Mediris

Csomagolás

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6×10 db kapszula színtelen, átlátszó PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolásban + inhalátor (Aerolizer) dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Fontos a betegnek tudni, hogy a zselatin kapszula nagyon ritkán széttörhet, így az inhalálás után kis zselatin szemcsék juthatnak a szájba vagy a torokba. A beteget meg kell nyugtatni, hogy a zselatin a szájban meglágyul és lenyelhető. A kapszula darabokra törésének esélye minimálisra csökkenthető, ha a kapszulát csak egyszer lyukasztják ki.

A kapszulát csak közvetlenül a felhasználás előtt szabad a buborékcsomagolásból kivenni.

Megjegyzés: ? (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on, a fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Hungária Kft.
H-1114 Budapest
Bartók Béla u. 43-47.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Miflonide 200 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában:
OGYI-T-8674/01 6×10 db

Miflonide 400 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában:
OGYI-T-8674/03 6×10 db

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. november 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. június 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:

2017. május 26.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Miflonide 200 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában
Miflonide 400 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Miflonide 200 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában
Kapszulánként: 230 mikrogramm budezonid, amiből 200 mikrogramm budezonid kiáramlása biztosított az eszköz szájrészén (belégzőcsövén) keresztül, ha a Miflonide Breezhaler inhalátorral kerül alkalmazásra.

Miflonide 400 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában
Kapszulánként: 460 mikrogramm budezonid amiből 400 mikrogramm budezonid kiáramlása biztosított az eszköz szájrészén (belégzőcsövén) keresztül, ha a Miflonide Breezhaler inhalátorral kerül alkalmazásra.

Ismert hatású segédanyagok:
24,77 mg laktóz-monohidrát 200 mikrogrammos kapszulánként.
24,54 mg laktóz-monohidrát 400 mikrogrammos kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs por kemény kapszulában.

Miflonide 200 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában
25 mg töltettömegű fehér vagy csaknem fehér színű por 3-as méretű kemény zselatin kapszulában, melynek világos rózsaszín, átlátszatlan felső része fekete cégjelzéssel (logo) van ellátva, színtelen, átlátszó alsó része fekete "BUDE 200" jelzéssel van ellátva.

Miflonide 400 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában
25 mg töltettömegű fehér vagy csaknem fehér színű por 3-as méretű kemény zselatin kapszulában, melynek rózsaszín, átlátszatlan felső része fekete cégjelzéssel (logo) van ellátva, színtelen, átlátszó alsó része fekete "BUDE 400" jelzéssel van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Miflonide 200 és 400 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában (a továbbiakban: Miflonide) 6 éves és idősebb asztmás betegeknél a tartós asztma hosszú távú gyulladáscsökkentő kezelésére javallott, az asztma akut exacerbációinak profilaxisát is beleértve.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagot egyénre szabottan, óvatosan, az asztma kontrollálásához szükséges legalacsonyabb hatásos dózisig kell emelni.
A legalacsonyabb adag egyetlen kapszulában 200 mikrogramm. Ha 200 mg-nál kevesebb egyszeri adag szükséges, akkor ez a készítmény nem alkalmazható.
A Miflonide alkalmazása 6 éves kor alatti gyermekek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Felnőttek
Az enyhe asztmában szenvedő felnőttek kezelése a napi egyszeri 200 mikrogrammos, minimális hatásos dózissal kezdhető el.
A szokásos javasolt adag naponta 200-1600 mikrogramm, 2 adagra osztva. A fenntartó adagot addig a legalacsonyabb adagig kell emelni, amivel a hatásos asztma-kontroll fenntartható.

Speciális betegcsoportok
Gyermekek és serdülők (6 éves és idősebbek esetén)
A 6 évesnél fiatalabb gyermekekkel szerzett klinikai tapasztalat hiánya miatt a Miflonide nem alkalmazható ebben a korcsoportban.
Az enyhe asztmában szenvedő 6 éves és idősebb gyermekek kezelése naponta egyszer 200 mikrogramm adaggal kezdhető el. A szokásos javasolt adag naponta 200-400 mikrogramm, napi 2 adagra osztva. Súlyos asztmás esetekben akár 800 mikrogrammos napi dózisokra is szükség lehet, szétosztott adagokban.
A fenntartó adagot addig a legalacsonyabb adagig kell emelni, amivel a hatásos asztma-kontroll fenntartható.

