Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív béta-receptor-blokkolók önmagukban
ATC kód: C07A B07

A bizoprolol magas béta1-szelektivitással rendelkező adrenerg-receptor-blokkoló, amely sem intrinsic szimpatomimetikus aktivitással (ISA), sem pedig klinikailag jelentős membránstabilizáló hatással nem rendelkezik. Igen csekély aktivitást mutat mind a bronchusok, mind az erek simaizomzatában kimutatható, mind a metabolikus folyamatokban szereplő béta2-receptorokhoz. Mindezek eredményeként általánosan elmondható, hogy a bizoprolol esetében nem várható a légúti ellenállásra és a béta2-mediált anyagcsere-folyamatokra kifejtett hatás. Béta1-szelektivitása messze túlterjed a terápiás dózistartományon.

A CIBIS II vizsgálat összesen 2647 beteg bevonásával zajlott, akik közül 83% (n= 2202) NYHA III. stádiumba, 17% pedig (n= 445) NYHA IV. stádiumba sorolható beteg volt. Mindannyian stabil, szimptómás, szisztolés szívelégtelenségben szenvedtek (az echocardiographiával mért bal kamrai ejekciós frakció < 35%). Az összmortalitás a kezelés mellett 11,8% volt, a placebocsoport 17,3%-ával szemben (relatív rizikócsökkenés: 34%).
Ugyancsak szignifikáns mértékben csökkent a hirtelen halál előfordulása (3,6% szemben a 6,3%-kal, relatív rizikócsökkenés: 44%) és a szívelégtelenség rosszabbodása miatti kórházi felvétel gyakorisága is (12% szemben a 17,6%-kal, relatív rizikócsökkenés: 36%). Végül a NYHA-besorolással jellemzett funkcionális stádium is szignifikáns javulást mutatott a kezelt csoportban. A bizoprolol-kezelés indításakor és a titrálási periódus alatt a kórházi felvételek a következő okokra voltak visszavezethetők: bradycardia (0,53%), hypotonia (0,23%), akut dekompenzáció (4,97%) - de ezek gyakorisága nem mutatott szignifikáns különbséget a placebocsoporthoz képest (0%, 0,3% és 6,74%). Halálos kimenetelű és maradványtünetekkel gyógyuló stroke a vizsgálat teljes ideje alatt a bizoprolol-csoportban 20 esetben, míg a placebocsoportban 15 esetben fordult elő.

A CIBIS III vizsgálat 1010, 65 éves vagy annál idősebb beteg bevonásával zajlott, akik enyhe vagy közepesen súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedtek (krónikus szívelégtelenség [CHF], NYHA II. vagy III. stádium) és a bal kamrai ejekciós frakciójuk nem haladta meg a 35%-ot. A betegek korábban sem ACE-gátló-, sem béta-blokkoló- vagy angiotenzin-receptor-blokkoló-kezelésben nem részesültek. A vizsgálat a kezdeti, hat hónapig tartó bizoprolol-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze (terápiás céldózis: napi egyszer 10 mg) az ACE-gátló enalaprillal kezdett, 6 hónapon keresztül tartó monoterápiával (terápiás céldózis: napi kétszer 10 mg). Mindkét csoportban a terápiát kombinációs kezeléssel folytatták a 6-24. hónapban, azaz a kezelést enalaprillal, illetve bizoprolollal egészítették ki. Mindkét csoportba 505 beteget soroltak. A kétféle kezelési stratégiát az alkalmazott kezelést nem ismerő módon hasonlították össze az összmortalitás és hospitalizáció elsődleges összetett végpontja alapján, valamint az előző szempontok szerint külön-külön is. A beválasztás szerinti (intention-to-treat) populációban az elsődleges végpont 178 betegnél (35,2%) fordult elő az elsőként bizoprolollal kezelt csoportban, míg 186 betegnél (36,8%) az elsőként enalaprillal kezelt csoportban, mely szerint a kezdeti bizoprolol-terápia hatásossága összehasonlítható (nem kevésbé hatásos) az enalaprillal indított kezelésével. A kezdeti bizoprolol-kezelésben részesülő betegek közül 65-en haltak meg a vizsgálat ideje alatt, ez a szám az elsőként enalapril-terápiában részesülő csoportban 73 volt (a csoportok közti eltérés p= 0,44); a kórházi felvételek száma 151 vs. 157-nek adódott (p= 0,66) az elsőként bizoprololt, illetve enalaprilt kapó betegek csoportjában. A súlyos, illetve összes nemkívánatos események száma hasonló volt mindkét csoportban. Az első év adatainak elemzése egy nem szignifikáns tendenciára hívta fel a figyelmet, mely szerint a kezdeti bizoprolol-kezelés 31%-kal csökkentette az összmortalitást az enalaprillal indított kezeléssel összehasonlítva. A bizoprolollal indított kezelés csoportjában megfigyelt kedvezőbb túlélés az első év során főként a hirtelen halál bekövetkezésében tapasztalt statisztikailag szignifikáns 46%-os rizikócsökkenésnek (p= 0,049) tulajdonítható.

