Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA és annak külleme Fehér, kerek, bikonvex filmbevonatú tabletta egyik oldalán "VOR 50" , másik oldalán "Pfizer" felirattal. Törési felülete fehér színű. Fehér, kapszula alakú, bikonvex filmbevonatú tabletta egyik oldalán "VOR 200" , másik oldalán "Pfizer" felirattal. Törési felülete fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Europe MA EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg, ill. 200 mg voriconazolum tablettánként. Segédanyagokról lásd a 6.1. fejezetet. Segédanyag6.1. Segédanyagok jegyzéke Tablettamag: magnézium-sztearát, povidon, kroszkarmellóz-nátrium, laktóz-monohidrát, előzselatinosított keményítő Filmbevonat: "Opadry White OY-LS-28914" (hipromellóz, titán-dioxid (E171), laktóz-monohidrát, glicerin-triacetát) 6.2. Inkompatibilitás Nincs. Javallat4.1. Terápiás javallatok A Vfend (voriconazol) széles spektrumú, triazol típusú gombaellenes gyógyszer, amely az alábbi javallatokban alkalmazható: Invazív aspergillosis kezelésére. Súlyos, fluconazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve C. krusei). Scedosporium fajok és Fusarium fajok által okozott súlyos gombás fertőzések kezelésére. A Vfendet elsődlegesen immunhiányos betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni. Adagolás4.2. Adagolás és alkalmazás A Vfend filmtablettát legalább egy órával étkezés előtt vagy után kell bevenni. Alkalmazás felnőtteknél A kezelést intravénásan és per os adott voriconazol estében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon az egyensúlyi (steady state) állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A magas per os biohasznosulás (96%, lásd 5.2. fejezet) miatt az intravénásról a per os alkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló. A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza: Intravénás Per os 40 kg testsúly feletti betegek 40 kg testsúly alatti betegek Telítő dózis(az első 24 órában) 6 mg/ttkg 12 óránként (az első 24 órában) 400 mg 12 óránként (az első 24órában) 200 mg 12 óránként (az első 24órában) Fenntartó dózis (az első 24 óra után) 4 mg/ttkg naponta 2X 200 mg naponta 2X 100 mg naponta 2X Az adagolás módosítása Ha a beteg reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis orális adagolás esetén naponta kétszer 300 mg-ra emelhető. 40 kg alatti testsúlyú betegek esetén a per os dózis naponta kétszer 150 mg-ra emelhető. Ha a beteg nem tolerálja ezt az emelt dózisú kezelést, a per os adagot 50 mg-onként kell naponta kétszer 200 mg-os fenntartó dózisra csökkenteni (vagy naponta kétszer 100 mg-ra 40 kg alatti testsúlyú beteg esetén). Fenitoin együttadható a voriconazollal, ha a voriconazol fenntartó dózisát per os naponta kétszer 200 mg-ról 400 mg-ra emelik (naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra, per os, 40tt kg alatti beteg esetén), lásd a 4.4. és 4.5. fejezetet. A rifabutin együttadható a voriconazollal, ha a voriconazol fenntartó dózisát per os naponta kétszer 200 mg-ról kétszer 350 mg-ra emelik (naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra, per os, 40 ttkg alatti beteg esetén), lásd a 4.4. és 4.5. fejezetet. A kezelés időtartama a beteg klinikai és mikológiai válaszától függ. Alkalmazás idős betegeknél Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani. Alkalmazás károsodott veseműködésű betegeknél A per os alkalmazott voriconazol farmakokinetikáját nem befolyásolja a károsodott veseműködés. Ezért a per os adott dózist nem kell módosítani enyhe-súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Haemodialysis során a voriconazol clearance-e 121 ml/min. Négyórás haemodialysis alatt nem ürül akkora mennyiségű voriconazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását. Alkalmazás májkárosodásban szenvedő betegeknél Akut májkárosodásban szenvedő, emelkedett májfunkciós értékekkel (ALAT, ASAT) rendelkező betegek esetén