Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A ciklofoszfamid itt és egyéb pontokban ismertetett toxikus hatásai és azok következményei a kezelés ellenjavallatát képezhetik olyan esetekben, amikor a ciklofoszfamidot nem életet veszélyeztető állapot kezelésére alkalmazzák. Ilyen esetekben a kezelés kockázatának és várható előnyeinek egyéni mérlegelése szükséges.

FIGYELMEZTETÉSEK

Anafilaxiás reakciók, keresztszenzitivitás egyéb alkiláló ágensekkel
A ciklofoszfamid-kezeléssel kapcsolatban anafilaxiás reakciók jelentkezéséről is beszámoltak, egyes esetekben fatális kimenetellel.

Lehetséges keresztszenzitivitást észleltek egyéb alkiláló ágensekkel.

Mieloszuppresszió, immunszuppresszió, fertőzések
* A ciklofoszfamid kezelés mieloszuppressziót okozhat, és jelentős mértékben gyengítheti a szervezet immunreakcióit.
* A ciklofoszfamid által kiváltott mieloszuppresszió leukopéniát, neutropéniát és trombocitopéniát (vérzéses esetek nagyobb kockázatával) okozhat, valamint anémia kialakulásához vezethet.
* A nagyfokú immunszuppresszió súlyos, egyes esetekben fatális kimenetelű fertőzések fellépéséhez vezetett. Beszámoltak szepszis és szeptikus sokk kialakulásáról is. A ciklofoszfamid alkalmazása kapcsán fellépő infekciók között előfordultak pneumóniák, valamint egyéb, baktériumok, gombák, vírusok, protozoonok és paraziták által okozott fertőzések.
* Látens fertőzések a kezelés kapcsán aktívvá válhatnak. Különféle bakteriális, gombás, virális, protozoonok és paraziták okozta infekciók reaktiválódásáról is beszámoltak.
* A fertőzéseket az előírt, szokásos módon kell kezelni.
* Neutropenia bizonyos eseteiben - a kezelőorvos egyéni elbírálása alapján - antimikróbás profilaxis alkalmazható.
* Antibiotikum és/vagy antimikotikum alkalmazandó lázas neutropénia kialakulása esetén.
* A ciklofoszfamid fokozott óvatossággal vagy egyáltalán nem adható súlyos csontvelőkárosodásban szenvedő vagy erősen immunszupprimált állapotú betegeknek.
* Hacsak nem feltétlenül indokolt, az Endoxan olyan betegnek nem adható, akinél a fehérvérsejtszám 2500/mikroliter és/vagy a vérlemezke szám 50 000/mikroliter alatt van.
* Nem javasolt a ciklofoszfamid adása, illetve a ciklofoszfamid kezelés megszakítása vagy a dózis csökkentése javasolt fennálló vagy a kezelés közben jelentkező súlyos fertőzés esetén.
* A perifériás vérsejtek és a trombociták számának csökkenése, valamint a regenerálódáshoz szükséges időtartam általában a ciklofoszfamid dózisának növelésével arányosan nő.
* A leukocitaszám és a trombocitaszám csökkenésének mélypontja rendszerint a kezelés 1. és 2. hete folyamán következik be. A csontvelő viszonylag gyorsan regenerálódik, és a perifériás vérsejtek száma rendszerint körülbelül 20 nap elteltével normalizálódik.
* Súlyos mieloszuppresszió várható, különösen azon betegeknél, akiket megelőzően kemoterápiás és/vagy sugárterápiás kezelésben részesítettek vagy akiknél vesekárosodás áll fenn.
* A betegek szoros hematológiai monitorozást igényelnek.
- a leukocitaszámot minden egyes beadás előtt, illetve a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell (a kezelés kezdetekor 5 - 7 naponta, ha a számuk 3000/mm3 alá csökken, akkor kétnaponta).
- A vérlemezkeszámot és a hemoglobinszintet minden kezelés előtt, illetve megfelelő időközönként (ha szükséges, minden nap) meg kell határozni.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
A csökkent védekezőképességű betegek (pl. diabétesz mellitusz, illetve krónikus máj- vagy vesebetegségek fennállása) szoros ellenőrzése indokolt.
Az Endoxant - mint minden egyéb citosztatikumot - általában legyengült vagy idős, illetve előzetes radiológiai kezelésben részesített betegek esetében nagyon óvatosan kell alkalmazni.

