Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Propafenon AL 150 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború filmbevonatú tabletta. Törési felülete fehér színű. Propafenon AL 300 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború filmbevonatú tabletta az egyik oldalán felező bemetszéssel. Törési felülete fehér színű. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Propafenon AL 150 mg filmtabletta 150 mg propafenon-hidroklorid (megfelel 135,5 mg propafenonnak) filmtablettánként. Propafenon AL 300 mg filmtabletta 300 mg propafenon-hidroklorid (megfelel 271,0 mg propafenonnak) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Magnézium-sztearát, Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Módosított kukoricakeményítő, Polividon, Kukoricakeményítő, Mikrokristályos cellulóz. Filmbevonat: Nátrium-lauril-szulfát, Titán-dioxid (E171), Makrogol 6000, Hipromellóz, Talkum. Javallat4.1 Terápiás javallatok Szimptómás és kezelésre szoruló supraventricularis tachyarrhythmiák: * AV junctionalis tachycardiák: AV nodalis reentry tachycardia, AV reentry (WPW-szindrómához társuló) tachycardia. * Pitvari tachyarrhythmiák: pitvari tachycardia, pitvari flutter és pitvarfibrilláció. Az orvos megítélése szerint bizonyos speciális kamrai tachycardia formákban is adható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az egyedi adagot az adott személy igényeinek megfelelően kell módosítani. Azoknál a betegeknél, akiknél a QRS-komplexus jelentős kiszélesedése, illetve másod-, vagy harmadfokú AV-blokk alakul ki, meg kell fontolni az adag csökkentését. Felnőttek A propafenon-hidroklorid napi adagja a titrálási fázisban és fenntartó kezelésre 450-600 mg, 2-3 adagra elosztva, 70 kg testtömegű betegre vonatkoztatva. Esetenként szükség lehet a propafenon-hidroklorid napi adagjának 900 mg-ra történő emelésére. Kisebb testtömeg esetén pedig a napi adagot arányosan csökkenteni kell. A dózis emelése csak 3-4 napos kezelési időt követően történhet. A kezelés alatt rendszeres ellenőrzés (pl. havonként standard EKG, ill. háromhavonként Holter-monitorozás, adott esetben terheléses EKG) szükséges. Egyes paraméterek rosszabbodása (pl. QRS-, ill. QT-idő > 25%-os és a PQ-idő > 50%-os megnyúlásakor, vagy a ritmuszavarok számának és súlyossági fokának növekedése) esetén a terápia alapos felülvizsgálata szükséges. A gyógyszer fenntartó adagját egyedileg, kardiológiai felügyelet mellett, a beteg vérnyomásának és EKG-jának ismételt ellenőrzésével kell megállapítani (titrálási fázis). Gyermekek és serdülők Gyermekeknél a titrálási fázisban és fenntartó kezelésre napi átlag dózisként a ttkg-ként 10-20 mg propafenon-hidroklorid 3-4 adagra elosztva bizonyult megfelelőnek. A dózis emelése csak 3-4 napos kezelési időt követően történhet. A gyógyszer fenntartó adagját egyedileg, kardiológiai felügyelet mellett, a beteg vérnyomásának és EKG-jának ismételt ellenőrzésével kell megállapítani (titrálási fázis). Idősek Időskorban vagy a balkamra-funkció jelentős csökkenése (balkamrai ejekciós frakció < 35%) vagy strukturális szívizombetegség esetén a beállítást fokozatosan kell elvégezni, külön figyelmet szentelve az adag kis dózisokkal történő emelésére. Ebben a betegcsoportban összességében nem voltak különbségek a biztonságosság és a hatásosság tekintetében, de néhány időskorú személynél nem lehet kizárni a fokozott érzékenységet, ezért ezeket a betegeket gondosan, rendszeresen ellenőrizni kell. Ugyanez vonatkozik a fenntartó kezelésre is. A dózis emelése csak 5-8 napos kezelési időt követően lehetséges. Máj- és/vagy vesekárosodás Beszűkült vese- vagy májfunkció esetén még a terápiás adag mellett is kialakulhat gyógyszer akkumuláció. Ennek ellenére ezeknél a betegeknél is be lehet állítani a propafenon-hidrokloridot EKG- és plazmaszint-ellenőrzés mellett. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A filmtablettákat étkezés után, elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. 1 pohár víz), szétrágás nélkül, egészben kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység * Ismert Brugada-szindróma (lásd 4.4 pont) * Súlyos mértékben károsodott szívizomzat: * Akut myocardialis infarctus utáni első három hónapban * Kontrollálatlan congestiv szívelégtelenség, melyben a balkamrai ejekciós frakció < 35% * Cardiogén shock, kivéve, ha azt arrhythmia okozza * Súlyos, tüneteket okozó bradycardia * A sinuscsomó működési zavara, pitvari vezetési zavar, másod- vagy harmadfokú AV-blokk, szárblokk vagy distalis vezetési zavar pacemaker nélkül * Súlyos hypotonia * Az elektrolit-háztartás manifeszt zavara (pl. a kálium-anyagcsere zavara) * Súlyos obstruktív tüdőbetegségek * Myasthenia gravis * Ritonavir egyidejű alkalmazása. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Minden propafenonnal kezelt betegnél alapvető a klinikai és EKG-vizsgálat a kezelés megkezdése előtt és alatt, mivel így állapítható meg, hogy a terápiás válasz alapján folytatni kell-e a kezelést. Propafenon adása után Brugada-szindrómára derülhet fény vagy ennek megfelelő EKG-változások provokálhatóak korábban tünetmentes hordozókban. Ezért a propafenon-kezelés megkezdését követően EKG-t kell végezni, hogy a Brugada-szindrómára utaló elváltozásokat kizárjuk. A propafenon-hidroklorid megváltoztathatja a pacemaker érzékelő és ingerlő tulajdonságait, ezért annak működését ellenőrizni kell, illetve szükség esetén újra be kell állítani a kezelés során. Paroxysmalis pitvarfibrilláció átmehet pitvarlebegésbe, melyet 2:1, ill. 1:1-es kamrai átvezetési zavar kísérhet (lásd 4.8 pont). Akárcsak más, az I.c. osztályba tartozó antiaritmiás gyógyszereknél súlyos mellékhatások fordulhatnak elő jelentős strukturális myocardialis betegségben szenvedő betegeknél, ezért náluk a propafenon adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Béta-blokkoló hatása miatt légúti szűkület esetén, pl. asztmában szenvedő betegeknél csak fokozott óvatossággal alkalmazható. A fennálló szívelégtelenség tovább súlyosbodhat. Gyermekek és serdülők A Propafenon AL 150 mg és 300 mg filmtabletta a magas hatóanyag-tartalom miatt nem alkalmazható. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Homályos látás, szédülés, fáradtság, orthostaticus hypotonia fordulhat elő, ami befolyásolja a reakciókészséget, és ronthatja a beteg gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességeit. 4.9 Túladagolás A túladagolás tünetei Cardialis tünetek: Az ingerületképzés és -vezetés zavaraiban nyilvánulnak meg, mint pl. PQ-megnyúlás, QRS-kiszélesedés, sinuscsomó automáciájának csökkenése, AV-blokk, kamrai tachycardia, kamralebegés és kamrafibrilláció. A kontraktilitáscsökkenés (negatív inotróp hatás) hypotoniához, ill. súlyos esetben cardiogén shockhoz vezethet. Extracardialis tünetek: Fejfájás, szédülés, látási zavarok, paraesthesia, tremor, hányinger, székrekedés és szájszárazság gyakran előfordulhat. Extrém ritka esetekben túladagolás során görcsrohamról számoltak be. Halál is előfordult. Súlyos intoxikációban klónusos-tónusos görcsök, paraesthesia, aluszékonyság, coma és légzésleállás léphet fel. A túladagolás kezelése A hemoperfúzióval