a dózis módosítása nem szükséges. (A májfunkciós értékek folyamatosan ellenőrzése a további emelkedés miatt javasolt.) A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni Vfend-del kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B) szenvedőknél. A készítményt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrhosisban (Child-Pugh C) szenvedők esetében. A Vfend-et kapcsolatba hozták a májfunkciós értékek emelkedésével és a májkárosodás klinikai jeleivel (például sárgaság), ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha a terápiás haszon felülmúlja az esetleges kockázatot. A májkárosodásban szenvedő betegeket a gyógyszertoxicitás miatt gondosan ellenőrizni kell (lásd még 4.8. fejezet). Alkalmazás gyermekeknél Két év alatti gyermekgyógyászati betegekben a biztonságot és hatékonyságot nem állapították meg (lásd még 5.1 fejezet). Ezért a voriconazol alkalmazása nem ajánlott 2 év alatti gyermekek esetében. Az adagolásra vonatkozóan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre jelenleg. Gyermekgyógyászati vizsgálatokban a következő adagolást alkalmazták. 2-12 év közötti gyermekek: Intravénás Per os Telítő dózis (az első 24 órában) 6 mg/ttkg 12 óránként(az első 24órában) 6 mg/ttkg 12 óránként(az első 24órában) Fenntartó dózis (az első 24 óra után) 4 mg/ttkg naponta kétszer 4 mg/ttkg naponta kétszer Ha a gyermek le tudja nyelni a tablettát,egész 50 mg-os tablettát alkalmazva a lehető legközelebbi mg/ttkg dózisnak megfelelő adagot kell alkalmazni. Magasabb dózisok farmakokinetikáját és tolerabilitását a gyermek populációban nem írták le. Serdülők (12-16 év között): a felnőtteknek megfelelő adagokat kell alkalmazni. Ellenjavallat4.3. Ellenjavallatok A Vfend adása ellenjavallt voriconazollal vagy a készítmény bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység esetén. A Vfend együttadása CYP3A4 szubsztrátokkal, terfenadinnal, astemizollal, cisapriddel, pimoziddal vagy kinidinnel ellenjavallt, mert e gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációja a QTc meghosszabbodásához és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet (lásd 4.5 fejezet). A Vfend együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel és fenobarbitállal ellenjavallt, mivel e gyógyszerek szignifikánsan csökkenthetik a plazma voriconazol-koncentrációját (lásd 4.5. fejezet). Ellenjavallt az együttadása azon ergot alkaloidokkal (ergotamin, dihidroergotamin), amelyek CYP3A4 szubsztrátok, mivel e gyógyszerek megnövekedett plazmakoncentrációja ergotizmushoz vezethet (lásd 4.5. fejezet). A voriconazol együttadása sirolimusszal ellenjavallt, mivel a voriconazol szignifikánsan növelheti a sirolimus plazmakoncentrációját (lásd 4.5. fejezet). Figyelmeztetés4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések Túlérzékenység: csak óvatosan szabad alkalmazni a Vfend-et olyan betegeknek, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8. fejezet). Májtoxicitás: a klinikai vizsgálatok során a Vfend-del való kezelés alatt ritkán előfordultak súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns ill. fatális májelégtelenséget is). Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú haematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságot, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8. fejezet). Májfunkció ellenőrzése: A voriconazol kezelés kezdetén, valamint azokat a betegeket, akik a kezelés alatt a normálistól eltérő májfunkciós értékeket mutatnak, a súlyosabb májkárosodás esetleges kialakulása miatt rendszeresen ellenőrizni kell. A betegellátásnak tartalmaznia kell a májfunkciók laboratóriumi ellenőrzését (főként májfunkciós értékek és bilirubin). Ha májbetegség kialakulására utaló jelek és tünetek lépnek fel, megfontolandó a kezelés megszakítása. Veseműködéssel kapcsolatos adverz események: Vfend-del kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a voriconazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxikus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek. (lásd 4.8. fejezet). Veseműködés ellenőrzése: A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére. Bőrgyógyászati reakciók: a betegek a Vfend kezelés során ritka esetben exfoliatív bőrreakciókat (például Stevens-Johnson szindróma) mutattak. Ha a betegen kiütések jelentkeznek, gondos ellenőrzés szükséges, a lesiok fokozódása esetén pedig a Vfend adását meg kell szakítani. Továbbá a Vfend-et bőr fényérzékenységgel társították, különösen hosszantartó kezelés során. Javasolt a beteg tájékoztatása, hogy kerülje a napfényt a kezelés alatt. Gyermekgyógyászati alkalmazás: két éven aluli betegek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg (lásd még 5.1. fejezet). Fenitoin (CYP2C9 szubsztrát és potens CYP450 enzim induktor): a fenitoin voriconazollal való együttadásakor a fenitoinszint gondos ellenőrzése javasolt. A voriconazol és a fenitoin együttadása kerülendő, hacsak az előnyök nem nagyobbak a kockázatoknál (lásd 4.5. fejezet). Rifabutin (CYP450 enzim induktor): a rifabutin voriconazollal való együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin mellékhatásainak (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. A voriconazol és a rifabutin együttadása kerülendő, hacsak az előny nem haladja meg a kockázatot (lásd 4.5. fejezet). A Vfend tabletta laktózt tartalmaz, ezért nem adható azoknak a betegeknek, akik olyan ritkán előforduló örökletes betegségekben szenvednek, mint a galaktóz-intolerancia, Lapp laktázhiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar. 4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A voriconazol átmeneti és reverzíbilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékenységet és/vagy photophobiát. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a vezetés vagy a gépek működtetése. 4.9. Túladagolás A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a voriconazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10 percig tartó photophobiát jelentettek. A voriconazolnak nincs ismert antidotuma. Haemodialysis során a voriconazol clearance-e 121 ml/min. Túladagolás esetén a haemodialysis segítheti a voriconazol szervezetből való eltávozását. Kölcsönhatás4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ha másként nem jelezzük, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges férfi önkéntesekben 200 mg voriconazol többszöri per os adagolásának alkalmazásával, az egyensúlyi állapot eléréséig végezték. Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek. Ez a fejezet leírja más gyógyszerek hatásait a voriconazolra, a voriconazol hatásait más gyógyszerekre, illetve a kétirányú kölcsönhatásokat. Az első két fejezet kölcsönhatásait a következő sorrendben mutatjuk be: ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem szignifikáns kölcsönhatások, de amelyeknek klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen. Más gyógyszerek hatása a voriconazolra A voriconazolt a citokrom P450 izoenzimek (CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4) metabolizálják. Ezen izoenzimek gátlói és indukálói növelhetik, illetve csökkenthetik a voriconazol plazmakoncentrációját. Rifampicin (CYP450 induktor): rifampicin (naponta egyszer 600 mg) 93%-kal illetve 96%-kal csökkentette a voriconazol Cmax-át (maximális plazmakoncentráció) és AUCt-ját (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe egy dózis intervallumán belül). A voriconazol együttadása rifampicinnel ellenjavallt (lásd 4.3. fejezet). Karbamazepin és fenobarbitál (potens CYP450 induktorok): bár nem vizsgálták, a karbamazepin vagy a fenobarbitál valószínűleg szignifikánsan csökkenti a voriconazol plazmakoncentrációját. A voriconazol együttadása karbamazepinnel és fenobarbitállal ellenjavallt (lásd 4.3. fejezet). Cimetidin (nem specifikus CYP450 gátló