Vizeletelvezető rendszer és vesetoxicitás
* A ciklofoszfamid terápiával kapcsolatban hemorrágiás cisztitisz, pielitisz, ureteritisz és hematuria előfordulásáról számoltak be. Fennáll a húgyhólyagfekély vagy hólyagnekrózis, fibrózis/zsugorodás, valamint másodlagos daganatok kialakulásának kockázata is.
* Az urotoxicitás a kezelés abbahagyását indikálhatja.
* Fibrózis, vérzés vagy másodlagos malignitás kialakulása cisztektómiát tehet szükségessé.
* Fatális kimenetelű urotoxikus szövődményekről is beszámoltak.
* A ciklofoszfamid rövid- vagy hosszú távú alkalmazása során is előfordulhat urotoxicitás. Ciklofoszfamid egyszeri adását követően is beszámoltak hemorrágiás cisztitisz kialakulásáról.
* Korábbi vagy a ciklofoszfamid kezeléssel egyidőben végzett sugárterápia vagy buszulfán-kezelés fokozhatja a ciklofoszfamid által kiváltott hemorrágiás cisztitisz kockázatát.
* Ha a kezelés során mikro- vagy makrohematúriával társult cisztitisz lép fel, az Endoxan terápiát a tünetek megszűnéséig meg kell szakítani.
* A kialakuló cisztitisz rendszerint kezdetben abakteriális. A későbbiekben szekunder bakteriális kolonizáció következhet be.
* A kezelést megelőzően ki kell zárni. illetve meg kell szüntetni minden vizeletelfolyást akadályozó tényezőt, a cisztitiszt és más fertőzéseket (lásd 4.3 pont).
* Az eritrociták megjelenésének, illetve az uro- és nefrotoxicitás egyéb jeleinek észlelése céljából a vizeletüledéket is folyamatosan ellenőrizni kell.
* A ciklofoszfamid adása különös óvatossággal vagy egyáltalán nem javasolt aktív húgyúti fertőzésben szenvedő betegek esetében.
* Megfelelő Uromitexan (INN: meszna) terápia vagy erős hidrálás jelentősen csökkentheti a húgyhólyag toxikus károsodásának gyakoriságát és súlyosságát. Fontos, hogy a beteg rendszeres időközönként ürítse a hólyagját.
* A hematuria a ciklofoszfamid kezelés abbahagyása után néhány nappal általában megszűnik, de tartósan is fennállhat.
* Súlyos hemorrágiás cisztitisz eseteiben rendszerint a ciklofoszfamid terápia megszakítására van szükség.
* A ciklofoszfamid alkalmazása kapcsán nefrotoxikus hatásokról, többek között tubularis nekrózis kialakulásáról is beszámoltak.
* Ciklofoszfamid kezelés hatására hiponatrémia is felléphet vízvisszatartással, akut víz-intoxikációval, valamint az SIADH-ra (az antidiuretikus hormon elégtelen szekréciójával járó tünetegyüttes) hasonlító tünetegyüttessel. Fatális kimenetelű esetekről is beszámoltak.
* Fennálló vesekárosodás esetén az alkalmazott Endoxan kezelés alatt a betegek folyamatos megfigyelése javasolt (lásd a Speciális adagolásnál).

Kardiotoxicitás; a készítmény alkalmazása szívbetegség fennállása esetén
* A ciklofoszfamid alkalmazásával kapcsolatban miokarditisz és mioperikarditisz, illetve az ezeket kísérő jelentős perikardiális folyadékgyülem és szívtamponád is előfordult súlyos, egyes esetekben fatális kimenetelű pangásos szívelégtelenség kialakulásához vezetve.
* A szövettani vizsgálat elsődlegesen hemorrágiás miokarditiszt igazolt. A hemoperikardium másodlagosan, a hemorrágiás miokarditisz és a miokardialis nekrózis következményeként alakult ki.
* 2 mg/kg-nál kisebb dózisú ciklofoszfamid egyszeri beadását követően akut kardiális toxikus tünetek megjelenését észlelték.
* Ciklofoszfamidot is tartalmazó kezelési protokollok alkalmazását követően szupraventrikuláris arritmiák (beleértve a pitvarfibrillációt és a fluttert), valamint kamrai ritmuszavarok (köztük ventrikuláris tachyaritmiával társuló, súlyos fokú QT-megnyúlás) eseteiről is beszámoltak egyéb kardiotoxikus tünetekkel vagy azok nélkül.
* A ciklofoszfamid kardiotoxicitásának kockázata fokozódhat például nagy dózisú ciklofoszfamid kezelést követően, idős betegeknél, valamint olyan betegeknél, akik korábban szívtájéki besugárzásban részesültek, illetve a ciklofoszfamid terápiát megelőzően vagy azzal egyidejűleg kardiotoxikus készítményeket (antraciklin, pentosztatin) kaptak, illetve kapnak. Lásd a 4.5 pontot. Szívbetegeknél rendszeres eletrolitszint ellenőrzése szükséges.
* A készítmény fokozott óvatossággal alkalmazható olyan betegekben, akiknél fokozott a kardiotoxikus szövődmények kialakulásának kockázata, illetve akiknek régebben fennálló szívbetegségük van.
Pulmonáris toxicitás
* Ciklofoszfamid alkalmazása során, illetve azt követően pneumonitisz és pulmonáris fibrózis kialakulásáról is beszámoltak. Egyes esetekben a pulmonáris vénák elzáródását, valamint egyéb pulmonáris szövődményeket észleltek.
Légzési elégtelenséghez vezető tüdőszövődmény kialakulásáról is beszámoltak.
* Noha a ciklofoszfamid által kiváltott pulmonáris toxicitás előfordulási gyakorisága alacsony, az érintett betegek esetében a prognózis általában rossz.
* Úgy tűnik, hogy a pneumonitisz kései (a ciklofoszfamid kezelés megkezdésétől számított 6 hónapon túli) fellépése különösen magas halálozási aránnyal társul. Pneumonitisz évekkel a ciklofoszfamid terápiát követően is kialakulhat.
* Akut pulmonáris toxicitás fellépéséről ciklofoszfamid egyszeri dózisának adását követően is beszámoltak.

