Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA és annak leírása Injekciós oldat előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen, steril vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy előretöltött fecskendő 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a*-t tartalmaz 0,5 ml oldatban. *rekombináns interferon alfa-2a, melyet géntechnológiával állítottak elő Escherichia coli-ban. A hatóanyagot bis-[monometoxi polietilén glikol]-lal konjugálták, melynek molekula tömege Mn,40 000. A segédanyagokat lásd 6.1 Segédanyag6.1 Segédanyagok jegyzéke Nátrium-klorid, benzilalkohol, nátrium-acetát oldat, 10 %-os ecetsav, poliszorbát 80, 10 %-os nátrium-acetát oldat, 10 %-os ecetsav oldat, víz parenterális célra. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Pegasys-t a hisztológiailag igazolt krónikus C típusú hepatitisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére használják, akiknek aminotranszferáz aktivitásuk fokozott és szérum HCV-RNS pozitívak, beleértve azokat is, akiknek kompenzált májcirrhosisuk van. A krónikus C hepatitises betegeket Pegasys plusz ribavirin kombinációval lehet optimálisan kezelni. Ezzel a kombinációval kezelhetők a még nem kezelt betegek és azok is, akik már kaptak interferont és reagáltak a kezelésre, de visszaestek, miután a kezelést abbahagyták. Monoterápia főleg akkor indokolt, ha a betegek nem tolerálják a ribavirint, vagy a ribavirin ellenjavallt számukra. Adagolás4.2 Adagolás és a beadás módja A kezelést csak a hepatitis C kezelésében jártas orvos végezheti. Ha a Pegasys-t ribavirinnel kombinálva adják, figyelembe kell venni a ribavirin alkalmazási előírását is. Beadandó dózisok A Pegasys szokásos dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer a has vagy a comb bőre alá adva, önmagában, vagy oralis ribavirinnel kombinálva. A Pegasys-sal kombinációban alkalmazott ribavirin alábbi ribavirin dózisok klinikai vizsgálatok eredményein alapulnak: 1.táblázat: ribavirin adagolás A beteg testtömege (kg) Napi ribavirin dózis A 200 mg-os kapszulák / tabletták száma < 75 1000 mg 5 (2 reggel, 3 este) ł 75 1200 mg 6 (3 reggel, 3 este) A ribavirint étkezés közben kell bevenni. A kezelés időtartama A ribavirinnel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus C típusú hepatitisben a vírus genotípusától függ. Az 1-genotípusú betegeket 48 hétig kell kezelni. A nem-1- genotípussal rendelkező betegeket valószínűleg elegendő 24 hétig kezelni. Folyamatban vannak vizsgálatok, hogy megállapítsák az optimális dózist ebben a betegpopulációban. A Pegasys monoterápia ajánlott időtartama 48 hét. A terápiás válasz elmaradásának prediktabilitása A tartós terápiás válasz elmaradására lehet következtetni abból, ha nem jön létre korai virológiai válasz cirrhosisos vagy nem-cirrhosisos betegekben, akiket Pegasys monoterápiával, vagy kombinációs terápiával kezeltek. A klinikai vizsgálatok során korai virológiai válasznak azt tekintették, ha a terápia 12. hetére az alapértékhez képest a vírustiter 99 %-kal csökkent, vagy a HCV RNS szérumban mérhetetlenül alacsony szintre csökkent. Ha a Pegasys-sal kezelt betegeken nem következett be korai virológiai válasz, igen kicsi a valószínűsége (<3 % ), hogy tartós virológiai választ lehessen elérni a kezelés folytatásával. Ezen betegek esetében megfontolandó az antivirális kezelés abbahagyása, különösen akkor, ha májbetegségük még nem érte el a cirrhosis stádiumot. Dózismódosítás mellékhatások miatt Általában Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai és/vagy laboratóriumi) miatt dózismódosításra van szükség, a dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkentése elegendő lehet. Egyes esetekben azonban szükség lehet 90 mikrogrammra, sőt 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emelése az eredeti dózis elérésére megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd 4.4 és 4.8). Hematológiai (lásd a 2.táblázatot is) Ajánlott a dózis csökkentése, ha a neutrophil sejtek száma Ł 750/mm3. Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám Ł 500/mm3, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a ł 1000/mm3 értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogrammal kell újra kezdeni és a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni. A dózist akkor kell 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám Ł 50.000/mm3. A kezelést abba kell hagyni, ha a vérlemezkék száma Ł 25.000/mm3 szintre csökken. Sürgősséggel ellátandó anaemia kezelésére az ajánlott eljárás a következő: a ribavirin dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel és 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: (1) ha a beteg hemoglobin koncentrációja szignifikáns cardiovascularis betegség fennállása nélkül a < 10 g/dl és ł 8,5 g/dl -re csökken, vagy (2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja ł 2g/dl-rel csökken a kezelés bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatérés nem javasolt. A ribavirin kezelést abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: (1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns cardiovascularis betegség nélkül a < 8,5 g/dl-re csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása esetén a hemoglobin érték < 12g/dl marad annak ellenére, hogy csökkentett dózist kapott 4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződését követően a ribavirint újra lehet kezdeni napi 600 mg-al, ami növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos döntése alapján. Az eredeti dózisra való viszatérés nem ajánlott. 2. táblázat: dózismódosítás mellékhatások miatt (részletek a fenti szövegben) Ribavirin csökkentése 600 mg-ra Ribavirin adás megszün-tetése Pegasys csökkentése 135/90/45 mg-ra Pegasys adás meg-szüntetése A kombináció adásának megszüntetése Abszolút neutrophil-szám <750/mm3 <500/mm3 Vérlemezkeszám <50.000mm3>25.000/mm3 <25.000/mm3 Hemoglobin szívbetegség nincs <10g/dl, és ł8,5g/dl <8,5g/dl Hemoglobin Stabil szív -betegség Csökkenésł2g/dl bármely 4 hét alatt <12g/dl 4 hetes csök-kentett dózis ellenére Ribavirin intolerancia esetén a Pegasys monoterápiában folytatandó. Májfunkció Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegekben gyakori a kóros májfunkciós tesztek fluktuációja. A hagyományos alfa-interferon kezelés során megfigyeltekhez hasonlóan a Pegasys-sal kezelt betegekben az aktivitás kiindulási érték fölé történő emelkedését észlelték, köztük olyan esetekben is, ahol létrejött a virológiai válasz. A klinikai vizsgálatokban izolált ALT növekedést észleltek (ł 10x referencia tartomány felső határ vagy ł 2x kiindulási értékek azoknál, akiknél a kiindulási ALT ł 10x referencia tartomány felső határ), amely dózismódosítás nélkül rendeződött 451 kombinációs terápiát kapó beteg közül 8 esetben. Ha az ALT emelkedés progresszív vagy tartósan fennáll, az adagot először 135 mikrogrammra kell csökkenteni. Ha az ALT aktivitás folyamatosan növekedik a dóziscsökkenés ellenére vagy azt emelkedett bilirubin szint kíséri, ill. a májműködés dekompenzációja bizonyítható, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.4). Speciális betegcsoportok Idősek Az ajánlott 180 mikrogramm heti Pegasys dózist nem szükséges megváltoztatni idős betegeken (lásd 5.2). 18 éves kor alatti betegek A hatásosság és a biztonságosság ebben a betegcsoportban nem bizonyított. Beszűkült vesefunkciójú betegek A vesebetegség utolsó fázisában lévő vesebetegeknek 135 mikrogramm kezdő dózist kell adni (lásd 5.2). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyelés alatt kell tartani és a Pegasys dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek. Károsodott májfunkciójú betegek Kompenzált cirrhosisos (pl.Child - Pugh A stádiumú) betegek esetében a Pegasys hatásosnak és biztonságosnak bizonyult. Dekompenzált májcirrhosis esetén a Pegasys-t nem vizsgálták (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis visszér-tágulatok) (lásd 4.3). A Child - Pugh osztályozással a betegek A, B, és C stádiumban, vagyis "Enyhe", "Közepesen súlyos", és "Súlyos" csoportra oszthatók, ami 5-6, 7-9, és 10-15 pontnak felel meg. Módosított értékelés Értékelés Abnormalitás foka Pontszám Encephalopathia Nincs1-2 fokozat3-4 fokozat* 123 Ascites NincsEnyheKözepes 123 szérum Bilirubin(mg/dl)SI egység = mmol/l < 22,0-3> 3< 3434-51> 51 123123 szérum albumin (g/dl) > 3,53,5-2,8< 2,8 123 INR < 1,71,7-2,3> 2,3 123 *pontozás Trey, Burns és Saunders (1996) szerint Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - Túlérzékenység a hatóanyaggal, az alfa-interferonokkal, vagy bármely segédanyaggal szemben. - Autoimmun hepatitis. - Súlyos májműködési zavar, vagy dekompenzált májcirrhosis. - Újszülöttek és három éves kor alatti gyermekek a benzilalkohol segédanyag miatt. - Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve instabil és kezeletlen szívbetegséget az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4). - Már meglévő psychiatriai betegség vagy súlyos psychiatriai megbetegedés az anamnézisben, elsősorban depresszió. - Terhesség és szoptatás A ribavirin ellenjavallatait lásd a ribavirin alkalmazási utasításában, amennyiben a Pegasys-t ribavirinnel kombinálva alkalmazzák. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések Lásd a ribavirin alkalmazási előírását is, ha a Pegasys-t ribavirinnel kombinálva alkalmazzák. Laboratóriumi vizsgálatok a kezelés megkezdése előtt és alatt A Pegasys kezelés megkezdése előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos hematológiai és biokémiai vizsgálatok elvégzése. A következő értékek tekinthetők kiindulási értéknek a kezelés megkezdése előtt: - Vérlemezkeszám ł 90000/mm3 - Abszolút Neutrophil Szám ł 1500/mm3 - Megfelelő pajzsmirigy funkció (TSH és T4) A vérképet 2 és 4 hét múlva meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a 4. héten esedékes. A laboratóriumi paraméterek rendszeresen kell ellenőrzni a kezelés folyamán. A klinikai vizsgálatokban Pegasys kezelés során csökkent a fehérvérsejt- (WBC) és a neutrophil sejtszám (ANC). A csökkenésre rendszerint a kezelés első 2 hetében került sor (lásd 4.8). További csökkenés 8 hetes kezelést követően ritkán fordult elő. A neutrophil sejszám csökkenése reverzíbilis volt és a dózis csökkentésekor, vagy a kezelés megszakítása esetén ismét emelkedett (lásd 4.2). A Pegasys kezelés hatására csökkent a vérlemezkék száma, amely a kezelés előtti szintet a követési periódus alatt érte el (lásd 4.8). Néhány esetben dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2). Anaemia (hemoglobin < 10 g/dl) a Pegasys/ribavirin kezelt betegek 10,9 %-ában volt megfigyelhető a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8). A hemoglobin szintmaximális csökkenése általában a ribavirin terápia megkezdése után 4 héten belül jelentkezett. A többi interferonhoz hasonlóan a Pegasys-t is óvatosan kell adni, ha egyéb myeloszuppressziv hatású gyógyszert is kap a beteg Kóros pajzsmirigyműködést, vagy a már meglévő thyroid dysfunkció rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, és így Pegasys-kezelés során is. A Pegasys terápia megkezdése előtt a TSH és T4 szintet ellenőrizni kell. A Pegasys kezelés elkezdhető/folytatható, ha gyógyszeres kezeléssel a TSH szint a normál tartományban tartható. A kezelés során a TSH-szintet ellenőrizni kell, ha a betegen esetleg kóros pajzsmirigyműködésre jellemző klinikai tünetei lépnek fel (lásd 4.8). Psychiatriai és központi idegrendszeri (CNS) tünetek Súlyos psychiatriai mellékhatások léphetnek fel interferon, így Pegasys kezelés során is. Depresszió, öngyilkossági gondolatok és kísérletek fordulhatnak elő mind psychiatriai anamnézisű, mind psychiatriai betegségtől mentes betegekben. A Pegasys-t csak óvatosan szabad olyan betegeknek adni, kiknek anamnézisében depresszió fordult elő, de ajánlatos minden beteget a depresszió tüneteinek vonatkozásában figyelemmel kísérni. A Pegasys kezelés megkezdése előtt az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket a depresszió kialakulásának lehetőségére és arra, hogy azonnal jelezzék, ha a depresszió jeleit észlelik magukon. Súlyos esetekben a kezelést abba kell hagyni és psychiatriai konzultációt kell kérni (lásd 4.8). Cardiovascularis rendszer Hypertonia, supraventricularis arrhythmia, szívelégtelenség, mellkasi fájdalom és szívinfarktus is előfordulhat alfa-interferon kezelés, így Pegasys kezelés során is. Ismert szívműködési zavar esetén javasolt EKG-t készíteni a Pegasys kezelés megkezdése előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelést fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Cardiovascularis betegségben szenvedők ribavirin dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a ribavirin kezelést, ha anémia fejlődik ki (lásd 4.2). Májfunkció Azon betegek esetében, akiknél a májműködés-dekompenzáció tünetei jelennek meg a kezelés során, a Pegasys adását abba kell hagyni. A többi alfa-interferonhoz hasonlóan a Pegasys kezelés során is előfordult, hogy az ALT-szint a kezelés előtti érték fölé emelkedett, még olyan betegekben is, akiknél virológiai