és növeli a gyomor pH-t): cimetidin (naponta kétszer 400 mg) 18%-kal illetve 23%-kal növelte a voriconazol Cmax -át és AUCt-ját. A voriconazol dózis módosítására nincs szükség. Ranitidin (növeli a gyomor pH-t): a ranitidin (150 mg naponta kétszer) nem volt szignifikáns hatással a voriconazol Cmax -ára és AUCt-ra. Makrolid antibiotikumok: az erythromicin (CYP3A4 gátló, 1g naponta kétszer) és az azithromicin (500 mg naponta egyszer) nem volt szignifikáns hatással a voriconazol Cmax -ára és AUCt--ra. A voriconazol hatása más gyógyszerekre A voriconazol gátolja a citokrom P450 izoenzimek (CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4) működését. Ezért a voriconazol növelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek bontanak le. Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid és kinidin (CYP3A4 szubsztrátok): bár nem vizsgálták, a voriconazol együttadása terfenadinnel, astemizollal, cisapriddel, pimoziddal vagy kinidinnel ellenjavallt, mert ezeknek a gyógyszereknek az emelkedett plazmakoncentrációja a QTc meghosszabbodásához és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet (lásd 4.3. fejezet). Sirolimus (CYP3A4 szubsztrát): a voriconazol 556 %-kal illetve 1014%-kal növelte a sirolimus (2 mg egyszeri dózis) Cmax -át és AUCt-ját. A voriconazol és sirolimus együttadása ellenjavallt (lásd 4.3. fejezet). Ergot alkaloidok (CYP3A4 szubsztrátok): bár nem vizsgálták, a voriconazol növelheti az ergot alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmakoncentrációját és ergotizmushoz vezethet. A voriconazol és ergot alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3. fejezet). Ciklosporin (CYP3A4 szubsztrát): stabil állapotú vesetranszplantált betegeknél a voriconazol legalább 13%-kal illetve 70%-kal növelte a ciklosporin Cmax -át és AUCt-ját. A voriconazol kezelés kezdetekor ciklosporint kapó betegeknél a ciklosporin dózis felére csökkentése és a ciklosporinszint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett ciklosporinszintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A voriconazol kezelés befejezésekor a ciklosporinszintet gondosan ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell . Tacrolimus (CYP3A4 szubsztrát): A voriconazol 117%-kal illetve 221%-kal növelte a tacrolimus (0,1 mgtt/kg egyszeri dózis) Cmax -át és AUCt--jét (az utolsó mennyiségileg meghatározható értékhez viszonyított plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület). A voriconazol kezelés kezdetekor tacrolimust kapó betegeknél a tacrolimus dózis harmadára való csökkentése és a tacrolimus-szint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett tacrolimusszintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A voriconazol-kezelés befejezésekor a tacrolimusszintet gondosan ellenőrizni kell, és a dózist szükség szerint emelni kell. Orális antikoagulánsok: warfarin (CYP2C9 szubsztrát): A voriconazol (300 mg naponta kétszer) és a warfarin (30 mg egyszeri dózis) együttadása 93%-kal növelte a maximális prothrombin időt. A warfarin és a voriconazol együttadásakor a prothrombin idő gondos ellenőrzése javasolt. Egyéb orális antikoagulánsok, pl. fenprokumon, acenokumarol (CYP2C9, CYP3A4 szubsztrátok): Bár nem vizsgálták, a voriconazol növelheti a kumarinok plazmakoncentrációját, és ezért a prothrombin időt is. Ha kumarinkészítményeket szedő beteget egyidejűleg voriconazollal is kezelnek, a prothrombin időt gyakran kell ellenőrizni, és az alvadásgátlók dózisát az eredményeknek megfelelően módosítani kell. Szulfanilurea származékok (CYP2C9 szubsztrátok): bár nem vizsgálták, a voriconazol növelheti a szulfanilurea származékok (pl. tolbutamid, glipizid és gliburid) plazmaszintjét és ezért hypoglycaemiát okozhat. Az együttadás alatt a vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt. Statinok (CYP3A4 szubsztrátok): bár klinikailag nem vizsgálták, a voriconazol