Oralis glükokortikoid fenntartó kezelést kapó betegek
Előfordulhat, hogy a Miflonide lehetővé teszi az oralis glükokortikoidok helyettesítését vagy az adagolásuk jelentős csökkentését, az asztma-kontroll megtartása mellett. A kezelés oralis szteroidokról Miflonide-ra történő átállításakor a betegnek viszonylag stabil fázisban kell lennie. Megközelítőleg 10 napig nagy dózisú budezonidot kell adni a korábban alkalmazott oralis szteroiddal kombinálva. Ezt követően az oralis dózist fokozatosan csökkenteni kell (például havonta 2,5 mg prednizolonnal vagy az azzal egyenértékű dózissal). Sok esetben a Miflonide-dal teljesen helyettesíteni lehet az oralis szteroidot. A kortikoszteroidok leállítására vonatkozó további információkat lásd a 4.4 pontban.

Beszűkült veseműködésű betegek
Nincsenek olyan adatok, amelyek alapján a beszűkült veseműködésű betegeknél a dózis módosítása javasolt. A per os budezoniddal nyert farmakokinetikai adatok alapján nem valószínű, hogy a gyógyszer szisztémás expozíciója klinikailag jelentős szintre fog változni az ilyen betegeknél (lásd 5.2 pont).

Beszűkült májműködésű betegek
Nincsenek olyan adatok, amelyek alapján a beszűkült májműködésű betegeknél a dózis módosítása javasolt. Ugyanakkor, mivel a budezonid főként hepaticus metabolizmussal ürül ki, a Miflonide súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél történő alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. A per os budezoniddal nyert farmakokinetikai adatok alapján nem valószínű, hogy az enyhe-közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél klinikailag jelentős mértékben megváltozik a gyógyszer szisztémás expozíciója (lásd 5.2 pont).

Idősek (65 éves kor felett)
Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a 65 éves kor feletti betegeknél a fiatalabb felnőtt betegeknél alkalmazottól eltérő adagolásra volna szükség.

Az alkalmazás módja

A beteg egyik inhalációs eszközről egy másikra történő átállításakor a dózist egyénileg újra kell titrálni. A rekedtség, a torokirritáció, valamint a száj és a torok Candida fertőzésének megelőzése, illetve a szisztémás hatások kockázatának esetleges csökkentése érdekében minden adag belégzése után javasolt a szájüreg vízzel történő alapos kiöblítése, majd az öblítővíz kiköpése. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a kapszulák inhalációs alkalmazásra szolgálnak, nem pedig arra, hogy lenyeljék őket (lásd 4.4 pont). A kapszula tartalma a Miflonide Breezhaler-nek nevezett inhaláló eszközzel kerül belégzésre.
A gyógyszernek a tüdők célterületeire való juttatásának biztosítása érdekében a betegeket a használati utasításban foglaltaknak megfelelően ki kell oktatni a Miflonide Breezhaler inhalátor megfelelő használatára.
A gyógyszer alkalmazás előtti használatára vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

Hat éves kor alatti gyermekek esetén nem alkalmazható.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív pulmonalis tuberculosis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelés profilaktikus jellege
A betegeket tájékoztatni kell az inhalációs budezoniddal végzett terápia megelőző jellegéről, illetve arról, hogy az asztma optimális kontrolljának biztosítása érdekében a készítményt rendszeresen, minden nap alkalmazniuk kell, még akkor is, ha a betegek tünetmentesek. A budezonid nem oldja az akut bronchospasmust, és nem alkalmas sem a status asthmaticus, sem az akut asztmás események primer kezelésére.

Kísérőbetegségek
Kísérőbetegségekben, például látens pulmonalis tuberculosisban és légúti gomba- vagy vírusfertőzésben szenvedő betegeknél fokozott elővigyázatosság szükséges. Ezeket a betegeket monitorozni kell, ha az asztma fenntartó kezelése során Miflonide-dal kezelik őket.

A gombás fertőzés lehetősége miatt, tüdőbetegségekben, például bronchiectasiában és pneumoconiosisban szenvedő betegek kezelése során elővigyázatosság szükséges.

