Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Végbélkúp. Fehér vagy halványsárga, egységes szerkezetű, viasz állományú, csaknem szagtalan, látható szennyező anyagoktól mentes végbélkúp. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg tramadol-hidroklorid végbélkúponként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szilárd zsír. Javallat4.1 Terápiás javallatok Közepesen erős és erős fájdalom kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás Adagolás Az adagot a fájdalom intenzitása és az egyes betegek érzékenysége szerint kell beállítani. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatékony adagot kell kiválasztani. A 400 mg tramadol-hidrokloridnak megfelelő teljes napi adagokat nem szabad túllépni, kivéve speciális klinikai körülmények között. A Contramal 100 mg végbélkúpot az alábbi módon kell alkalmazni: Felnőttek és 12 év feletti serdülőkorúak 50-100 mg tramadol-hidroklorid 4-6 óránként. Gyermekek Magas hatóanyagtartalma miatt 12 év alatti gyermekeknél nem alkalmazható a Contramal 100 mg végbélkúp. Idős kor Klinikailag manifesztálódó máj- vagy veseelégtelenségben nem szenvedő idős betegeknél (75 éves korig) általában nincs szükség adagmódosításra. Idős betegeknél (75 év felett) az elimináció elhúzódhat. Ezért az adagolási intervallumot szükség esetén növelni kell a betegek igényei szerint. Veseelégtelenség/dialízis és májelégtelenség Vese- és/vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ilyen esetben az adagolási intervallumok a beteg igényei szerint történő növelését gondosan mérlegelni kell. Az alkalmazás módja A végbélkúpot a végbélbe kell felhelyezni, lehetőleg székelés után. Az alkalmazás időtartama A tramadolt semmilyen körülmények között sem szabad a feltétlenül szükséges időtartamnál hosszabban alkalmazni. Ha a betegség jellege és súlyossága miatt tramadollal végzett, hosszú távú fájdalomcsillapító kezelés szükséges, akkor gondos és rendszeres monitorozás szükséges (adott esetben gyógyszerszedési szünetekkel) annak megállapítására, hogy szükséges-e további kezelés, és ha igen, milyen mértékben. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Contramal 100 mg végbélkúp ellenjavallt az alábbi esetekben: * a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, * akut mérgezés alkohollal, altatószerekkel, fájdalomcsillapítókkal, opioidokkal vagy egyéb pszichotróp gyógyszerekkel, * olyan betegeknél, akik MAO-gátlókat kapnak vagy az utóbbi 14 napon belül MAO-gátlókat szedtek (lásd 4.5 pont), * kezeléssel nem megfelelően kontrollált epilepsziában szenvedő betegeknél, * kábítószer-megvonás kezelésére nem alkalmazható, * 12 év alatti gyermekek esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A tramadol csak különleges óvatossággal alkalmazható opioid-függő betegeknél, illetve az alábbi kórállapotokban: fejsérülés, sokk, bizonytalan eredetű hypnoid tudatzavar, a légzőközpont vagy a légzésfunkció zavarai, koponyaűri nyomásfokozódás. Opiátokra érzékeny betegeknél a tramadol csak óvatosan alkalmazható. Fokozott körültekintés szükséges, amikor légzésdepresszióban szenvedő betegeket kezelnek, vagy ha egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánsokat adnak (lásd 4.5 pont), vagy ha az ajánlott adagot jelentősen túllépik (lásd 4.9 pont), mivel ezekben az esetekben nem zárható ki a légzésdepresszió lehetősége. Alvás alatti légzészavarok Az opioidok alvás alatti légzészavarokat, köztük centrális alvási apnoét (CSA) és alvás alatti hypoxaemiát okozhatnak. Az opioidok alkalmazása dózisfüggően fokozza a CSA kialakulásának kockázatát. CSA-ban szenvedő betegeknél megfontolandó az opioidok összdózisának csökkentése. Nyugtató gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy hasonló hatóanyagok együttes alkalmazásával járó kockázat A Contramal 100 mg végbélkúp nyugtató gyógyszerekkel, például benzodiazepinekkel vagy hasonló hatóanyagokkal, történő együttes alkalmazása szedációt, légzésdepressziót, kómát válthat ki, illetve halált is okozhat. Mindezen kockázatok miatt e nyugtató gyógyszereknek a Contramal 100 mg végbélkúppal