Másodlagos tumorok
* Az Endoxan terápia - mint általában a citotoxikus kezelés - késői szövődményként magában hordozza a másodlagos daganatok, illetve azt megelőző állapotok kialakulásának kockázatát.
* Növeli a húgyúti karcinómák kialakulásának és a mielodiszplázias elváltozások akut leukémiává fejlődésének a kockázatát. Ciklofoszfamid-terápiát vagy ciklofoszfamidot is tartalmazó kemoterápiát követően limfóma, pajzsmirigykarcinóma és szarkómák kialakulásáról is beszámoltak.
* Egyes esetekben a másodlagos daganatok évekkel a ciklofoszfamid kezelés abbahagyását követően alakult ki. Olyanokban is észlelték rosszindulatú tumor jelentkezését, akik magzati korban voltak kitéve a ciklofoszfamid hatásának.
* A húgyhólyag karcinóma kockázata jelentősen csökkenthető a hemorrágiás cisztitisz kialakulásának megakadályozásával.

Veno-okkluzív májbetegség
* Ciklofoszfamid kezelésben részesülő betegekben venookkluzív májbetegség kialakulásáról is beszámoltak.
* A csontvelő-transzplantáció előkészítéseként adott citoreduktív kezelés, amely ciklofoszfamidot, teljestest besugárzást, buszulfánt vagy egyéb ágenseket foglal magában (lásd a 4.5 pontot), a veno-okkluzív májbetegség kialakulásának egyik legfőbb rizikófaktora. Citoreduktív terápiát követően a klinikai tünetegyüttes jellemzően 1-2 héttel a transzplantáció után alakul ki, és hirtelen súlygyarapodás, fájdalommal járó hepatomegália, aszcites és hiperbilirubinémia/sárgaság jellemzi.
* Ugyanakkor, venookkluzív májbetegség fokozatos kialakulásáról is beszámoltak olyan betegekben, akik hosszú távon, alacsony, immunszuppresszív dózisban kapták a ciklofoszfamidot.
* A venookkluzív májbetegség szövődményeként hepatorenális szindróma és több szerv működési elégtelensége is felléphet. A ciklofoszfamid által indukált venookkluzív májbetegség fatális kimenetelű eseteiről is érkezett jelentés.
* Nagydózisú citoreduktív terápiában részesülő betegekben venookkluzív májbetegség kialakulásának rizikófaktorai:
- már korábban is fennálló májműködési zavarok,
- a hasi terület korábbi besugárzása, valamint
- rossz általános állapot.

Genotoxicitás
* Az Endoxan mutagenitási potenciállal és genotoxikus hatással rendelkezik.
* A kezelés genotípus anomáliákat idézhet elő férfiakban és nőkben is. Ezért az Endoxan kezelés alatt és utána 6 hónapig a teherbeesést kerülni kell és a gyermeknemzés sem javasolt .
* Állatkísérletek szerint a follikuláris fázisban a petesejtek ciklofoszfamid-expozíciója a beágyazódások és kihordható terhességek arányának csökkenéséhez, valamint fejlődési rendellenességek kialakulásának növekedéséhez vezethet. Ezt a hatást figyelembe kell venni a ciklofoszfamid terápia abbahagyását követő gyermekvállalási szándék esetén. A follikuláris fejlődés pontos időtartama emberben nem ismert, de 12 hónapnál hosszabb is lehet.
* Szexuálisan aktív férfiak és nők esetében hatékony fogamzásgátlásról kell gondoskodni a fenti időszak alatt.
* A terápia férfiak esetében növelheti az irreverzibilis terméketlenség kialakulásának kockázatát, ezért fel kell hívni a figyelmüket a kezelés megkezdése előtt végzett spermium lefagyasztás lehetőségére. Lásd a 4.6 pontot is.