Asztma exacerbációk
Az asztma akut exacerbációi miatt szükségessé válhat a budezonid adagjának növelése vagy egy rövid, kiegészítő oralis kortikoszteroid-kezelés és/vagy infekció esetén antibiotikum adása. A budezonid az akut asztmás epizódok gyors megszüntetésére nem javallt, ilyenkor egy rövid hatású inhalációs bronchodilatátor szükséges.

Paradox bronchospasmus
Más inhalációs kezeléshez hasonlóan paradox bronchospasmus jelentkezhet, az adagolás után ritka esetekben azonnal fellépő, fokozott sípoló légzéssel. Ha ez előfordul, az inhalációs Miflonide-dal végzett kezelést azonnal abba kell hagyni, a beteget meg kell vizsgálni, és szükség esetén más kezelést kell kezdeni.
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha asztmájuk súlyosbodik (gyakrabban alkalmazott rövid hatású inhalációs hörgőtágító kezelés vagy tartós légúti tünetek). A betegek állapotát újra fel kell mérni, és mérlegelni kell, hogy szükség van-e a gyulladáscsökkentő kezelés és az inhalációs vagy oralis kortikoszteroid-készítmény adagjának növelésére.

Szisztémás hatások
Inhalációs kortikoszteroidoknak lehetnek szisztémás hatásai, különösen a hosszú időszakokon keresztül elrendelt nagy dózisoknál. Ezek a hatások kisebb valószínűséggel jelentkeznek az inhalációs kezelés mellett, mint a per os adott kortikoszteroidoknál. A lehetséges szisztémás hatások közé tartoznak a hyperadrenocorticismus/Cushing-szindróma, a cushingoid küllem, a mellékvese-szuppresszió, a növekedés sebességének csökkenése gyermekeknél és serdülőknél, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, a cataracta, a glaucoma és még ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, mint például a pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavar, szorongás, depresszió vagy agresszió (különösen gyermekeknél). Ezért fontos, hogy az inhalációs kortikoszteroid adagját az asztma kezeléséhez szükséges legalacsonyabb hatásos dózisra titrálják ki.

A csökkent májműködés befolyásolja a kortikoszteroidok eliminációját, alacsonyabb eliminációs sebességet és magasabb szisztémás expozíciót idézve elő. Kellő figyelmet kell fordítani a lehetséges szisztémás mellékhatásokra.

A nagy dózisú, különösen a javasoltnál nagyobb dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal végzett hosszan tartó kezelés klinikailag jelentős mellékvese-szuppressziót eredményezhet. Ezeknél a betegeknél súlyos stresszhelyzetekben a mellékvese-elégtelenség okozta panaszok és tünetek jelentkezhetnek. Stresszhelyzetekben vagy elektív műtét esetén kiegészítő szisztémás kortikoszteroid-kezelés mérlegelendő. A mellékvese működését rendszeresen ellenőrizni kell, ha a szisztémás szteroid dózisát csökkentik, vagy ha a szisztémás kortikoszteroidot kapó betegeket inhalációs kortikoszteroidokra állítják át, illetve azoknál a betegeknél is, akiknél hosszú időn keresztül nagy dózisokat alkalmaznak.

A növekedésre gyakorolt hatás
A hosszan tartó inhalációs kortikoszteroid-kezelést kapó gyermekek testmagasságának rendszeres ellenőrzése javasolt. Amennyiben a növekedés sebességének csökkenése észlelhető, akkor a kezelést azzal a szándékkal kell felülvizsgálni, hogy az inhalációs kortikoszteroid adagját lehetőség szerint arra a legkisebb hatásos dózisra csökkentsék, amellyel az asztma tünetei kezelhetők. A kortikoszteroid-kezelés előnyeit és a növekedés szuppressziójának lehetséges kockázatát gondosan mérlegelni kell. Emellett mérlegelendő a beteg gyermek tüdőgyógyász szakorvoshoz történő irányítása is. A növekedési ütem inhalációs kortikoszteroidokkal járó csökkenésének hosszú távú hatásai, beleértve a felnőttkori végleges testmagasságra gyakorolt hatásait is, jelenleg nem tisztázottak. A szájon keresztül inhalált kortikoszteroid-kezelés leállítása után a "lemaradást bepótló" növekedés potenciálját nem vizsgálták kellőképpen.