válasz jött létre. Ha az ALT növekedés továbbra is progresszív marad és klinikailag szignifikáns mértékű a dóziscsökkentés ellenére, vagy a direkt bilirubin funkció növekedésével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (4.2 és 4.8). Túlérzékenység Veszélyes, akut túlérzékenységi reakciót (pl. urticariát, angiooedemát, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon terápia során. Ha ez előfordul, a kezelést abba kell hagyni és azonnal megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütések esetén nem szükséges a kezelést megszakítani. Autoimmun betegség Alfa-interferon kezelés során az autoimmun betegség kiújulását/fellángolását észlelték, ezért a Pegasys kezelést óvatosan kell végezni autoimmun betegségben szenvedő betegeken. Láz Interferon terápia során jelentkező láz gyakori mellékhatás, általában influenzaszerű tünetekkel együtt jelentkezik. A tartósan fennálló láz egyéb okait ki kell zárni, különösen neutropeniás betegeken. Szemészeti megbetegedések Az egyéb interferonokhoz hasonlóan retinabevérzés, gyapotszál foltok, papillooedema és retinalis artéria vagy vénaelzáródás ritkán előfordulhat a Pegasys kezelés során. Látásromlásról panaszkodó betegeket szemészeti vizsgálatra kell küldeni. A Pegasys terápia megkezdése előtt a hypertoniás és diabeteses betegek szemészeti vizsgálata szükséges. A Pegasys kezelést abba kell hagyni, ha a kezelés alatt a szempanaszok romlanak, vagy új panaszok jelentkeznek. Tüdőgyógyászati eltérések A többi interferonhoz hasonlóan a Pegasys terápia során is előfordultak a tüdőt érintő eltérések, pl.nehézlégzés, tüdő-infiltráció, tüdőgyulladás és pneumonitis. Tartós, vagy megmagyarázhatatlan tüdő-infiltráció vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelést abba kell hagyni. Egyéb Az alfa-interferonok alkalmazása ritkán együttjárt a psoriasis és a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A Pegasys-t ezért psoriasisos betegeken óvatosan kell alkalmazni, és ha a beteg állapota rosszabbodik vagy psoriasis jelentkezik, a kezelés abbahagyása megfontolandó. A többi interferonhoz hasonlóan a Pegasys kezelés alatt is jelentkezhet hypoglykaemia, hyperglykaemia és diabetes mellitus (lásd 4.8). Transzplantáció A Pegasys kezelés hatásossága és biztonságossága májtranszplantált betegeken nem bizonyított. HCV / HIV együttes fertőzésben szenvedő betegek A HIV-vel is fertőzött betegek - akik "nagyon aktív anti-retrovirális terápiát" (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART) kapnak - esetén nagyobb a tejsav acidózis kialakulásának veszélye. A coinfectioban szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrhosisos betegek esetében, akik HAART kezelést kapnak, nagyobb a máj dekompenzációnak veszélye és haláleset is előfordult, ha a ribavirint interferonnal, így Pegasys-sal is, kombinálva adják. A terápiát nem szabad elkezdeni, ha a beteg a Child-Pugh pontszáma 6, vagy ennél nagyobb. Az együttes fertőzésben szenvedő betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani és a Child-Pugh pontszám változását a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni. Ha a pontszám 7 vagy ennél nagyobb, a kezelést abba kell hagyni. Az interferon monoterápia biztonságosságát illetően ebben a betegcsoportban nem áll rendelkezésre adat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nem vizsgálták a Pegasys hatását ezekre a képességekre. Azok a betegek, akiken szédülés, zavartság, álmosság, vagy fáradtság jelentkezik, ne vezessenek autót és ne dolgozzanak géppel. 4.9 Túladagolás Túladagolással kapcsolatos események között előfordult, hogy két egymást követő napon (a heti egy helyett) történt meg az injekció beadása, egészen a napi egy injekció egy hétig történő adásáig (vagyis 1260 mikrogramm/hét). Egyetlen túladagolási esetben sem észleltek szokatlan, veszélyes, vagy a kezelést korlátozó eseményt. Vese carcinomában és krónikus myelogen leukaemiában maximum 540 mikrogramm, ill. maximum 630 mikrogramm dózist adtak a klinikai vizsgálatokban. A kezelést korlátozó toxikus hatás volt a fáradtság, az emelkedett májenzimszintek, a neutropenia és a thrombocytopenia, amelyek az interferon terápiára jellemző mellékhatások. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Pegasys 180 mikrogramm adása hetente egyszer négy hétig, egészséges férfi önkéntesekben nem változtatta meg a mephenytoin, a dapson, a debrisoquin és a tolbutamid farmakokinetikai profilját, ami arra utal, hogy a Pegasys nem hat a citokróm P450 3A4, 2C9, 2C19 és 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására. Ugyanebben a vizsgálatban a teofillin AUC (a citokróm P450 1A2 aktivitás markere) 25%-os emelkedését figyelték meg, ami annak a jele, hogy a Pegasys a citokróm P4501A2 inhibitora. A Pegasys-t és teofillint együtt szedő betegeken a teofillin szérum-koncentrációt ellenőrizni, és a teofillin dózisát ennek megfelelően módosítani kell. A teofillin és a Pegasys közötti kölcsönhatás valószínűleg több, mint négy hetes Pegasys terápia után maximális. Egy szigorúan kontrollált, fázis III vizsgálat farmakokinetikai alvizsgálatának eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás a Pegasys és a ribavirin között. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatokat nem végeztek, ezért a Pegasys más hatóanyagokkal nem elegyíthető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok tapasztalatai A klinikai vizsgálatokban az összes beteget tekintve a mellékhatások és a laboratóriumi eltérések miatt a Pegasys monoterápiát kapó betegek 7 %-ában, a Pegasys és ribavirin kombinációs terápiát kapó betegek 10 %-ában kellett a kezelést abbahagyni. Laboratóriumi eltérések miatt a Pegasys-ribavirin kombinációval kezelt betegek 3 %-ában kellett a kezelést felfüggeszteni. A mellékhatások gyakorisága és súlyossága hasonló volt a Pegasys-sal és az interferon-alfa-2a-val kezelt betegeken. A Pegasys 180 mikrogrammal kezelt betegek esetén észlelt leggyakoribb mellékhatások általában enyhe és közepes súlyosságúak voltak, és dózismódosítás vagy a kezelés abbahagyása nélkül rendezhetők voltak. A 3. táblázat mutatja a nagyon gyakori mellékhatásokat (ł10 %-os előfordulás bármelyik kezelési csoportban). 3. táblázat: nemkívánt hatások (ł 10 %-os előfordulás bármely kezelési csoportban) Szervrendszer PEG-IFN alfa-2a 180 mg1000-1200mgribavirinN = 451 PEG- IFN alfa-2a 135 mgN = 215 PEG- IFN alfa-2a 180 mgN = 827 IFN alfa-2b3MIURibavirin1000-1200 mgN = 443 % % % % Általános Fáradtság 51 48 49 53 Láz 40 26 35 54 Rigor/görcs 23 33 30 34 Reakció az injekció helyén 23 25 22 15 Asthenia 15 12 7 16 Fájdalom 10 16 11 9 Gastrointesti-nalis zavarok Émelygés 24 24 24 28 Hasmenés 11 17 16 10 Hasi fájdalom 8 8 15 9 Metabolizmusés táplálkozás Anorexia 24 8 16 26 Súlycsökkenés 10 3 5 10 Mozgásszervi Myalgia 40 32 37 49 Arthralgia 22 26 26 23 Neuro-psychi-atriai zavarok Fejfájás 43 53 52 49 Álmatlanság 33 19 20 37 Ingerlékenység 23 21 17 27 Depresszió 20 18 18 28 Szédülés 14 10 14 14 Koncentráció- zavar 10 7 9 13 Szorongás 9 6 6 12 Légzőszervi Nehézlégzés 13 1 5 14 Köhögés 10 2 4 7 Bőr Alopecia 27 18 22 33 Pruritus 19 9 12 18 Dermatitis 16 11 9 13 Száraz bőr 10 6 5 13 Nemkívánt hatások, amelyek gyakorisága ł 2%, de< 10% Pegasys/ribavirin kombináció és Pegasys monoterápia esetén: Általános: influenzaszerű tünetek, elesettség, letargia, reszketés, hőhullámok, gyengeség, herpes simplex, Neuropsychiatriai: memóriazavar, ízlelési zavar, paraesthesia, hypaesthesia, remegés, érzelmi zavarok, hangulatváltozás, idegesség, aggresszió, csökkent libidó, impotencia. Mozgásszervi: csontfájdalom, hátfájás, nyakfájás, izomgörcsök, izomgyengeség. Bőrbetegség: kiütés, ekcéma, psoriasis, urticaria, fotoszenzitivitási reakció, fokozott izzadás, éjszakai izzadás. Cardiovascularis: palpitatio. Légzőszervrendszeri: felsőlégúti fertőzés, torokfájás, rhinitis, nasopharingitis, a paranasalis sinusokban nyomásfokozódás, pulmonalis pangás, mellkasi szorító érzés, terhelési nehézlégzés. Gastrointestinalis: hányás, dyspepsia, gastritis, puffadás, szájszárazság, szájfekélyek, fogínyvérzés. Szem: homályos látás, xerophtalmia, szemgyulladás, szemfájdalom. Endokrin: hypothyreosis, hyperthyreosis. Hematológiai: lymphadenopathia, anaemia. Hasonlóan az egyéb alfa-interferon terápiákhoz, izolált esetekben a következő veszélyes mellékhatások fodultak elő a klinikai vizsgálatokban Pegasys-ribavirin kombináció, ill. Pegasys monoterápia alkalmazása során: alsólégúti fertőzések, bőrfertőzések, otitis externa, endocarditis, depresszió, öngyilkossági kísérlet, kábítószer túladagolás, májműködési zavar, zsírmáj, cholangitis, malignus májdaganat, peptikus fekély, gastrointestinalis vérzés, revezíbilis pancreas reakció (pl. az amiláz/lipáz aktivitás emelkedése hasi fájdalommal vagy anélkül), arrhythmia, pitvarfibrillatio, pericarditis, szédülés, autoimmun jelenségek, myositis, perifériás neuropathia, intersticiális pneumonitis halálos kimenetellel, tüdőembolia, cornea fekély, coma és agyvérzés. Laboratóriumi értékek A Pegasys kezelés abnormális laborértékekkel járt együtt: ALT-emelkedés, elektrolitzavar (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglykaemia, hypoglykaemia és emelkedett triglyceridszint (lásd 4.4). A Pegasys és ribavirinnel kombinációs kezelésben részesülő betegek kevesebb, mint 1%-a (3/451) és a Pegasys monoterápiával kezelt betegek 1,7%-a (14/827) mutatott emelkedett ALT-szintet ami dózismódosításhoz vagy a kezelés abbahagyásához vezetett. A Pegasys kezelés csökkentette a vérképben mért sejtszámokat, amelyek azonban dózis-módosításra javultak, és visszatértek a kezelés előtti értékekre a terápia befejezése utáni 4-8 héten belül (lásd 4.2 és 4.4). Mérsékelten súlyos (neutrophil sejtszám /ANC/: 0,749-0,5x109/l) és súlyos (neutrophil sejtszám /ANC/: < 0,5x109/l) neutropenia fordult elő a betegek 22%-ában (99/451), ill. 4,7%-ában (21/451) Pegasys és ribavirin kezelés esetén. Anti-interferon antitestek A Pegasys-al kezelt betegek 1-5 %-ában volt kimutatható neutralizáló anti-interferon antitest jelenléte, bár ez nem befolyásolta a terápiás választ. Pajzsmirigyfunkció A Pegasys kezelés a pajzsmirigyfunkció klinikailag szignifikáns eltéréséhez vezetett, amely beavatkozást igényelt (lásd 4.4). A gyakoriság (4,9 %) a Pegasys/ribavirin kombinációval kezelt betegekben hasonló volt a többi interferonnál megfigyelt gyakorisággal. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunstimuláló anyag/cytokin ATC kód:L03A B11 INN: peginterferon alfa 2-a A PEG reagens (bis-monometoxipolietilén glikol) konjugációja interferon-alfa-2a-val eredményezi a pegylált interferon-alfa-2a-t (Pegasys). A Pegasys rendelkezik azokkal az in vitro antivirális és antiproliferatív hatásokkal, melyek az interferon-alfa-2a-t jellemzik. A HCV RNS szintek bifázisos módon csökkennek, a kezelésre reagáló krónikus C hepatitises betegeken 180 mikrogramm Pegasys adása után. A csökkenés első fázisa az első dózis beadása után 24-36 óra között következik be, míg a csökkenés második fázisa a következő 4-16 hét alatt jön létre azokban a betegekben, akikben tartós virológiai válasz alakul ki. A ribavirinnek nem volt szignifikáns hatása a kezdeti vírus kinetikára az első 4-6 héten azoknál a betegeknél, akiket ribavirin és pegylált interferon-alfa-2a kombinációval vagy interferon alfával kezeltek. Klinikai vizsgálati eredmények A válasz megjósolhatósága Azok a betegek akiknél korai virológiai válasz következik be a 12. hétre (az összes kezelt beteg 86%-a), valószínűleg tartós virológiai választ fognak elérni egy 48 hetes terápia során. A korai virológiai válasz definíciója: a 12. héten nem-mérhető HCV RNS-szint, vagy legalább 99%-os csökkenés a vírus kópiaszámban a kiindulási értékekhez viszonyítva. A klinikai vizsgálatokban a korai virológiai választ adó betegek 65 %-a ért el a továbbiakban tartós virológiai választ. Dózis hatás összefüggés monoterápia esetén Öszehasonlítva a 90 mikrogrammos és a 180 mikrogrammos dózist, az utóbbi magasabb tartós virológiai választ váltott ki cirrhosisos betegekben, ugyanakkor egy nem-cirrhosisos betegeken végzett vizsgálatban nagyon hasonló eredményeket értek el 135 mikrogramm és 180 mikrogramm alkalmazásával. Pegasys monoterápia Három randomizált klinikai vizsgálatban, öszesen 701 felnőtt, interferon kezelésben még nem részesült, krónikus C hepatitises beteget az ajánlott, 180 mikrogramm Pegasys dózissal kezeltek. Egy további vizsgálatban olyan betegek kaptak kezelést, akiknek szövettanilag igazolt definitiv cirrhosisuk volt, vagy éppen kialakulóban volt a cirrhosis. Ebben a vizsgálatban 87 beteg kapott heti 180 mikrogramm Pegasys-t és a betegek kb. 80 %-ának volt kompenzált cirrhosisa (Child - Pugh A stádiumban). Valamennyi vizsgálatban a betegeket 48 hétig kezelték, majd egy 24 hetes megfigyelési periódus következett. Pegasys kombinációs terápia A kombinációs vizsgálatban összesen 1121 beteget kezeltek egy évig, a következő kombinációk egyikével: Pegasys (180 mikrogramm/hetente egyszer) + placebo; Pegasys (180 mikrogramm/hetente egyszer) + ribavirin (1000/1200 mg/nap) a testtömegtől függően; Interferon-alfa-2b (3 ME 3x /hét) + ribavirin(1000/1200 mg/nap) a testtömegtől függően. Ebben a vizsgálatban a Pegasys és ribavirin kombináció szignifikánsan hatásosabb volt, mint az interferon-alfa-2b és ribavirin kombináció vagy a Pegasys monoterápia (4. táblázat). A 4. táblázat foglalja össze a Pegasys-ra és a referenciaként alkalmazott egyéb kezelésre adott virológiai válaszokat. A Pegasys jobb hatásúnak bizonyult mint az interferon-alfa-2a, és ez a szövettani válasz szempontjából is megerősíthető, beleértve azokat, akiknél tartós virológiai válasz nem következett be, valamint a cirrhotikus betegeket is. 4. táblázat: virológiai válasz Pegasys monoterápia(nem-cirrhotikus és cirrhotikus) Pegasys monoterápia*(cirrhotikus) Pegasys + Ribavirin(nem-cirrhotikus éscirrhotikus) Pegasys Interferon alfa-2a180mg 6MIU/3ME(N=701) & 3 ME (N=478) Pegasys Interferon Alfa-2a 180mg 3 ME(N=87) (N=88) Pegasys+ Interferonribavirin alfa-2b + ribavirin180mg 3ME Inter-Pegasys feron alfa-2b+ribavirin +ribavirin1.000/ 1.000/1.200mg 1.200mg(N=453) (N=444) Válasz a kez-lés végénTartós válasz összesen1. -es genotípus tartós válasz2/3-as genotípustartós válasz 55%-69% 22%-28%28%-39% 11%-19%21%-28% 7%-7%39%-57% 20%-38% 44% 14%30% 8%13% 2%53% 15% 69% 52%54% 45%45% 36%71% 61% A virológiai válasz definíciója: nem-detektálható HCV RNS COBAS AMPLICOR HCV teszt 2. változatával mérve (a kimutathatósági határa 100 kópia/ml, ami egyenértékű 50NE/ml-rel). *NV15495 A fenti klinikai vizsgálatokba HCV/HIV együttes fertőzésben szenvedő betegeket nem vontak be. Ebben a betegpopulációban, valamint az interferonra nem reagáló, és az interferon kezelést követően visszaeső betegeken a klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges önkénteseknek egyetlen subcutan 180 mikrogramm Pegasys injekciót beadva a peginterferon-alfa-2a koncentráció 3-6 órán belül mérhető. A szérumban a csúcskoncentráció 80%-a alakul ki 24 órán belül. A Pegasys felszívódása elhúzódó, a csúcs-szérumkoncentráció 72-96 óra alatt alakul ki a beadás után. A Pegasys teljes biológiai hasznosulása 84%, amely hasonló az interferon-alfa-2a-hoz. A peginterferon-alfa-2a elsősorban a véráramban és az extracelluláris folyadékban található, amint ezt egyensúlyi állapotban mérhető 6-14 l-es megoszlási térfogat (Vd) mutatja emberen, intravénás adás után. Patkányon végzett tömegegyensúly, szöveti megoszlás és teljes test autoradioluminográfiás vizsgálatok szerint a peginterferon-alfa -2a a májban, vesében és a csontvelőben oszlik meg, amellett, hogy magas koncentrációban detektálható a vérben. Egyetlen intravénásan beadott, radioaktívan jelölt peginterferon-alfa-2a dózis után az agyban radioaktívan jelzett anyag nem volt detektálható. A Pegasys metabolizmusa még nem teljesen felderített, de patkányokon végzett vizsgálatok szerint a a radioaktívan jelölt anyag főleg a vesén keresztül ürül ki. Emberben a peginterferon-alfa-2a szisztémás clearance-e kb. 100-szor alacsonyabb, mint a natív interferon-alfa-2a clearance. Intravénás adás után a peginterferon-alfa-2a terminális felezési ideje kb. 60-80 óra, szemben a standard interferonnal észlelt 3-4 órával. Subcutan adás után a terminális felezési idő hosszabb (50-130 óra). A terminális felezési idő valószínűleg nemcsak a vegyület eliminációs fázisát tükrözi, hanem a Pegasys elhúzódó felszívódását is. Egészséges önkénteseken és krónikus C hepatitisben szenvedő betegeken a Pegasys vérszintje a dózissal arányosan nő heti egyszeri adagolás mellett. Krónikus C típusú hepatitises betegekben a peginterferon-alfa-2a szérum koncentrációja 2-3-szorosra emelkedik 6-8 hetes heti egyszeri adagolás után az egyszeri dózisok után mért értékekhez viszonyítva. 