történő együttes rendelését kizárólag azon betegeknél szabad alkalmazni, akik esetében nincs más kezelési lehetőség. Ha a Contramal 100 mg végbélkúpot nyugtató gyógyszerekkel együtt alkalmazza, akkor a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni és a kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell korlátozni. A betegeknél szorosan nyomon kell követni a légzésdepresszió és a szedáció jeleit és tüneteit. Ezzel kapcsolatban fokozottan ajánlott a betegek és gondozójuk tájékoztatása annak érdekében, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). CYP2D6 metabolizmus A tramadol metabolizmusa a CYP2D6 májenzimen keresztül történik. Ha egy betegnél ezen enzim működése elégtelen vagy teljesen hiányzik, akkor nem biztos, hogy megfelelő fájdalomcsillapító hatás érhető el. A becslések alapján a kaukázusi népcsoportba tartozók akár 7%-ánál fennállhat ez az elégtelenség. Ugyanakkor az ultragyors metabolizációjú betegeknél fennáll a lehetősége az opioid-toxicitással összefüggő mellékhatások kialakulásának, még a szokásos dózisok mellett is. Az opioid-toxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, az aluszékonyság, a felületes légzés, a szűk pupillák, a hányinger, a hányás, a székrekedés és az étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életveszélyes, és nagyon ritkán halálos keringési és légzési elégtelenség. Az ultragyors metabolizáció becsült prevalenciáját a különböző népcsoportokban az alábbi összefoglaló mutatja: Népesség: Afrikai/etiópiai Afroamerikai Ázsiai Kaukázusi Görög Magyar Észak-európai Prevalencia (%) 29% 3,4-6,5% 1,2-2% 3,6-6,5% 6,0% 1,9% 1-2% Mellékvesekéreg-elégtelenség Az opioid analgetikumok időnként reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak, amely monitorozást és glükokortikoid-pótló kezelést igényel. Az akut vagy krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei lehetnek például súlyos hasi fájdalom, hányinger és hányás, alacsony vérnyomás, rendkívüli fáradtságérzés, csökkent étvágy és testtömegcsökkenés. Posztoperatív alkalmazás gyermekeknél A szakirodalomi publikációk alapján a tramadol alkalmazása gyermekeknél tonsillectomiát és/vagy obstruktív alvási apnoe miatti adenoidectomiát követő posztoperatív szakban ritkán életveszélyes nemkívánatos hatásokhoz vezethet. A posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából gyermekeknél alkalmazott tramadol esetében fokozott óvatosság javasolt, az opioid-toxicitás tüneteinek - beleértve a légzésdepressziót - szoros monitorozásával. Károsodott légzésfunkciójú gyermekek Nem ajánlott a tramadol alkalmazása olyan gyermekeknél, akiknek a légzésfunkciója károsodott, például neuromuszkuláris betegségekben, súlyos szív- vagy légzőrendszeri betegségekben, felső légúti vagy tüdőfertőzésekben, többszörös traumák vagy kiterjedt műtéti beavatkozások esetén. Ezek a tényezők súlyosbíthatják az opioid-toxicitás tüneteit. A tramadol ajánlott adagjaival kezelt betegek esetében is beszámoltak görcsrohamokról. A görcsrohamok kockázata fokozódhat, ha a tramadol dózisa meghaladja az ajánlott napi adag felső határát (400 mg). Ezen kívül a tramadol növelheti az epilepsziás rohamok kockázatát, a görcsküszöböt csökkentő egyéb gyógyszereket is szedő betegeknél (lásd 4.5 pont). Epilepsziás, vagy görcsrohamokra hajlamos betegek csak kényszerítő körülmények fennállása esetén kezelhetők tramadollal. Tolerancia, pszichés és fizikai függőség alakulhat ki, különösen hosszú távú alkalmazást követően. Gyógyszerabúzusra vagy -függőségre hajlamos betegek csak rövid ideig kezelhetők tramadollal, szigorú orvosi felügyelet mellett. Ha egy beteg nem igényel további tramadol-kezelést, az elvonási tünetek megelőzése céljából a dózis fokozatos csökkentése javasolt. Opioid-függő betegeknél a tramadol nem alkalmas helyettesítő szerként. Bár a tramadol opioid agonista, a morfin-megvonás tüneteit nem tudja visszaszorítani. Szerotonin-szindróma A potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindrómáról számoltak be olyan betegek esetén, akik tramadolt kaptak egyéb szerotonerg gyógyszerekkel kombinálva vagy önmagában (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pont). Ha az egyéb szerotonerg gyógyszer egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése ajánlott, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szerotonerg gyógyszerek alkalmazásának leállítása általában gyors javulást eredményez. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A tramadol még a szedési utasítások betartása mellett is okozhat aluszékonyságot, szédülést és hasonló mellékhatásokat, ezért ronthatja a gépjárművezető és a gépkezelő személyek reakcióit. Ez fokozottan érvényes más pszichotróp szerekkel, különösen alkohollal történő együttes alkalmazás esetén. 4.9 Túladagolás Tünetek Tramadol-mérgezést követően elvben hasonló tünetek várhatók, mint más centrálisan ható fájdalomcsillapítók (opioidok) esetében, konkrétan: pupillaszűkület, hányás, a keringés összeomlása, kómáig terjedő hypnoid tudatzavar, görcsök és légzésleállásig terjedő légzésdepresszió. Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is. Kezelés Az általános sürgősségi intézkedések érvényesek, azaz a légutak átjárhatóságát biztosítani kell (aspiráció!), valamint a tünetektől függően fenn kell tartani a légzést és a keringést. A légzésdepresszió ellenszere a naloxon. Állatkísérletekben a naloxon a görcsöket nem befolyásolta. Ilyen esetekben diazepámot kell adni intravénásan. A tramadol a szérumból hemodialízissel vagy hemofiltrációval csak minimális mértékben távolítható el. Ezért akut Contramal 100 mg végbélkúp mérgezés esetén a hemodialízis vagy a hemofiltráció önmagában nem alkalmas a méregtelenítésre. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A tramadol nem alkalmazható MAO-gátlókkal kombinációban (lásd 4.3 pont). Opioid petidinnel történő kezelést megelőző 14 napon belül MAO-gátló hatására központi idegrendszeri, valamint légzés- és szív-ér rendszeri funkciókat érintő életveszélyes kölcsönhatásokat figyeltek meg. Ugyanilyen kölcsönhatások előfordulása nem zárható ki MAO-gátlók és a Contramal 100 mg végbélkúp között sem. A tramadol és egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, köztük az alkohol, egyidejű alkalmazása felerősítheti a központi idegrendszeri hatásokat (lásd 4.8 pont). Nyugtató gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy hasonló hatóanyagok Az opioidok nyugtató gyógyszerekkel, például benzodiazepinekkel vagy hasonló hatóanyagokkal, történő együttes alkalmazása az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt növeli a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma, illetve a haláleset kockázatát. A dózist és a kombinációs alkalmazás időtartamát korlátozni kell (lásd 4.4 pont). A farmakokinetikai vizsgálatok eddigi eredményei azt mutatják, hogy a cimetidin (enzimgátló) egyidejű vagy korábbi alkalmazása mellett nem valószínű, hogy klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel. Karbamazepin (enziminduktor) egyidejű vagy korábbi alkalmazása csökkentheti a fájdalomcsillapító hatást és rövidítheti a hatástartamot. A tramadol görcsrohamokat válthat ki és növelheti a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k), triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok és egyéb görcsküszöbcsökkentő gyógyszerek (úgymint bupropion, mirtazapin, tetrahidrokannabinol) görcskeltő potenciálját. A tramadol egyidejű terápiás alkalmazása szerotonerg gyógyszerekkel, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k), szerotonin- és noradrenalinvisszavétel-gátlókkal (SNRI-k), MAO-gátlókkal (lásd 4.3 pont), triciklusos antidepresszánsokkal vagy mirtazapinnal szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.4 és 4.8 pont). Tramadol és kumarin-származékok (pl. warfarin) egyidejű alkalmazásakor fokozott óvatosság szükséges, mivel egyes betegeknél emelkedett INR-ről (nemzetközi normalizált arány) számoltak be, jelentős vérzéssel és véraláfutásokkal. A CYP3A4-et gátló egyéb hatóanyagok, mint pl. a ketokonazol és az eritromicin gátolhatják a tramadol metabolizmusát (N-demetilálás), és valószínűleg az aktív O-demetilált metabolit további metabolizmusát is. Ezen kölcsönhatások klinikai jelentőségét még nem vizsgálták. (lásd 4.8 pont). Korlátozott számú vizsgálatban a hányáscsillapító 5-HT3 antagonista ondanszetron pre- vagy posztoperatív alkalmazása növelte a tramadoligényt posztoperatív fájdalomban szenvedő betegeknél. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban közölt nemkívánatos reakciók a hányinger és a szédülés: mindkettő a betegeknek több mint 10%-ánál fordul elő. A mellékhatások felsorolása az alábbi gyakorisági beosztást követi: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: szív-ér rendszeri szabályozás zavara (palpitáció, tachycardia). Ezek a nemkívánatos reakciók különösen intravénás alkalmazást követően és fizikai megerőltetésnek kitett betegeknél fordulhatnak elő. Ritka: bradycardia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Ritka: a vérnyomás emelkedése Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: a szív-ér rendszeri szabályozás zavara (ortosztatikus vérnyomásesés vagy a keringés összeomlása). Ezek a nemkívánatos reakciók különösen intravénás alkalmazást követően és fizikai megerőltetésnek kitett betegeknél fordulhatnak elő. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka: az étvágy megváltozása Nem ismert: hypoglykaemia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka: légzésdepresszió, nehézlégzés Ha az ajánlott adagokat jelentős mértékben túllépik, és egyidejűleg más központi idegrendszeri depresszáns szereket is alkalmaznak (lásd 4.5 pont), légzésdepresszió léphet fel. Beszámoltak az asztma súlyosbodásáról, de a gyógyszerrel való ok-okozati összefüggést nem sikerült megállapítani. Nem ismert: csuklás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: szédülés Gyakori: fejfájás, aluszékonyság/kábultság Ritka: beszédzavarok, álérzékelés, remegés, epileptiform görcsök, akaratlan izom-összehúzódások, koordinációs zavar, syncope. Görcsrohamokról is beszámoltak, amelyek főként a tramadol nagy adagjait követően vagy a rohamküszöböt csökkentő gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés után léptek fel (lásd 4.4 és 4.5 pont). Nem ismert: szerotonin-szindróma Pszichiátriai kórképek Ritka: hallucinációk, zavart állapot, alvászavar, delírium, szorongás és rémálmok. A tramadol alkalmazását követően felléphetnek nemkívánatos pszichés reakciók, amelyeknek intenzitása és jellege egyénileg változhat (a beteg személyiségétől és a kezelés időtartamától függően). Ezek az alábbiakat foglalják magukba: a hangulat megváltozása (általában eufórikus hangulat, alkalmanként nyugtalansággal társuló nyomott hangulat), az aktivitás megváltozása (általában csökkenés, alkalmanként fokozódás), és a kognitív és szenzoros képesség megváltozása (pl. ítélőképesség, észlelőképesség). Gyógyszerfüggőség is kialakulhat. Az opiát-megvonás során fellépő tünetekhez hasonlóan a gyógyszermegvonási szindróma az alábbi tünetekkel járhat: izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesis, tremor és gyomor-béltünetek. A tramadol elhagyását követően igen ritkán még az alábbi tüneteket észlelték: pánikrohamok, súlyos szorongás, hallucinációk, álérzékelés, fülcsengés és szokatlan központi idegrendszeri tünetek (úgymint zavartság, téveszmék, deperszonalizáció, derealizáció, paranoia). Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: pupillaszűkület, pupillatágulat, homályos látás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger Gyakori: székrekedés, szájszárazság, hányás Nem gyakori: öklendezés, gyomor-bélirritáció (nyomásérzés a gyomorban, puffadás), hasmenés A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: fokozott verejtékezés Nem gyakori: bőrreakciók (pl. viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés) A csont-izom rendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: motoros gyengeség Máj- és epebetegségek illetve tünetek Néhány izolált esetben a tramadol terápiás alkalmazásával időbeli összefüggést mutató májenzimszint-emelkedésről számoltak be. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: vizeletürítési zavarok (nehézvizelés és vizeletretenció) Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: allergiás reakciók (pl. nehézlégzés, hörgőgörcs, ziháló légzés, Quincke-ödéma) és anafilaxia Általános tünetek az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtságérzés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Opioidok, ATC kód: N02AX02 A tramadol centrálisan ható opioid fájdalomcsillapító. A mű-, delta- és kappa-opioid-receptorokon ható nem szelektív, tiszta agonista, amely nagyobb affinitással kötődik a µ-receptorokhoz. Fájdalomcsillapító hatásához hozzájárul még a noradrenalin idegsejtekbe történő visszavételének gátlása, és a szerotonin-felszabadulás fokozása is. A tramadol köhögéscsillapító hatással is rendelkezik. A morfinnal ellentétben a tramadol fájdalomcsillapító adagjai széles tartományban nem fejtenek ki légzésdepressziót, és a gyomor-bél rendszer mozgásképességét is kevésbé befolyásolják. A szív-ér rendszerre általában csekély hatást fejt ki. A tramadol hatáserőssége a kutatók szerint a morfinénak 1/10-1/6 része. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Embernél intramuscularis alkalmazást követően a tramadol gyorsan és teljes mértékben felszívódik: a szérumban a közepes csúcskoncentráció (Cmax) 45 perc múlva alakul ki, és a biohasznosulás csaknem 100%. Embernél orális alkalmazást követően a tramadolnak kb. 90%-a szívódik fel (Contramal 50 mg kemény kapszula). A felszívódás felezési ideje 0,38 ± 0,18 óra. Orális és i.v. alkalmazást követően, a tramadol szérumkoncentráció-görbéi alatti területeket (AUC) összehasonlítva a Contramal 50 mg kemény kapszula esetében 68 ± 13%-os biohasznosulást mutat. Egyéb opioid fájdalomcsillapítókkal összehasonlítva a Contramal 50 mg kemény kapszula abszolút biohasznosulása rendkívül magas. A Contramal 50 mg kemény kapszula alkalmazását követően kb. 2 óra múlva alakulnak ki a szérum-csúcskoncentrációk. A Contramal 100 mg retard filmtabletta alkalmazása után a plazma-csúcskoncentráció, Cmax: 141 ± 40 ng/ml, ami 4,9 óra múlva alakul ki, míg a Contramal 200 mg retard filmtabletta alkalmazása után a Cmax: 260 ± 62 ng/ml, ami 4,8 óra múlva alakul ki. A Contramal 100 mg végbélkúp abszolút biohasznosulása 78 ± 10%. Eloszlás A tramadol szöveti affinitása nagy (Vd,ß = 203 ± 40 l). Plazmafehérjékhez kb. 20%-ban kötődik. A tramadol átjut a vér-agy gáton és a placentán. Az anyatejben az alapvegyület és O-demetil származéka igen kis mennyiségekben mutatható ki (az alkalmazott adag 0,1%, ill. 0,02%-a). Biotranszformáció Emberben a tramadol főként N- és O-demetiláció útján metabolizálódik, majd az O-demetilációs termékek glükuronsavval konjugálódnak. Csak az O-demetil-tramadolnak van farmakológiai aktivitása. Az egyéb metabolitok mennyisége jelentős egyéni variabilitást mutat. Eddig 11 metabolitot mutattak ki a vizeletben. Állatkísérletekben kimutatták, hogy az O-demetil-tramadol 2-4-szer erősebb hatású, mint az alapvegyület. Felezési ideje (t1/2,ß) (6 egészséges önkéntesnél) 7,9 óra (tartomány: 5,4-9,6 óra), és alapvetően a tramadoléhoz hasonló. A tramadol biotranszformációjában szerepet játszó CYP3A4 és CYP2D6 izoenzimek egyik vagy mindkét típusának gátlása, befolyásolhatja a tramadol vagy aktív metabolitjának plazmakoncentrációját. Elimináció A tramadol és metabolitjai csaknem teljes mértékben ürülnek a vesén át. A vizelettel ürülő kumulatív mennyiség az alkalmazott adag teljes radioaktivitásának 90%-a. Az eliminációs felezési idő (t1/2,ß) kb. 6 óra, az alkalmazási módtól függetlenül. 75 év feletti betegeknél ez a paraméter kb. 1,4-szeresére megnyúlhat. Májcirrózisban szenvedő betegeknél az eliminációs felezési idő 13,3 ± 4,9 óra (tramadol) és 18,5 ± 9,4 óra (O-demetil-tramadol), extrém esetben pedig 22,3, ill. 36 óra volt. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (5 ml/perc alatti kreatinin-clearance) 11 ± 3,2, ill. 16,9 ± 3 órás értékeket mértek, extrém esetben pedig 19,5, ill. 43,2 órát. A tramadol farmakokinetikai profilja a terápiás adagtartományon belül lineáris. A szérumkoncentrációk és a fájdalomcsillapító hatás között dózisfüggő korreláció állapítható meg, de ez izolált esetekben jelentősen változhat. 