A krónikus szívelégtelenség kezdeti terápiájában alkalmazott kétféle stratégia esetén hasonló arányú összetett halálozás és hospitalizáció volt tapasztalható, míg a bizoprolollal kezdett kezelés esetén megfigyelhető egy tendencia, mely szerint ez a kezelési stratégia - különösen a hirtelen halál előfordulásának csökkentése miatt - javítja a hosszú távú túlélést. Az eredmények alapján a CHF kezelése során legalább olyan biztonságos és hatásos a terápiát bizoprolollal kezdeni, mint enalaprillal.

A bizoprolol a hypertonia és az angina kezelésében is alkalmazott szer.

Krónikus szívelégtelenséggel nem járó coronaria-betegségben akutan alkalmazott bizoprolol csökkenti a szívfrekvenciát és a pulzustérfogatot, ennélfogva a perctérfogatot és a szívizom oxigénfogyasztását. Hosszú távú alkalmazása során a kezdetben emelkedett perifériás rezisztencia csökken.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Per os alkalmazást követően kb. 90%-ban felszívódik a gastrointestinalis rendszerből. Mivel a "first-pass" metabolizmus kisfokú, körülbelül 10%, abszolút biohasznosulása per os alkalmazás után körülbelül 90%.

Eloszlás
Plazmafehérjékhez kb. 30%-ban kötődik. Eloszlási térfogata 3,5 1/ttkg.

Metabolizmus és elimináció
A gyógyszer teljes clearance értéke kb. 15 l/h. Felezési ideje a plazmában 10-12 óra, ez 24 órás hatást biztosít és napi egyszeri adagolást tesz lehetővé.

A bizoprolol kétféle úton választódik ki a szervezetben: 50%-ban a májban inaktív metabolitokká alakul, melyeket azután a vesék választanak ki. A fennmaradó 50% a veséken keresztül változatlan formában ürül. Mivel eliminációja egyenlő arányban oszlik meg a vesék és a máj között, enyhe vagy közepes fokú vese- vagy májkárosodás esetén a dózismódosítás nem szükséges. Egyidejű vese-, vagy májkárosodásban és stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeken mindezidáig nem vizsgálták a gyógyszer farmakokinetikai profilját.

Linearitás
A bizoprolol kinetikája lineáris, és független az életkortól.
Krónikus szívelégtelenségben (NYHA III. stádium) a bizoprolol plazmaszintje magasabb, felezési ideje pedig hosszabb, mint egészséges önkénteseknél. Egyensúlyi állapotban, 10 mg-os napi dózis mellett a maximális plazmakoncentráció 64ą21 ng/ml, felezési ideje 17ą5 óra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Mint egyéb béta-blokkolók, nagyobb dózisok mellett a bizoprolol is mutatott anyai (csökkent táplálékbevitel és testtömeg-csökkenés) és embrionális/újszülöttkori toxicitást (a resorptio fokozott incidenciája, alacsonyabb testsúly, retardált szellemi fejlődés), de teratogenitást nem észleltek.