megkísérelt gyógyszerelimináció kevéssé volt hatásos. A hemodialízis hatástalan a magas fehérjekötődés (> 95%) és a nagy eloszlási volumen miatt. Az általános intézkedéseken túlmenően a vitális paramétereket intenzív terápiás feltételek mellett ellenőrizni kell és adott esetben korrigálni szükséges. Defibrillációval, valamint dopamin és izoprotenerol infúzióval hatásosan lehetett kontrollálni a szívritmust és a vérnyomást. A görcsrohamokat diazepám intravénás adásával lehetett csökkenteni. Általános támogató (szupportív) kezelésre, mint pl. gépi légzéstámogatásra és külső szívmasszázsra is szükség lehet. * Bradycardia: a dózis csökkentése vagy a gyógyszeradás szüneteltetése, adott esetben atropin adása szükséges * SA-blokk és II. ill. III. fokú AV-blokk: atropin, adott esetben pacemaker-kezelés. * Intraventricularis vezetési zavarok/szárblokkok: a dózis csökkentése, vagy a gyógyszeradás megszüntetése, adott esetben elektromos cardioversio. Nem ismeretes olyan antidotum, amely az I. osztályba tartozó antiaritmikumok okozta szárblokkban biztosan hatékony. * Szívelégtelenség vérnyomáseséssel: Gyógyszeradás szüneteltetése, szívglikozid. Tüdőödéma esetén nagydózisú nitroglicerin, diuretikum, ha szükséges katekolaminok (epinefrin és/vagy dopamin és dobutamin). * Súlyos intoxikációk (pl. öngyilkossági célzattal): súlyos hypotonia és bradycardia esetén (általában eszméletlen betegnek) 0,5-1 mg atropin iv., 0,5-1 mg epinefrin iv., esetleg epinefrin cseppinfúzió. Az infúzió cseppszámát a klinikai képhez kell igazítani. * Cerebralis görcsök esetén: iv. diazepám, a légutak szabadon tartása, szükség esetén intubálás és lélegeztetés, relaxációban (pl. 2-6 mg pankuronium). * Keringésmegállás asystolia ill. kamraremegés következtében: Cardiopulmonalis reanimáció: Átjárható légutak biztosítása, szükség esetén intubatio. Lélegeztetés, ha lehetséges, fokozott oxigénbevitellel. Szívmasszázs a keringés fenntartására (szükség esetén órákon keresztül is). Epinefrin 0,5-1,0 mg iv. vagy 1,5 mg epinefrin 10 ml fiziológiás NaCl-ban oldva intratrachealisan. A kezelés a klinikai képnek megfelelően ismételhető. Szükség esetén a 8,4%-os nátrium-bikarbonát adása, kezdő dózisként 1 ml/ttkg iv., ismétlése 15 perc múlva. Kamrafibrilláció esetén defibrilláció. A fenti terápiás eljárások hatástalansága esetén az előbbiek ismételhetők katekolaminok (epinefrin és/vagy dopamin/dobutamin) és 5-15 mmol kálium-klorid iv. infúziója után. Adott esetben koncentrált konyhasót (80-100 mmol) tartalmazó infúzió adandó, amíg a szérum nátriumszint 140-150 mmol/l-re nem emelkedik. Gyomormosás, dexametazon 25-50 mg iv., 40%-os szorbit oldat (1 ml/ttkg iv.), pacemaker. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Azok a gyógyszerek, amelyek gátolják a CYP2D6, CYP1A2 és CYP3A4 enzimet, pl. ketokonazol, cimetidin, kinidin, eritromicin és grépfrútlé, növelhetik a propafenon-hidroklorid szintjét. Ezekkel a gyógyszerekkel történő együttes adás esetén a beteget gondosan meg kell figyelni és a propafenon dózisát ennek megfelelően módosítani kell. Propafenon és lidokain együttes adásakor nem figyeltek meg jelentős változást egyik szer farmakokinetikájában sem. Ugyanakkor ilyen esetekben már beszámoltak arról, hogy a lidokain központi idegrendszeri mellékhatásai nagyobb eséllyel alakulnak ki. Amiodaron és propafenon-hidroklorid egyidejű adása befolyásolhatja az ingerületvezetést és a repolarizációt, és olyan rendellenességekhez vezethet, amelyek potenciálisan proaritmogén hatásúak. Emiatt mindkét készítmény adagját módosítani kell a terápiás