Egyidejű gyógyszeres kezelés
Az itrakonazol, ketokonazol, ritonavir vagy más, erős CYP 3A4-inhibitorok (pl. különböző azol-típusú gombaellenes szerek, HIV-proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok) egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Az inhalációs kortikoszteroidokkal végzett kezelés alatt oralis candidiasis fordulhat elő. Ez a fertőzés megfelelő gombaellenes kezelést igényelhet, illetve a betegek egy részénél a kezelés abbahagyására lehet szükség (lásd még 4.2 pont).

Látászavar
A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog (cataracta), zöldhályog (glaucoma), vagy olyan ritka betegségek, például a centralis serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroidok alkalmazása után jelentettek.

Segédanyagok
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malapszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Különleges óvintézkedések:
Szteroid-kezelést kezdő betegek
A terápiás hatás általában 10 napon belül kialakul. Azoknak a betegeknek, akiknek a bronchusaiban rendkívül erős a nyákszekréció, kezdetben egy rövid (kb. 2 hetes) kiegészítő kortikoszteroid-terápia adható.

Szteroid-dependens betegek
A per os szteroid-kezelésről Miflonide-ra történő átállításkor a betegnek viszonylag stabil állapotban kell lennie. A budezonid nagy adagját a korábban alkalmazott oralis szteroiddal kombinálva kell adni, kb. 10 napig. Ezután az oralis adagot fokozatosan (pl. havonta 2,5 mg prednizolonnal, vagy ezzel ekvivalens adaggal) a lehető legalacsonyabb szintre kell csökkenteni. Sok esetben teljesen helyettesíteni lehet az oralis szteroidot a Miflonide-dal.

A per os kortikoszteroid-kezelésről Miflonide-ra való átállás során, számos beteg csökkent szisztémás szteroid hatást fog észlelni. A korábbi allergiás tünetek, mint például a rhinitis és az ekzema újra jelentkezhetnek, és a betegeket letargia, izom- vagy ízületi fájdalom, és esetenként hányinger, hányás gyötörheti. Ilyen esetekben aktív orvosi támogatásra lehet szükség a betegek bátorítása érdekében, hogy folytassák a Miflonide-kezelést és folytassák az oralis szteroid-kezelés csökkentését, hacsak orvosilag ez nem ellenezhető.

Ezeket az allergiás reakciókat antihisztaminokkal és/vagy lokális készítményekkel, köztük lokális kortikoszteroidokkal kell kezelni. Ugyancsak indokolt lehet a per os adott szteroid adagjának átmeneti emelése.
A kiegészítő szisztémás kortikoszteroid- vagy budezonid-kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni.
Annak biztosítása érdekében, hogy a beteg adrenocorticalis rezervje a specifikus krízis szituációk, például trauma, műtét vagy súlyos fertőzések megválaszolására elegendő legyen, a szisztémás kortikoszteroidról inhalációs budezonidra való átállás első hónapjai alatt különösen óvatosnak kell lenni.

Nem megfelelő adagolási mód
Jelentettek olyan eseteket, amikor a betegek véletlenül lenyelték a Miflonide kapszulákat, ahelyett, hogy az inhalátorba tették volna azokat. Az esetek többsége nem okozott mellékhatást.
Az egészségügyi szakembereknek meg kell tanítani a betegeket a Miflonide helyes alkalmazására (lásd 4.2 pont). Azoktól a Miflonide-ot alkalmazó betegektől, akik nem tapasztalják a légzés javulását, meg kell kérdezni, hogy hogyan alkalmazzák a Miflonide-ot.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP 3A4-gátló szerek
Az egyidejű kezelés CYP3A-inhibitorokkal, beleértve a kobicisztát-tartalmú készítményeket, várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell ezt a kombinációt, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid mellékhatások.