8 heti kezelés után további akkumuláció nem várható. A legmagasabb és legalacsonyabb koncentráció aránya 48 heti kezelés után 1,5 és 2 között van. A peginterferon-alfa-2a szérum koncentráció fennmarad az egész hét folyamán (168 óra). Beszűkült vesefunkciójú betegek Beszűkült vesefunkció esetén enyhén csökken a CL/F és a felezési idő megnyúlik.Azok a betegek (n=3), akiknél a creatinine clearance 20-40 ml/min között van, az átlagos CL/F 25%-kal csökken a normális veseműködésű betegekhez hasonlítva. A vesebetegség végstádiumában lévő, dializált betegeken a hatóanyag clearance 25-45 % -al csökken és a 135 mikrogrammos adag hasonló vérszintet eredményez, mint a 180 mg alkalmazása normál vesefunkciójú emberekben. (lásd Adagolás és beadás módja). Nem A Pegasys farmakokinetikája egyetlen szubkután injekció után hasonló volt nőkben és férfiakban. Idős betegek A Pegasys felszívódása 62 évesnél idősebb személyeken vizsgálva egyetlen 180 mikrogrammos subcutan injekció után elnyújtott volt, fiatal egészséges emberekhez viszonyítva (Tmax 115 vs 82 óra, a 62 évesnél idősebb emberek vs fiatalabbak). Az AUC enyhén emelkedett volt, (1663 vs 1295ng.h/ml) de a csúcskoncentrációk (9,1 vs 10,3 ng/ml) hasonlóak voltak 62 évesnél idősebbek csoportjában. A gyógyszer vérszintje, a farmakodinamikai válasz és a tolerabilitás alapján nem szükséges a dózist csökkenteni geriatriai betegekben sem (lásd 4.2). Beszűkült májfunkció A Pegasys farmakokinetikája hasonló volt egészséges egyénekben és a hepatitis C-ben. Hasonló vérszint és a farmakokinetikai profil volt megfigyelhető a cirrhotikus (Child-Pugh A stádium) és nem-cirrhotikus betegekben. A beadás helye A Pegasys-t szubkután kell beadni a has vagy a comb bőrébe, mert ezen a két helyen a felszívódás 20-30 %-kal nagyobb volt az AUC alapján. A vizsgálatokban a Pegasys karba történő beadása után alacsonyabb vérszint volt mérhető, mint a combba történt injiciálás után. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A Pegasys-sal végzett preklinikai vitsgálatoknak határt szabott az, hogy az interferonok fajspecifikusak. Az akut és krónikus toxicitási vizsgálatokat cynomolgus majmokon végezték és a peginterferonnal kezelt állatok tünetei hasonló természetűek voltak mint az interferon-alfa-2a-val megfigyelt tünetek. Reproduktív toxicitási vizsgálatokat Pegasys-sal nem végeztek. A többi alfa-interferonhoz hasonlóan a menstruációs ciklus megnyúlását észlelték peginterferon adása után is nőstény majmokon. Az interferon-alfa-2a kezelés statisztikailag szignifikánsan növelte az abortív hatást rhesus majmokon. Bár nem figyeltek meg teratogén hatást az időre született utódokon, emberen nem zárható ki e nemkívánt hatás. Pegasys plusz ribavirin Ha ribavirinnel együtt alkalmazták, a Pegasys nem váltott ki semmi olyan hatást majmokon, mely ne került volna leírásra mindkét hatóanyag esetén, ha külön-külön adták. A legfontosabb, kezeléssel kapcsolatos változás a reverzíbilis, enyhe,vagy mérsékelten súlyos anaemia volt, mely nagyobb mértékű volt, mint ha a két aktív hatóanyagot külön-külön adták volna. Csomagolás6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek) 0,5 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben (szilikonozott I típusú üveg), pumpás dugóval és sapkával (butilgumi a termékre laminálva az illeszkedő oldalon fluoresceinnel), tűvel. A készítmény 1-szeres kiszerelésben kerül forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Az injekciós oldat csak egyszer használható. Beadás előtt meg kell győződni arról, hogy vannak-e benne részecskék vagy elszíneződött-e az oldat.. A nem használt termék és a hulladék a helyi előírásoknak megfelelően megsemmisítendő. Megjegyzés X (egy kereszt) Kiadhatóság: Vényre "SZ" jelzéssel kiadható gyógyszer (II. csoport) 6.4 Különleges tárolási előírások 2-8 °C között, hűtőszekrényben tartandó. Lefagyasztani tilos. Fénytől védve, az eredeti csomagolásban tartandó. 6.3 Lejárati idő 2 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN Roche Registration Limited 4 Broadwater Road Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, UK Várandósság,szopt.4.6 A készítmény alkalmazása a terhesség és szoptatás időszakában Nem állnak rendelkezésre adatok a peginterferon-alfa-2a alkalmazásáról várandós nőkön. Állatokon végzett vizsgálatokban az interferon-alfa-2a reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3), és a potenciális veszély az emberre nézve nem ismert. A Pegasys nem adható várandós nőknek. A Pegasys kezelésben részesülő betegeknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Nem tudjuk, hogy a peginterferon-alfa -2a, vagy a Pegasys bármely összetevője átjut-e az anyatejbe. Annak érdekében, hogy elkerüljük a potenciálisan veszélyes mellékhatások jelentkezését a szoptatott csecsemőn, el kell dönteni, hogy az anya folytatja-e a szoptatást, vagy elkezdi a Pegasys kezelést. Ha a Pegasys kezelés nagyon fontos az anya számára, a szoptatást abba kell hagynia. | 