válasznak megfelelően. A propafenon plazmaszintje megemelkedhet, ha együtt adják SSRI-kel (szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók), mint pl. fluoxetinnel vagy paroxetinnel. A propafenon-hidroklorid és fluoxetin egyidejű szedésekor extenzív metabolizálóknál az S-propafenon Cmax-a 39%-kal, az AUC-je 50%-kal nő, míg az R-propafenon Cmax-a 71%-kal, az AUC-je 50%-kal emelkedik. Ilyen esetekben kevesebb propafenon is elegendő lehet a kívánt terápiás hatás biztosításához. A propafenon helyi érzéstelenítőkkel (pl. pacemaker-beültetés, sebészeti vagy fogászati beavatkozás során), valamint a szívfrekvenciát és/vagy a kontraktilitást csökkentő egyéb gyógyszerekkel való együttes adáskor (pl. béta-blokkolók, triciklikus antidepresszánsok) a mellékhatások gyakorisága megnőhet. A propafenon-hidroklorid egyidejű adása a CYP2D6 enzimmel metabolizálódó gyógyszerek (pl. venlafaxin) plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet. A propafenon-kezelés során a propranolol, metoprolol, dezipramin, ciklosporin, teofillin és digoxin plazma-/vérszintjének megemelkedéséről számoltak be. Amennyiben ilyen esetekben a túladagolás jelei jelentkeznének, az adott készítmény adagját csökkenteni kell. A propafenon és fenorbarbitál és/vagy rifampicin (CYP3A4 enziminduktorok) egyidejű adása csökkentheti a propafenon plazmaszintjét, ami a propafenon antiaritmiás hatásának csökkenését eredményezi. Hosszan tartó fenobarbitál- és/vagy rifampicin-kezelés esetén a propafenon-hidroklorid terápiás hatását ellenőrizni kell. Egyidejű orális antikoaguláns (pl. fenprokoumon, warfarin) kezelés esetén a beteg alvadási paramétereit gondosan ellenőrizni kell, mivel a propafenon-hidroklorid fokozhatja ezeknek a gyógyszereknek a plazmaszintjét, amely magasabb protrombinidőt eredményez. Ezért ezeknek a készítményeknek az adagját szükség szerint csökkenteni kell, ha a túladagolás tüneteit lehet megfigyelni. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Nem ismert, hogy az interakciók mértéke a gyermekeknél hasonló-e, mint felnőtteknél. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A gyógyszerbiztonsági profil összefoglalása A propafenon-kezeléssel kapcsolatos leggyakoribb és nagyon gyakori mellékhatások a szédülés, az ingerületvezetési zavarok és a palpitáció. A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján észlelt mellékhatások Az 1. táblázatban azok a klinikai mellékhatások vannak felsorolva, amelyeket öt fázis II. és két fázis III. vizsgálatban 885 beteg közül legalább 1-nél észleltek propafenon-hidroklorid SR adása során. Várható, hogy a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló az IR készítménynél. A táblázat tartalmazza a propafenon forgalomba hozatalát követő vizsgálatának mellékhatásait is. Azok a mellékhatások, amelyek legalább valószínűsíthetően oki összefüggésben vannak a propafenon alkalmazásával, szervrendszer és gyakoriság szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - ? 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), és nem ismert (a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján; a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) csoportosítva szerepelnek az alábbi táblázatban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, ha a súlyosságot meg lehetett ítélni. 1.táblázat MedDRA szervrendszer adatbázis Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - ? 