100-300 ng/ml-es szérumkoncentráció általában hatékony. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A tramadol patkányoknál és kutyáknál 6-26 hétig történő, ismételt orális és parenteralis alkalmazása, illetve kutyáknál 12 hónapig történő orális alkalmazása esetében, a hematológiai, klinikai kémiai és szövettani vizsgálatok nem igazoltak az anyaggal összefüggően semmilyen változást. Csak a terápiás tartományt jelentősen meghaladó nagy adagokat követően léptek fel központi idegrendszeri elváltozások: nyugtalanság, nyálazás, görcsök és a testsúlynövekedés csökkenése. Patkányok, ill. kutyák 20 mg/ttkg, ill. 10 mg/ttkg orális adagokat, kutyák pedig 20 mg/ttkg rectalis adagokat mindennemű reakció nélkül toleráltak. Patkányoknál a tramadol 50 mg/ttkg/nap adagtól felfelé toxikus hatásokat fejtett ki az anyaállatoknál és fokozta az újszülöttek mortalitását. Az ivadékoknál fejlődési elmaradást figyeltek meg, amely csontképződési zavarokban és a vagina valamint a szem késleltetett megnyílásában nyilvánult meg. A szer a hím és nőstény fertilitást nem befolyásolta. Nyulaknál a szer 125 mg/ttkg adagtól felfelé toxikus hatásokat váltott ki, az ivadékokban pedig csontváz-rendellenességeket okozott. Egyes in vitro tesztrendszerekben a szer mutagén hatásokat mutatott. Az in vivo vizsgálatokban ilyen hatásokat nem észleltek. Az eddigi ismeretek szerint a tramadol a nem mutagén vegyületek közé sorolható. A tramadol-hidroklorid tumorkeltő potenciálját patkányokban és egerekben vizsgálták. A patkányokban végzett vizsgálatban semmilyen adat nem utalt arra, hogy a tumorok előfordulási gyakorisága az anyaggal összefüggésben növekedne. Az egerekben végzett vizsgálatban a hím állatoknál a májsejtadenomák előfordulási gyakorisága növekedett (dózisfüggő, nem szignifikáns növekedés 15 mg/ttkg adagtól felfelé), és a nőstényeknél valamennyi adagszinten növekedett a tüdőtumorok gyakorisága (szignifikáns, de nem dózisfüggő). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 db végbélkúp hegesztett alumínium fóliában (PP/Al/PE) és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( ( (két keresztes) Osztályozás: II. csoport, Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 ?C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-4975/06 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. április 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. augusztus 3. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. augusztus 24. 9 OGYÉI/46094/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Tramadollal végzett állatkísérletes vizsgálatok során, igen nagy adagok mellett a szervfejlődésre, a csontképződésre és az újszülött utódok mortalitására kifejtett hatásokat észleltek. A tramadol átjut a placentán. Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő és elegendő adat a tramadol biztonságossága tekintetében. Ezért a tramadol terhes nőknél nem alkalmazható. Szülés előtt vagy közben alkalmazva a tramadol nem befolyásolja a méhizomzat összehúzódó képességét. Újszülöttekben megváltoztathatja a légzésszámot, amelynek általában nincs klinikai jelentősége. Terhesség alatti tartós alkalmazás az újszülöttnél megvonási tünetekhez vezethet. Szoptatás Az anyának beadott tramadol dózisának körülbelül 0,1%-a választódik ki az anyatejbe. A szülés utáni közvetlen időszakban az anyának adott per os dózis legfeljebb napi 400 mg, így a szoptatott csecsemőbe jutó átlagos tramadol-mennyiség megfelel az anya testtömege szerint korrigált dózis 3%-ának. Emiatt a tramadol alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt, vagy alternatív megoldásként a szoptatás felfüggesztése javasolt a tramadol-kezelés időtartama alatt. A szoptatás felfüggesztése általában nem szükséges egyetlen adag tramadol bevételét követően. Termékenység A forgalomba hozatalt követő adatgyűjtések nem utalnak arra, hogy a tramadol befolyásolná a termékenységet. Állatkísérletes vizsgálatokban a tramadol nem befolyásolta a termékenységet. | 