A budezonid metabolizmus fő útvonalának, és a jelentős first-pass metabolizmusnak is a CYP 3A4 izoenzim a katalizátora. A CYP 3A4 ismert inhibitorainak (például az itrakonazol, a ketokonazol, a ritonavir, a szakvinavir, a nelfinavir, az amiodaron, a klaritromicin, a telitromicin és az eritromicin) egyidejű adása jelentősen növelheti a budezonid szisztémás expozícióját (lásd 4.4 pont). Az erős CYP 3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha ez nem lehetséges, akkor a kölcsönhatásba lépő gyógyszerek bevétele közötti időszaknak a lehető leghosszabbnak kell lennie, és a mellékvesekéreg funkcióját ellenőrizni kell. A budezonid adagjának a csökkentése is mérlegelhető.
A nagy dózisú inhalációs budezoniddal kapcsolatos, ezen interakciókra vonatkozó korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a plazmaszint jelentős (átlagosan négyszeres) emelkedése alakulhat ki, ha naponta egyszer 200 mg itrakonazolt adnak egyidejűleg az inhalációs budezoniddal (1000 mikrogrammos egyszeri adag).

CYP 3A4-induktorok
Erős CYP 3A4-induktorok (pl. rifampicin) együttes adása fokozza a budezonid metabolizmusát, és csökkenti a budezonid szisztémás expozícióját (lásd 5.2 pont). Az nem ismert, hogy ez befolyásolja-e a pulmonalis expozíciót.

Az ösztrogénekkel és fogamzásgátló szteroidokkal is kezelt nőknél emelkedett plazmakoncentrációkat és a kortikoszteroidok fokozott hatását észlelték, de a budezonid és a kis dózisú kombinált oralis fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor ilyen hatást nem észleltek.

Mivel a mellékvese-funkció szuppresszált lehet, a hypophysis-elégtelenség diagnosztizálása érdekében végzett ACTH-stimulációs teszt hamis eredményeket adhat (alacsony értékek).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség
A Miflonide terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. A prospektív epidemiológiai vizsgálatokból származó eredmények legtöbbje és a forgalomba hozatalt követően világszerte összegyűjtött adatok nem igazolták a terhesség során alkalmazott inhalációs budezonid magzatra és újszülöttre gyakorolt nemkívánatos hatásainak fokozott kockázatát. Mind a magzat, mind az anya szempontjából fontos az asztma megfelelő kezelése a terhesség során. A terhesség során alkalmazott más gyógyszerekhez hasonlóan a budezonid alkalmazásának anyai előnyeit össze kell vetni a magzati kockázatokkal.
Azt a legkisebb hatásos budezonid dózist kell alkalmazni, mely a megfelelő asztmakontroll fenntartásához szükséges.

Mintegy 2000, expozíciónak kitett terhesség adatai azt mutatják, hogy az inhalációs budezonid alkalmazásával nem fokozódik a teratogenitási kockázat.
Állatkísérletekben a glükokortikoidokról kimutatták, hogy malformációkat indukálnak (lásd 5.3 pont). Nem valószínű, hogy a javasolt inhalációs adagok mellett ez emberek esetén is releváns lenne.
Állatkísérletek szintén igazolták, hogy a teratogén dózistartomány alatti expozícióban, de nagy mennyiségben adott prenatalis glükokortikoidok felelősek az intrauterin retardált növekedés, a felnőttkori cardiovascularis betegségek fokozott kockázatáért, valamint a glükokortikoid-receptorok denzitásában, a neurotranszmitter turnover-ben és a magatartásban bekövetkező állandó változásokért.

Szoptatás
A budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Ugyanakkor a budezonid terápiás dózisai mellett a szoptatott gyermekre gyakorolt hatások nem várhatók. A budezonid alkalmazható a szoptatás alatt.
Az inhalált budezoniddal (naponta kétszer 200 vagy 400 mikrogramm), asztmás szoptató nőknél végzett fenntartó kezelés a szoptatott csecsemőknél elhanyagolható szisztémás budezonid-expozíciót eredményez. Egy farmakokinetikai vizsgálatban a csecsemő becsült napi adagja mindkét dózisszintnél a napi anyai adag 0,3%-a volt, és a csecsemőknél az átlagos becsült plazmakoncentráció az anyai plazmában megfigyelt koncentráció 1/600-ad része volt, a csecsemőknél teljes oralis biohasznosulást feltételezve. A csecsemők plazmamintáiban lévő budezonid-koncentrációk minden esetben a mérhetőségi határ alatt voltak.
Az inhalációs budezoniddal nyert adatok, valamint annak a ténynek az alapján, hogy a budezonid a terápiás adagolási intervallumokon belül történő nasalis, inhalációs, oralis és rectalis alkalmazása után lineáris farmakokinetikai tulajdonságokat mutat, a budezonid terápiás dózisai mellett a szoptatott csecsemő expozíciója várhatóan alacsony.