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia Agranulocytosis, leukopenia, granulocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Hiperszenzitivitás1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Szorongás, alvászavarok Rémálmok Zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés2 Fejfájás, ízérzési zavar Syncope, ataxia, paraesthesia Görcsroham, extrapyramidalis tünetek, nyugtalanság Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ingerületvezetési zavarok3, palpitáció Sinus bradycardia, bradycardia, tachycardia, pitvarlebegés Kamrai tachycardia, arrhythmia4 Kamrafibrilláció, szívelégtelenség5, alacsony pulzus Érbetegségek és tünetek Hypotonia Orthostaticus hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hányás, hányinger, hasmenés, székrekedés, szájszárazság Hasfeszülés, flatulencia Öklendezés, emésztési zavarok Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májműködési zavar6 Májsejtkárosodás, cholestasis, hepatitis, icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Urticaria, viszketés, bőrkiütés, erythema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Lupus erythematodes-szerű szindróma A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Alacsony spermiumszám7 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom, asthenia, fáradékonyság, láz 1 Cholestasisként, vér-dyscrasiaként és kiütésként jelentkezhet 2 Kivéve vertigo 3 Beleértve a sinoatrialis, az atrioventricularis és az intraventricularis blokkot 4 A propafenonnak proarrhythmiás hatása lehet, ami a pulzusszám emelkedéseként (tachycardia) vagy kamrafibrillációként jelentkezhet. Ezen ritmuszavarok egy része életveszélyes lehet, és újraélesztés válhat szükségessé a potenciálisan végzetes kimenetel megelőzésére. 5 Korábban fennálló szívelégtelenség súlyosbodhat 6 Ez a meghatározás emelkedett májfunkciós értékeket takar, mint pl. emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, alanin-aminotranszferáz, gamma-glutamiltranszferáz és alkalikus foszfatáz 7 A spermiumszám-csökkenés reverzibilis, amennyiben a propafenon szedését abbahagyják Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vaughan-Williams Ic. osztályú antiaritmiás szer, ATC kód: C01BC03 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A propafenon-hidroklorid membránstabilizáló tulajdonsággal rendelkező nátriumcsatorna-gátló antiaritmikum (Vaughan-Williams szerinti osztályozás Ic. csoportjába tartozik). Ezen kívül gyenge béta-blokkoló hatása is van (Vaughan-Williams szerint II. csoportra jellemző tulajdonság). A propafenon csökkenti az akciós potenciál felszálló ágának sebességét, így az ingerületvezetés lassulását idézi elő (negatív dromotróp hatás). A pitvar, az AV-csomó és a kamra refrakter idejének megnyúlását okozza. Wolf-Parkinson-White (WPW) szindrómában az akcesszórikus pályák refrakter idejét meghosszabbítja. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A propafenon az S- és R-propafenon racém keveréke. Felszívódás A propafenon per os alkalmazás esetén jól felszívódik, a maximális plazmakoncentrációt 2-3 óra alatt éri el. Jól ismert, hogy a propafenon nagymértékű és telíthető preszisztémás biotranszformáción esik át (CYP2D6 enzim, a máj first pass effektusa), ami a dózistól és a gyógyszerformától függő abszolút biohasznosulást eredményez. Bár egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatban az étkezés növelte a maximális plazmakoncentrációt és a biohasznosulást, egészséges személyeknek adott többszöri adagú propafenon esetén az étkezés nem változtatta meg szignifikánsan a biohasznosulást. Egyszeri adagolás esetén az alacsony biohasznosulás (kb. 50%) a viszonylag nagy first pass effektussal magyarázható. Többszöri adagoláskor a máj first pass anyagcseréjének telítése által a plazmakoncentráció és a biohasznosulás nő. A steady-state állapot a 3.