kíméletesen csökkenti a vérnyomást. A telmisartan per os adható, hatékony és szelektív angiotenzin II, 1-es típusú (AT1) receptor antagonista. A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmisartan leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert farmakológiai hatásait közvetítő AT1 receptor altípusról. Nem fejt ki semmilyen partialis agonista hatást az AT1-receptoron. Szelektíven kötődik az AT1-receptorokhoz, és a kötödés hosszú tartamú. Nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2 vagy egyéb kevésbé karakterisztikus AT receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II, melynek szintjét a telmisartan emeli, előidézheti-e hyperstimulációjukat. Csökkenti a plazma aldoszteron szintjét; nem gátolja a plazma renin aktivitását, és nem blokkolja az ioncsatornákat. Nem gátolja bradykinin lebontását is végző angiatenzin-konvertáló enzimet (kinináz II). Ezért nem várható, hogy a bradykinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza. Egészséges önkéntesekben 80 mg telmisartan adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedés; ez a gátló hatás 24 órán keresztül érényesül és még 48 óra múlva is kimutatható. A telmisartan első adagjának hatása fokozatosan, 3 óra alatt fejlődik ki. A vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8 hetes kezelés után tetőzik, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad. Az ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24 órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítették a maximális hatás időpontjában, ill. közvetlenül a következő dózis adása előtt végzett mérések (következetesen 80% feletti maradék-csúcshatás arány 40 mg-os, ill. 80 mg-os dózisok alkalmazása esetén, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban). Hypertoniás betegekben a telmisartan a systolés és a diastolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a szívfrekvenciát azonban nem módosítja. A telmisartan vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el más vegyületcsoportokba tartozó antihypertenzívumokétól (ezt igazolják a telmisartan és az amlodipin, az atenolol, az enalapril, a hydrochlorothiazid és a lisinopril hatékonyságát összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei). A telmisartan alkalmazásának hirtelen beszüntetése után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel "rebound" vérnyomás-emelkedés. A száraz köhögés szignifikánsan ritkábban jelentkezett telmisartannal kezelt betegekben, mint azokban, akiknek ACE inhibitort adtak, azon klinikai vizsgálatokban, melyekben a két antihypertensiv kezelést hasonlították össze. A telmisartan mortalitásra és cardiovascularis morbiditásra gyakorolt hatása jelenleg ismeretlen. A hydrochlorothiazide thiazide-típusú diureticum. A thiazide-ok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A thiazide-ok az elektrolit-reabszorpció renalis tubularis mechanizmusára hatnak, közvetlenül és hozzávetőleg azonos mértékben fokozva a nátrium és a klorid ürítést. A hyrochlorothiazide vizelethajtó hatása révén csökkenti a plazmatérfogatot és fokozza a plazma renin aktivitást, valamint az aldoszteron kiválasztást. Ennek következtében nő a vizeletben ürülő kálium és bikarbonát mennyisége; csökken a szérum kálium szint. A thiazide-okkal együtt adott telmisartan - feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén - ellensúlyozhatja a vizelethajtók káliumürítést fokozó hatását. Hydrochlorothiazide adása után 2 órán belül jelentkezik, kb. 4 óra elteltével tetőzik, és kb. 6-12 órán keresztül megmarad a diuretikus hatás. Epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján a hossztú távú hydrochlorothiazide-kezelés mérsékli a cardiovascularis morbiditást és mortalitást. A fix kombinációjú telmisartan/hydrochlorothiazide kezelés mortalitásra és szív-érrendszeri morbiditásra kifejtett hatásai egyelőre nem ismertek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges önkéntesekben azt tapasztalták, hogy a hydrochlorothiazide és a telmisartan együttadása egyik összetevő farmakokinetikáját