Termékenységre gyakorolt hatások
* A ciklofoszfamid gátolja az oogenezist és a spermatogenezist. Mindkét nemben sterilitást okozhat.
* A sterilitás kialakulása függ a ciklofoszfamid dózisától, a terápia időtartamától, valamint a kezelés időpontjában tapasztalható gonadális működéstől.
* Egyes betegeknél a ciklofoszfamid által kiváltott sterilitás irreverzibilis lehet.

Nők
* A ciklofoszfamid kezelésben részesülő nők jelentős részében átmeneti vagy tartós amenorrhoea alakul ki, amely az ösztrogén-szint csökkenésével és a gonadotropin hormon elválasztás növekedésével jár együtt.
* Különösen idősebb nőkben a kialakuló amenorrhoea tartós lehet.
* Ciklofoszfamid kezeléssel kapcsolatban oligomenorrhoea fellépéséről is beszámoltak.
* Lányokban a pubertáskor előtt adott ciklofoszfamid kezelés rendszerint nem befolyásolja a normál másodlagos nemi jellegek és szabályos menstruációs ciklus kialakulását.
* A prepubertás során adott ciklofoszfamid kezelés a későbbiekben nem befolyásolta a fogamzóképességet.
* Azoknál a ciklofoszfamiddal kezelt lányoknál, akiknél a petefészek-működés megmarad a kezelés befejezése után, fokozott a korai menopauza (a menstruációs ciklus 40 éves kor előtti megszűnése) jelentkezésének kockázata.
* A kezelé ideje alatt megfelelően hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Férfiak
* Ciklofoszfamid kezelés férfiakban oligospermiát vagy azoospermiát válthat ki, amely fokozott gonadotropin-szinttel és normál tesztoszteron-szinttel jár együtt.
* Ezeknek a betegeknek a szexuális potenciája és libidója általában nem érintett.
* A pubertás előtt ciklofoszfamiddal kezelt fiúkban a másodlagos nemi jellegek általában normálisan fejlődnek, de oligospermia vagy azoospermia alakulhat ki.
* Bizonyos fokú hereatrófia kialakulása lehetséges.
* Bár egyes betegekben a ciklofoszfamid által kiváltott azoospermia reverzibilis, a regeneráció a terápia befejezését követően éveket vehet igénybe.
* A ciklofoszfamid hatására átmenetileg sterillé vált férfiak a későbbiekben képesek voltak gyermeknemzésre.
* a ciklofoszfamid kezelésben részesülő férfiak számára a kezelés ideje alatt és azt követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés és javasolt tanácsot kérni a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

Sebgyógyulási zavarok
* A ciklofoszfamid gátolhatja a normál sebgyógyulást.

ÓVINTÉZKEDÉSEK

Szőrzetvesztés
* A készítmény alkalmazásával kapcsolatban szőrzetvesztést is észleltek, melyek gyakrabban fordultak elő nagyobb dózisok adása esetén.
* Teljes mértékű szőrzetvesztés is kialakulhat.
* A szőrzet a kezelés befejezése után vagy akár a folyamatos kezelés során várhatóan újra kinő, de szerkezete vagy színe megváltozhat.

Hányinger és hányás
* A hányinger és a hányás gyakoriságát és súlyosságát csökkentendő, antiemetikumok idejében történő adása szükséges.
* Az alkohol növelheti az Endoxan okozta hányingert és hányást, ezért az alkohol fogyasztása meggondolandó az Endoxan kezelés alatt.

Sztomatitisz
* A ciklofoszfamiddal végzett terápia sztomatitisz (szájnyálkahártya-gyulladás) kialakulásához vezethet.
* Szem előtt kell tartani a sztomatitisz megelőzésére és gyógyítására vonatkozó aktuális alapelveket.
* A sztomatitisz elkerülése érdekében gondoskodni kell a megfelelő szájhigiéniáról.