-4. napon áll be, és a biohasznosulás csaknem 100%-ra növekszik. Az anyagcsere-folyamatok sebessége (a debrizokvin-lebontás képessége) alapján elkülöníthetünk ún. gyors (lakosság 90%-a) és lassú metabolizáló egyéneket. A fő metabolit az 5-hidroxi-propafenon, mely a propafenonhoz hasonló mértékű antiaritmiás hatással rendelkezik. Eloszlás A propafenon eloszlása gyors. Az egyensúlyi eloszlási volumen 1,9-3,0 l/kg. A propafenon plazmafehérjéhez való kötődésének mértéke koncentrációfüggő, a 0,25 ng/ml-nél mérhető 97,3%-ról 100 ng/ml-nél 91,3%-ra csökken. Biotranszformáció és elimináció A propafenon két genetikailag meghatározott módon metabolizálódik. A betegek több mint 90%-ánál a gyógyszer gyorsan és nagymértékben metabolizálódik, az eliminációs féléletidő 2-10 óra (gyors metabolizálók). Ezek a betegek a propafenonból két aktív metabolitot képeznek, a CYP2D6 enzim 5-hidroxi-propafenont, illetve a CYP3A4 és CYP1A2 enzim N-depropil-propafenont (norpropafenon). A betegek kevesebb, mint 10%-nál a propafenon metabolizmusa lassabb, mivel nem vagy csak minimálisan képződik 5-hidroxi-propafenon (lassú metabolizálók). A propafenon becsült eliminációs felezési ideje a gyorsan metabolizáló betegekben 2-10 óra, a lassan metabolizálókban 10-32 óra. A propafenon clearance-e 0,67-0,81 l/h/kg. Mivel az egyensúlyi koncentráció a propafenon-hidroklorid esetében 3-4 napos alkalmazás után alakul ki, a propafenon ajánlott adagolása minden betegnél ugyanaz, függetlenül a metabolizáló státusztól (lassú vagy gyors metabolizálók). Linearitás/nem-linearitás A gyors metabolizáló betegeknél a telíthető hidroxilációs útvonal (CYP2D6) miatt a farmakokinetika nem-lineáris. A lassú metabolizálóknál a propafenon farmakokinetikája lineáris. Egyének közötti/egyénen belüli variabilitás A farmakokinetika jelentős egyéni variabilitást mutat a propafenon esetén, ami nagyrészben a gyors metabolizálókban észlelhető májmetabolizmus (first pass effektus) és a nem-lineáris farmakokinetika következménye. A vérben mérhető gyógyszerszint nagy variabilitása miatt a dózisbeállítást óvatosan kell végezni a betegeknél, és fokozott figyelmet kell szentelni a toxicitás klinikai és elektrokardiogramon észlelhető jeleinek. Idősek A propafenonszint normál vesefunkciójú idős betegeknél igen változó volt, és nem különbözött jelentősen a fiatal egészséges személyeknél észleltektől. Az 5-hidroxi-propafenonszint hasonló volt, azonban a propafenon-glükuronidok kétszeres szintjét találták. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a propafenon és az 5-hidroxi-propafenonszint hasonló volt, mint az egészséges kontroll-csoportban, azonban a glükuronid-metabolitok akkumulációját lehetett megfigyelni. A propafenon-hidrokloridot fokozott óvatossággal kell adni vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Májkárosodás A propafenon nagyobb orális biohasznosulását és féléletidejét lehet megfigyelni májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ilyen betegeknél az adagot módosítani kell. Gyermekek és serdülők A propafenon tényleges clearance-e 3 nap és 7,5 év közötti korú csecsemőknél és gyermekeknél 0,13-2,98 l/h/kg volt intravénás és orális alkalmazást követően, anélkül, hogy egyértelmű összefüggés lett volna az életkorral. Az orális propafenon dózis-normalizált egyensúlyi koncentrációja, 1 nap és 10,3 év közötti korú gyermekeket vizsgálva (medián 2,2 hónap), 45%-kal magasabb volt az 1 évesnél idősebb gyermekeknél, mint az 1 évnél fiatalabbaknál. Bár nagy volt az egyéni variáció, az EKG-monitorozás megfelelőbbnek tűnik a dózismódosítás megítélésére, mint a propafenon plazmaszintje. A propafenonnak csak kb. 1%-a ürül változatlan formában a vesén keresztül. A terápiás plazmaszint 100-1500 ng/ml. A propafenon átjut a placentán és az anyatejjel kiválasztódik. Egy esetben a köldökzsinórvérben mért koncentráció az anyai vérszint 30%-a volt. Egy másik esetben az anyatej propafenon szintje az anyai vérkoncentráció 4-9%-ának felelt meg. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Akut toxicitás Állatfaj Nem LD50 (95% konfidencia) iv. mg/ttkg (intervallum) p.o. Egér Hím 29,3 (26,6-32,7) 650 (445-888) Nőstény 31,1 (28,3-35,7) 605 (434-849) Patkány Hím 18,6 (16,8-22,0) 1316 (978-1729) Nőstény 16,8 (14,4-19,4) 1250 (263-5934) Szubakut és krónikus toxicitás: Iv. propafenon adás (6 mg/ttkg-ig patkányban és 5 mg/ttkg-ig kutyában) nem okozott hatóanyag függő toxikus károsodást a 4 hetes szubakut toxicitási kísérletben. További szubakut tanulmányok esetenként toxikus adagú iv. alkalmazás során az ondósejttermelés átmeneti csökkenését mutatták majmokban, nyulakban és kutyákban (patkányokban nem). Krónikus toxicitási vizsgálatokban, per os alkalmazott propafenon mellett, sem patkányban (max. dózis 90 mg/ttkg), sem kutyában (max. dózis 30 mg/ttkg) nem jelentkezett hatóanyag függő toxikus hatás. Nem bizonyult mutagénnek a különböző in vivo és in vitro tanulmányokban. A megfelelő állatfajokban (patkány, egér) végzett hosszú távú kísérletek során nem észleltek karcinogén hatásra utaló eltérést. A magzati károsodási vizsgálatok (II. terhességi szakasz) patkányokon és nyulakon nem mutattak teratogén hatást. Magzati károsodást csak toxikus dózisok mellett figyeltek meg (600 mg/ttkg patkányokon, 150 mg/ttkg nyulakon). A magzati fejlődés és a szoptatás időszakában (III. terhességi szakasz) patkányoknak adott > 180 mg/ttkg propafenon lassította az újszülöttkori súlygyarapodást (átmenetileg, az 1. héten). Nagyobb adagok mellett (> 360 mg/ttkg) a lassulás még kifejezettebbé vált és a csecsemőhalálozás megnőtt. Meddőségi vizsgálatokban (I. terhességi szakasz) még 270 mg/ttkg dózis mellett sem találtak eltérést patkányokban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium/PVC buborékcsomagolás. 20, 50, illetve 100 db filmtablettát tartalmazó csomagolások dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-8617/01 (150 mg filmtabletta, 20×) OGYI-T-8617/02 (150 mg filmtabletta, 50×) OGYI-T-8617/03 (150 mg filmtabletta, 100×) OGYI-T-8617/04 (300 mg filmtabletta, 20×) OGYI-T-8617/05 (300 mg filmtabletta, 50×) OGYI-T-8617/06 (300 mg filmtabletta, 100×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. október 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. június 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. szeptember 03. 11 OGYÉI/50652/2020 OGYÉI/50653/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A propafenon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő, jól kontrollált vizsgálat. A propafenon csak akkor alkalmazható a terhesség alatt, ha a kezelés esetleges előnye ellensúlyozza a magzat potenciális veszélyeztetettségét. A propafenon átjut a humán placenta-barrieren. A köldökzsinór vérében mért koncentráció az anyai vérszint 30%-a volt. Szoptatás A propafenon anyatejbe történő kiválasztódását nem vizsgálták. Korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján lehetséges, hogy a propafenon kiválasztódik a humán anyatejbe. A propafenon óvatossággal alkalmazható szoptatás alatt. | 