Termékenység
A budezonid alkalmazására és annak a humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Patkányoknál a subcutan adott budezonidnak nem volt káros hatása a termékenységre. Fogamzóképes nők esetében nincs különleges ajánlás.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ilyen hatás kialakulását nem tartják valószínűnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások előfordulási gyakoriságuk alapján kerülnek csoportosításra, melyek meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az alábbi, 1. táblázat olyan, a MedDRA standard szervrendszeri kategóriái alapján összesített mellékhatásokat tartalmaz, amelyekről budezoniddal kezelt betegek esetén számoltak be.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori
Oropharyngealis candidiasis
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka
Azonnali és késői típusú túlérzékenységi reakciók, beleértve a bőrkiütést, a kontakt dermatitist, az urticariát, az angiooedemát, a pruritust és az anaphylaxiás reakciót
Endokrin betegségek és tünetek
Ritka
A szisztémás kortikoszteroid-hatások okozta panaszok és tünetek, köztük a mellékvese-szuppresszió és a növekedés sebességének csökkenése*, hypoadrenocorticismus, hyperadrenocorticismus, Cushing-szindróma.
Pszichiátriai kórképek
Ritka
Nyugtalanság, idegesség, magatartási zavarok (főként gyermekeknél).
Nem gyakori
Szorongás, depresszió**
Nem ismert
Alvászavar, pszichomotoros hiperaktivitás, agresszió.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori
Szürkehályog***, homályos látás****
Ritka
Glaucoma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori
Dysphonia, köhögés, rekedtség, torokirritáció.
Ritka
Bronchospasmus, beleértve a paradox bronchospasmust is.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Ritka
Véraláfutás.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori
Izomgörcs, tremor
Ritka
A csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése.
* lásd alább a "Gyermekek és serdülők" részt
** 13 119 inhalációs budezonid- és 7278 placebo-kezelésben részesülő beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatok eredményeit összesítették.
A szorongás gyakorisága inhalációs budezonid mellett 0,52%, placebo mellett 0,63% volt, míg a depresszió gyakorisága inhalációs budezonid mellett 0,67%, placebo mellett pedig 1,15% volt.
*** placebo-kontrollos vizsgálatokban a szürkehályog (cataracta) hasonlóképpen nem gyakran fordult elő, mint a placebo-csoportban.
**** lásd a 4.4 pontot is.

Az újonnan diagnosztizált COPD-s, inhalációs kortikoszteroid-kezelést kezdő betegeknél fokozott a pneumonia kockázata. Ugyanakkor 4643 COPD-s, budezoniddal kezelt beteg és 3643, nem-inhalációs kortikoszteroid-kezelésre randomizált beteg 8 összesített klinikai vizsgálatának súlyozott értékelése nem igazolta a pneumonia fokozott kockázatát. Ebből a 8 vizsgálatból az első 7 eredményeit egy metaanalízis formájában publikálták.
Inhalációs glükokortikoszteroidok alkalmazása mellett esetenként előfordulhatnak - valószínűleg a dózistól, behatási időtől, egyidejű és korábbi kortikoszteroid-expozíciótól, valamint az egyéni érzékenységtől függően - szisztémás glükokortikoszteroid-mellékhatások.

Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél a növekedésbeli elmaradás kockázata miatt a növekedést a 4.4 pontban leírtak szerint ellenőrizni kell.

A rekedtség és a torokirritáció reverzibilis, és a kezelés abbahagyását, az adag csökkentését és/vagy a beszéd szüneteltetését követően megszűnik.
Ha a betegeknél a száj és a garat Candida fertőzése alakul ki, akkor minden alkalmazást követően a száj vízzel történő kiöblítése vagy fogmosás javasolt. A legtöbb esetben ez az állapot a budezonid-kezelés felfüggesztése nélkül is reagálni fog lokális gombaellenes kezelésre.