gátolta a lovastatin metabolizmusát in vitro (emberi máj mikroszomákban). A voriconazol így valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált statinok plazmaszintjét. Az együttadás alatt meg kell fontolni a statin dózisának módosítását. Az emelkedett statinszintet rhabdomyolysissel hozták kapcsolatba. Benzodiazepinek (CYP3A4 szubsztrátok): bár klinikailag nem vizsgálták, a voriconazolról kimutatták, hogy in vitro gátolja a midazolam lebomlását (emberi máj mikroszomák). A voriconazol így valószínűleg növeli a CYP3A4 által lebontott benzodiazepinek ( midazolam és triazolam) plazmaszintjét és a szedatív hatás megnyúlásához vezethet. Az együttadás alatt meg kell fontolni a benzodiazepinek dózisának módosítását. Vinca alkaloidok (CYP3A4 szubsztrátok): Bár nem vizsgálták, a voriconazol növelheti a vinca alkaloidok (pl. vincristin és vinblastin) plazmaszintjét és neurotoxicitáshoz vezethet. Prednisolon (CYP3A4 szubsztrát): a voriconazol 11%-kal illetve 34%-kal növelte a prednisolon (60 mg egyszeri dózis) Cmax -át és AUCt-ját. Dózismódosításra nincs szükség. Digoxin (P-glükoproteinhez kötött transzport): a voriconazolnak nem volt szignifikáns hatása a digoxin (0,25 mg naponta egyszer) Cmax -ára és AUCt-jára. Mycofenolsav (UDP-glükuronil transzferáz szubsztrát): a voriconazolnak nem volt hatása a mycofenolsav (1 g egyszeri dózis) Cmax -ára és AUCt-jára. Kétirányú kölcsönhatások Fenitoin (CYP2C9 szubsztrát és potens CYP450 induktor): a voriconazol és a fenitoin együttes adása kerülendő, hacsak az előnyök nem nagyobbak a veszélyeknél. A fenitoin (300 mg naponta egyszer) 49%-kal, illetve 69%-kal csökkentette a voriconazol Cmax-át és AUCt-ját. A voriconazol (400 mg naponta kétszer, lásd 4.2. fejezet) 67%-kal illetve 81%-kal csökkentette a fenitoin Cmax-át és AUCt-ját. A fenitoin és a voriconazol együttadásakor a fenitoin plazmaszintjének gondos ellenőrzése javasolt. A fenitoin együttadható a voriconazollal, ha a voriconazol fenntartó dózisát intravénásan naponta kétszer 5 mg/ttkg-ra, vagy orálisan naponta kétszer 200 mg-ról 400 mg-ra (40 kg alatti testsúlyú betegeknél naponta kétszer 100 mg-ról 200 mg-ra) emelik, lásd 4.2. fejezet. Rifabutin (CYP450 induktor): a rifabutin és a voriconazol együttes adása kerülendő, hacsak az előnyök nem nagyobbak a veszélyeknél. A rifabutin (300 mg naponta egyszer) 69%-kal, illetve 78%-kal csökkentette a naponta kétszer adott 200 mg voriconazol Cmax-át és AUCt-ját. A rifabutinnal való együttadás alatt a naponta kétszer adott 350 mg voriconazol Cmax és AUCt-értéke az egyedül adott 2X200 mg voriconazolénak 96 illetve 68%-a volt. A naponta kétszer adott 400 mg voriconazol Cmax-a és AUCt-ja 104%-kal illetve 87%-kal magasabb volt, mint a voriconazol naponta kétszer 200 mg önmagában való adása esetén. A voriconazol 400 mg naponta kétszer 195%-kal, illetve 331%-kal növelte a rifabutin Cmax-át és AUCt-ját. Ha a rifabutin együttadása a voriconazollal indokolt, amennyiben a voriconazol fenntartó dózisa intravénásan naponta kétszer 5 mg/ttkg-ra, vagy orálisan naponta kétszer 200 mg-ról 350 mg-ra (40 ttkg alatti betegeknél naponta kétszer 100 mg-ról 200 mg-ra) emelhető (lásd 4.2. fejezet). A rifabutin és a voriconazol együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin mellékhatásainak (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Omeprazol (a CYP2C19 izoenzim gátlója, a CYP2C19 és CYP3A4 izoenzimek szubsztrátja): az omeprazol (40 mg naponta egyszer) 15%-kal illetve 41%-kal növelte a voriconazol Cmax-át és AUCt-ját. A voriconazol dózis módosítására nincs szükség. A voriconazol 116%-kal illetve 280%-kal növelte az omeprazol Cmax-át és AUCt-ját. A voriconazol-kezelés kezdetén a már omeprazolt kapó betegeknél az omeprazol dózisát a felére kell csökkenteni. A voriconazol egyéb CYP2C19 szubsztrát proton pumpa gátlók metabolizmusát is gátolhatja. Indinavir (CYP3A4 gátló és