sem befolyásolja. Felszívódás: per os alkalmazva, a telmisartan plazmaszintje 0,5-1,5 órával a bevétel után éri el a csúcsértéket. Abszolút biohasznosulása 40 mg-os dózis adása után 42%, 160 mg adása után 58%. A táplálék kismértékben csökkenti a telmisartan biohasznosulását, 40 mg-os tabletta adása után kb. 6%-kal, 160 mg-os dózis után kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC). A gyógyszer bevétele után 3 órával már nincs különbség az éhgyomorra, ill. étkezés közben alkalmazott telmisartan plazmakoncentrációja között. Az AUC csekély mértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmisartan terápiás hatását. A per os alkalmazott telmisartan farmakokinetikája a 20-160 mg-os dózistartományban nem lineáris, a dózis növelésével aránytalanul emelkedik a plazmaszint (a Cmax és az AUC értéke). Ismételt adagolás esetén a telmisartan nem kumulálódik számottevően a plazmában. Hydrochlorothiazide: A PritorPlust per os alkalmazva kb. 1-3 óra múlva mérhető a hydrochlorothiazide plazma csúcskoncentrációja. A kumulatív renális kiválasztás alapján a hydrochlorothiazide biohasznosulása kb. 60%-os. Megoszlás: A telmisartan nagymértékben (> 99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa 1-acid glycoproteinhez. Az állandó plazmaszint kialakulása után mérhető látszólagos eloszlási térfogat (Vdss) hozzávetőleg 500 liter, ami további szöveti kötődést jelez. A hydrochlorothiazide 68%-a kötődik plazmafehérjékhez; a látszólagos eloszlási térfogat 0,83-1,14 l/kg. Biotranszformáció és elimináció: Telmisartan: az intravénásan vagy per os adott, C14-izotóppal jelzett telmisartan alkalmazott dózisának túlnyomó része (> 97%) az epébe választódott ki és a széklettel ürült; a vizeletben csupán nyomokban volt kimutatható. A telmisartan glucuronid-konjugációval metabolizálódik, egy farmakológiailag inaktív acylglucuroniddá. Emberben az anyavegyület glucuronidja a telmisartan egyetlen azonosított metabolitja. C14-izotóppal jelzet telmisartan egyszeri adagjának adása utána plazmában mért radioaktivitás kb. 11%-a származik a glucuronidtól. A telmisartan metabolizmusában nem vesznek részt a cytochrom P450 izoenzimek. A per os alkalmazott telmisartan teljes plazma-clearance-e >1500 ml/perc. A terminális elminiációs felezési idő >20 óra volt. Hydrochlorothiazide: a hydrochlorothiazide emberben nem metabolizálódik, szinte teljes mennyisége változatlan formában ürül a vizelettel. A per os adag kb. 60 %-a 48 órán belül változatlan formában kiürül a szervezetből. A renális clearance kb. 250-300 ml/ perc. A hydrochlorothiazid terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra. Különleges betegcsoportok Időskor: 65 évesnél fiatalabb, ill. időskorú betegekben a telmisartan farmakokinetikája nem különbözik. Nemek: a telmisartan plazmaszintje nőkben 2-3-szor magasabb a férfiakban mértnél. Ennek ellenére, a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy nőkben kifejezettebb lenne a vérnyomáscsökkentő hatás, ill. gyakrabban jelentkezne orthostaticus hypotonia. Az adagolás módosítására nincs szükség. A hydrochlorothiazide plazmakoncentrációja nőkben inkább magasabb volt, mint férfiakban; ennek azonban klinikai szempontból nem tulajdonítanak jelentőséget. Vesebetegek: a telmisartan eliminációjában nincs szerepe a renális kiválasztásnak. Az enyhe-középsúlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance 30-60 ml/ perc, átlagosan 50 ml/ perc) szenvedőkben szerzett csekély tapasztalatok alapján, beszűkült veseműködésű betegek kezelésekor nem szükséges módosítani az adagolását. A telmisartan haemodialysissel nem távolítható el a vérkeringésből. A veseműködés romlása esetén csökken a hydrochlorotiazide eliminációjának sebessége. Egy klinikai vizsgálatban átlagosan 90 ml/perc kreatinin clearance esetén, a betegekben a hydrochlorothiazide eliminációs felezési ideje megnőtt. Funkcionálisan anephrias betegekben kb. 34 óra az eliminációs felezési idő. Májbetegek: májkárosodásban végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a májműködés beszűkülése esetén közel 100%-ig fokozódhat a telmisartan abszolút biohasznosulása. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodásban. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A preklinikai biztonsági vizsgálatok során, amikor telmisartant és hydrochlorothiazide-ot együtt adtak normotenziós patkányoknak és kutyáknak, a klinikai terápiás tartománynak megfelelő dózisokban, nem észleltek új hatásokat azokon kívül, melyeket a kombináció tagjainak monoterápiás alkalmazása kapcsán már ne ismertek volna. A toxikológiai leletek a klinikai terápiás alkalmazás szempontjából valószínűleg lényegtelenek. A toxikus jelenségek, melyek ismertek az angiotenzin konvertáló enzim gátlókkal és angiotenzin II receptor antagonistákkal végzett preklinikai vizsgálatokból is, a következők voltak: a vörösvérsejt jellemzők (vörösvérsejtszám, haemoglobin szint és haematocrit érték) csökkenése, a vese haemodinamikai paramétereinek változása (a karbamid-nitrogén és a kreatinin szint emelkedése), a plazma renin aktivitás fokozódása, a juxtaglomeruláris sejtek hypertrophiája/hyperplasiája, továbbá gyomornyálkahártya károsodás. A gyomor-laesiók élettani sóoldat per os adásával és az állatok csoportos elhelyezésével megelőzhetők vagy legalább is mérsékelhetők voltak. Kutyában a vesetubulusok kitágulását és atrophiáját figyelték meg. Feltételezik, hogy ezek a változások a telmisartan farmakológiai aktivitására vezethetők vissza. A telmisartan in vitro kísérleteken nem mutatott mutagén vagy releváns clastogén aktivitást, és patkányban, valamint egérben nem volt kimutatható carcinogén hatása. A hydrochlorothiaziddal végzett kísérletek ellentmondó eredményeket hoztak a genotoxikus, ill. rákkeltő hatás tekintetében, néhány kísérleti modellen. Mindazonáltal, a hydrochlorothiazide terápiás alkalmazása során szerzett bőséges tapasztalatok nem támasztja alá, hogy fokozná a daganatképződés gyakoriságát. A telmisartan/hydrochlorothiazide foetotoxikus potenciálját illetően lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek) 28 tabletta Al/Al bliszterben és faltkartonban. 6.6 A készítmény felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Szórványosan észlelték a bliszter csomagolás külső és belső rétegének szétválását a rekeszek közötti területeken. Ez a rendellenesség nem igényel beavatkozást. Megjegyzés X (egy kereszt) Kiadhatóság: Csak vényre kiadható gyógyszer (II. csoport). 6.4 Különleges tárolási előírások Az eredeti csomagolásban, nedvességtől védve tárolandó. 6.3 Lejárati idő 2 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN Glaxo Group Ltd. Greenford Middlesex, UB6 0NN Egyesült Királyság Várandósság,szopt.4.6 A készítmény alkalmazása a terhesség és szoptatás időszakában Terhesség (lásd 4.3 pont): Nincs elegendő adat a PritorPlus alkalmazásáról terhes nők esetében. Állatkísérletekben nem bizonyult teratogénnek, foetotoxikus hatást azonban kifejtett. Ezért elővigyázatosságból a terhesség első trimeszterében nem ajánlott a PritorPlus alkalmazása. Terhesség tervezése esetén át kell térni más, megfelelő vérnyomáscsökkentő alkalmazására. A terhesség második és harmadik trimesztere alatt alkalmazott, a renin-angiotenzin-andoszteron rendszerre közvetlenül ható gyógyszerek károsíthatják a fejlődő magzatot, sőt halálát is okozhatják. Ennek megfelelően, a terhesség második és harmadik trimeszterében a PritorPlus ellenjavallt. Abban az esetben, ha a kezelés ideje alatt ismerik fel a terhességet, mielőbb abba kell hagyni a készítmény alkalmazását. A thiazide-ok átjutnak a placentán, és megjelennek a köldökzsinórvérben. A magzatban elektrolit-zavarokat, és esetleg más, felnőttekben megfigyelt rendellenességeket is előidézhetnek. Thiazide-okkal kezelt anyák újszülöttjeiben thrombocytopeniáról, továbbá foetális vagy neonatális icterus kialakulásáról számoltak be. Szoptatás (lásd 4.3 pont): Alkalmazása kontraindikált szoptatás alatt, mivel nem ismert, hogy a telmisartan kiválasztódik-e az anyatejbe. A thiazide-ok bejutnak az anyatejbe, és gátolhatják a tejelválasztást. | 