Más inhalációs kezelésekhez hasonlóan paradox bronchospasmus alakulhat ki. Ha ez bekövetkezik, akkor a budezonid-kezelést azonnal abba kell hagyni, szükség esetén egy alternatív kezelést kell elkezdeni, és azonnal gyors hatású inhalációs bronchodilatátor-kezelést kell adni.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A budezonid akut toxicitása alacsony. A nagy mennyiségű gyógyszer rövid idő alatt történő inhalálásából eredő legjelentősebb káros hatás a hypothalamus-hypophysis-mellékvese-tengely működésének szuppressziója. Speciális sürgősségi ellátásra nincs szükség. A Miflonide-kezelést azzal a legalacsonyabb adaggal kell folytatni, amivel a hatásos asztma-kontroll fenntartható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szerek, Inhaláló szerek, Glükokortikoidok.
ATC kód: R03B A02

A budezonid egy lokális hatással rendelkező kortikoszteroid. Más inhalációs glükokortikoidokhoz hasonlóan, a budezonid farmakológiai hatásait az intracellularis glükokortikoid-receptorokkal kölcsönhatásba lépve fejti ki. Sok különböző citokin, kemokin, enzim és sejtadhéziós molekula termelődése gátlódik. A budezonid inhalációs porral végzett kezelés a legkedvezőbb hatását a terápia megkezdésétől számítva megközelítőleg 10 napon belül éri el. A budezonid rendszeres használata csökkenti az asztmatikus tüdő krónikus gyulladását. Ezáltal a budezonid javítja a légzésfunkciót és az asztma tüneteit, csökkenti a bronchialis hiperreaktivitást és megelőzi az asztma exacerbációit.

Gyermekek és serdülők
Noha nincsenek rendelkezésre álló specifikus adatok a Miflonide-dal, az eltérő típusú inhalátorral inhalált budezonidra vonatkozó, 157, 5-16 éves gyermekkel nyert adatok szerint az nem járt a posterior subcapsularis cataracta gyakoribb előfordulásával.

A plazma kortizol-koncentrációra gyakorolt hatás
Egészséges önkénteseken budezoniddal végzett vizsgálatok során a plazma és a vizelet kortizolszintek dózisfüggő változásait mutatták ki. Egy másik inhalációs budezonid készítmény javasolt dózisokkal történő alkalmazása mellett a 10 mg prednizon mellékvese-funkcióra gyakorolt hatásánál szignifikánsan kisebb hatást észleltek az ACTH-teszt alapján.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A budezonid tüdőkben lerakódott mennyisége gyorsan és teljesen felszívódik. Az alkalmazás után a csúcskoncentráció 5-10 percen belül kialakul. Az egyszeri adag kb. 25-30%-a rakódik le a tüdőkben. A májban zajló, jelentős preszisztémás metabolizmus miatt, az inhalált dózis lenyelt részének biohasznosulása mindössze 10-13%.

Eloszlás
A budezonid plazmafehérjékhez való kötődése az 1-100 nmol/l-es koncentráció-tartományban 85-90%-os. A budezonid nagymértékben eloszlik a szövetekben, a budezonid megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban megközelítőleg 183-301 liter.
A budezonid átjut az anyatejbe, és a tej- és plazmakoncentráció aránya megközelítőleg 0,46. A csecsemő becsült napi adagja a napi anyai adag 0,3%-a, és a csecsemőknél az átlagos becsült plazmakoncentráció az anyai plazmában megfigyelt koncentráció 1/600-ad része volt, a csecsemőknél teljes oralis biohasznosulás feltételezése mellett is.

Biotranszformáció
A budezonid nem metabolizálódik a tüdőben. A felszívódás után a budezonid a májban jelentős mértékben, alacsony glükokortikoszteroid-aktivitással bíró metabolittá (köztük 6-béta-hidroxibudezoniddá és 16-alfa-hidroxiprednizolonná) alakul át.

A budezonid metabolizmus fő útvonala a CYP 3A4, amit ennek az enzimnek az ismert inhibitorai vagy induktorai befolyásolhatnak (lásd 4.5 pont).

Elimináció
Izotóppal jelzett budezonidot vivőgázos inhalátorral (metered dose inhaler) alkalmazó önkénteseknél a kibocsátott dózis 32%-át nyerték vissza a vizeletből és a dózis 15%-át a székletből. Inhalációt követően budezonidot nem találtak a vizeletben, ahol 16-alfa-hidroxiprednizolont mutattak ki.