Paravénás beadás
* Minthogy az Endoxan citosztatikus hatása csak a májban történő aktivációja során alakul ki, így kicsi annak a valószínűsége, hogy az alkalmazás helyén károsodás alakuljon ki a véletlen paravénás beadás következtében.
* Ha az Endoxan oldat véletlenül paravénásan adott injektálással jut a beteg szervezetébe, az adagolást azonnal meg kell szakítani, az extravascularis oldatot kanül segítségével le kell szívni, az érintett területet sóoldattal át kell öblíteni és a megfelelő intézkedéseket meg kell tenni (pl. az érintett terület szigorú mozdulatlanságát biztosítani, stb.).

Alkalmazás vesekárosodás esetén
Vesekárosodás, főként súlyos vesekárosodás fennállása esetén a vesén át történő csökkent kiválasztás miatt a ciklofoszfamid és metabolitjainak plazmaszintje emelkedhet. Ez a toxicitás fokozódását eredményezi, melyet ilyen betegek esetében figyelembe kell venni az adagolás meghatározása során (lásd még a 4.2 pontot).

Alkalmazás májkárosodás esetén
Súlyos májkárosodás esetén a ciklofoszfamid aktiválódásának mértéke csökkenhet. Ennek kapcsán a ciklofoszfamid kezelés hatásossága módosulhat, amelyet figyelembe kell venni az adagolás meghatározása és a választott dózisra adott válasz értékelése során.
Azon betegeknél, akiknél már a kezelés előtt májkárosodás áll fenn, az egyedi adagolás kialakításánál állapotukat figyelembe kell venni. Ezen betegek szoros ellenőrzése szükséges (lásd. Speciális adagolásnál).
Alkoholabúzus a májkárosodás kialakulásának kockázatát növelheti.

Alkalmazás adrenalektomizált betegeknél
Mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegekben szükség lehet a kortikoid-pótló dózis emelésére a citosztatikus - beleértve a ciklofoszfamiddal végzett - kezelés toxicitása által kiváltott stressz esetén.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Diabéteszes betegeknél a vércukorszintet folyamatosan ellenőrizni kell annak érdekében, hogy az antidiabetikus terápiát időben módosítsák.

Segédanyag (laktóz)
Az Endoxan bevont tabletta 24,6 mg laktóz-monohidrátot és 51,11 mg szacharózt tartalmaz bevont tablettánként. A készítményt nem szedhetik a ritka örökletes galaktóz-intoleranciában, a Lapp laktáz hiányban vagy a glükóz-galaktóz-felszívódási zavarban szenvedő betegek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ciklofoszfamid-adagolás esetleges mellékhatásai, pl. émelygés, keringési elégtelenséghez vezető hányás, szédülés, homályos látás, látászavar hátrányosan befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépkezeléshez szükséges képességeket. Az orvos feladata eldönteni egyénileg, hogy a beteg alkalmas-e a közlekedésben való részvételre, illetve gépkezelésre.

4.9 Túladagolás

Mivel a ciklofoszfamidnak nincs specifikus antidotuma, mindenkori használatakor nagy óvatossággal kell eljárni.
A ciklofoszfamid és metabolitjai dializálhatóak. Öngyilkossági kísérlet, véletlen túladagolás vagy intoxikáció esetén ezért gyors haemodialízis javasolt. A dializátumban a nem metabolizált ciklofoszfamid koncentrációjából számított dialízis clearance értéke 78 ml/perc (a normál clearance 5-11 ml/perc körül van). Egy másik munkacsoport 194 ml/perc értéket közölt. 6 órás dialízist követően a ciklofoszfamid dózis 72%-a volt megtalálható a dializátumban.
Túladagolás súlyos következményei a mieloszuppresszió, urotoxicitás, kardiotoxicitás (beleértve a szívelégtelenséget is), venookklúzív máj betegség és sztomatitisz. A csontvelő szuppresszió tartama és súlyossága a túladagolás mértékétől függ.
Túladagolás esetén az egyidejűleg fellépő fertőzések, mieloszuppresszió vagy egyéb toxikus tünetek megfelelő, korszerű kezelésére és megfelelő intézkedésekre van szükség.
A vérkép gyakori ellenőrzése és a beteg szoros megfigyelése szükséges. Ha neutropénia alakul ki, infekció profilaxis szükséges, illetve fertőzés fennállásakor a beteget adekvát antibiotikus kezelésben kell részesíteni. Trombocitopénia kialakulása esetén szükség szerinti thrombocyta pótlást kell biztosítani. Fontos, hogy az urotoxikus hatások elkerülése érdekében Uromitexannal (INN: meszna) cisztitisz profilaxist végezzenek.