Intravénás adagolást követően a budezonid magas plazmaclearance-t mutat (84 l/óra). A budezonid eliminációs felezési ideje megközelítőleg 2,8-5 óra volt.

Speciális betegcsoportok

Idősek (65 éves kor felett)
A Miflonide-ként alkalmazott budezonid farmakokinetikáját idős betegeknél nem vizsgálták. Ugyanakkor a 65 év feletti betegekkel nyert, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a budezonid per os és intravénás alkalmazása után nincs jelentős különbség az időseknél és a fiatalabb felnőtteknél észlelt farmakokinetika között.

Gyermekek és serdülők
A Miflonide-ként alkalmazott budezonid farmakokinetikáját gyermekeken nem vizsgálták. Ugyanakkor más, inhalációs budezonid készítményekkel nyert adatok arra utalnak, hogy a testtömegre normalizált clearance a 3 évnél idősebb gyermekeknél megközelítőleg 50%-kal magasabb, mint a felnőtteknél.

Beszűkült májműködésű betegek
Az inhalációs budezonid farmakokinetikai tulajdonságait beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták. Ugyanakkor arról számoltak be, hogy a budezonid szisztémás biohasznosulása per os adás után 2,5-szer magasabb volt a cirrhosisban szenvedő betegeknél, mint az egészséges kontrolloknál. A beszámolók szerint az enyhe májkárosodásnak csekély hatása van az oralis budezonid szisztémás expozíciójára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból, valamint a bőr szenzitizációs, mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a budezonid a tervezett terápiás dózisokban nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Reproduktív toxicitás
A glükokortikoszteroidok, köztük a budezonid állatokon teratogén hatásokat, köztük szájpadhasadékot és csontváz-rendellenességeket idézett elő. Hasonló hatások megjelenését embereknél, terápiás dózisok mellett nem tartják valószínűnek.
Patkányoknak inhalációs formában adott 0,25 mikrogramm/kg budezonid esetén teratogén hatás nem volt.
Patkányoknak ? 100 mikrogramm/kg/nap adagban, illetve nyulaknak ? 5 mikrogramm/kg/nap adagban subcutan adott budezonid teratogén hatásokat mutatott, mely az embereknél alkalmazott maximális 400 mikrogramm/nap inhalált adag sorrendben körülbelül 2,4-, illetve 0,24-szeresének megfelelő anyai expozíciós szinteknek felel meg, testfelszín alapján számítva. Egy patkányokon végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban a subcutan adott budezonidnak nem volt hatása a vemhes patkányokra és utódaikra. Más glükokortikoidokhoz hasonlóan a subcutan adott budezonid teratogén és foetotoxicus (csökkent életképességű utódok) hatást mutatott patkányoknál. Foetotoxicitást nyulaknál is észleltek (a növekedés sebességének csökkenését és magzati halált figyeltek meg az anyára toxikus dózisszintek mellett).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Miflonide 200 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában:
Laktóz-monohidrát

Kapszulahéj:
Vörös vasoxid (E 172)
Titán-dioxid (E 171)
Zselatin

Felirat:
Sellak
Propilénglikol
Fekete vas-oxid (E 172)
Kálium-hidroxid

Miflonide 400 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában:
Laktóz-monohidrát

Kapszulahéj:
"Ponceau 4R" (E 124)
Fekete vas-oxid (E 172)
Vörös vas-oxid (E 172)
Titán-dioxid (E 171)
Zselatin

Felirat:
Sellak
Propilénglikol
Fekete vas-oxid (E 172)
Kálium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on, a fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6×10 db kapszula színtelen, átlátszó PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolásban +1 db inhalátor dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Fontos a betegnek tudni, hogy a zselatin kapszula nagyon ritkán széttörhet, így az inhalálás után kis zselatin szemcsék juthatnak a szájba vagy a torokba. A beteget meg kell nyugtatni, hogy a zselatin a szájban meglágyul és lenyelhető. A kapszula darabokra törésének esélye minimálisra csökkenthető, ha a kapszulát csak egyszer lyukasztják ki.

A kapszulát csak közvetlenül a felhasználás előtt szabad a bub