szubsztrát): indinavir (800 mg naponta háromszor) nem befolyásolta szignifikánsan a voriconazol Cmax-át, Cmin -át és AUCt-ját. A voriconazol nem befolyásolta szignifikánsan az indinavir (800 mg naponta háromszor) Cmax-át és AUCt-ját. Egyéb HIV proteáz gátlók (CYP3A4 gátlók): in vitro vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy a voriconazol gátolhatja a HIV proteáz gátlók (pl. saquinavir, amprenavir és nelfinavir) metabolizmusát. In vitro vizsgálatok kimutatták azt is, hogy a HIV proteáz gátlók gátolhatják a voriconazol metabolizmusát. Az egyéb HIV proteáz gátlók és voriconazol kombinációjának humán eredményei nem jósolhatók meg egyedül az in vitro vizsgálatokbólA voriconazol és HIV proteáz gátlók együttadásakor a betegeket az esetleges gyógyszertoxicitási tünetek megjelenése, illetve a hatás elmaradása miatt gondosan ellenőrizni kell. Nem nukleozid típusú reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI) (CYP3A4 szubsztrátok, gátlók vagy CYP450 induktorok): in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a delavirdin és az efavirenz gátolhatják a voriconazol metabolizmusát. Bár nem vizsgálták, az efavirent és a nevirapin indukálhatják a voriconazol metabolizmusát. Ugyanakkor a voriconazol is gátolhatja az NNRTI-k metabolizmusát. Az in vivo vizsgálatok hiánya miatt a voriconazol és az NNRTI-k együttadásakor a betegeket az esetleges gyógyszertoxicitás minden megjelenése illetve a hatás elmaradása miatt gondosan ellenőrizni kell. 6.2. Inkompatibilitás Nincs. Mellékhatás4.8. Mellékhatások, nemkívánatos hatások A voriconazol biztonsági jellemzőit egy több mint 2000 személyt (ezek közül 1493 beteg klinikai vizsgálatokban vett részt) tartalmazó integrált biztonságossági adatbázisra alapozzuk. Ez egy heterogén populáció, melyben malignus haematológiai betegségben szenvedők, oesophageális candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV fertőzöttek, nem neutropéniás candidaemiás ill. aspergillosisos betegek valamint egészséges önkéntesek is találhatók. Ötszázhatvanegy beteg 12 hétnél hosszabb idejű voriconazol kezelésben részesült, 136 beteg pedig több mint 6 hónapig kapott voriconazolt. Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként és gyakoriság szerint csoportosítva tartalmaz minden nemkívánatos eseményt, amely esetlegesen oki összefüggésben állt a kezeléssel: Nagyon gyakori: ł 10% Gyakori: ł 1% és < 10% Kevésbé gyakori: ł 0,1% és <1% Ritka: ł 0,01% és < 0,1% Nagyon ritka: ł 0,01% A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látászavar, láz, kiütés, hányás, émelygés, hasmenés, fejfájás, perifériás oedema és hasi fájdalom voltak. Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Nem mutatkozott klinikailag szignifikáns különbség a kor, etnikai csoport vagy nem szerint a vizsgálat biztonságossági adataiban. Voriconazollal kezelt betegeknél előfoduló nemkívánatos hatások: Szervrendszer Mellékhatások Egész test Nagyon gyakori Láz, fejfájás, hasi fájdalom Gyakori Hidegrázás, asthenia, hátfájás, mellkasi fájdalom, gyulladásos reakció az injekció helyén, arc oedema, influenzaszerű szindroma Ritka Allergiás reakció, anaphylaxiás reakció, angiooedema, peritonitis Cardiovascularis Gyakori Hipotonia, thrombophlebitis, phlebitis Ritka Pitvari arrhythmia, bradycardia, syncope, tachycardia, kamrai arrhythmia, kamrai fibrilláció Ritka Supraventricularis tachycardia, teljes AV block, Tawara szár block, nodalis arrhythmia Emésztőszervi Nagyon gyakori Hányinger, hányás, diarrhoea Gyakori Májfunkcios próbák emelkedése (ASAT, ALAT, alkáli phosphatase, GGT, LDH, bilirubin), sárgaság, cheilitis, cholestasis, gastroenteritis Nem gyakori Cholecystitis, cholelithiasis, constipatio, duodenitis, dyspepsia, májnagyobbodás, gingivitis, glossitis, hepatitis, májelégtelenség, pancreatitis, nyelv oedema Ritka Colitis pseudomembranosa, májkóma Endocrin Nem gyakori Mellékvesekéreg-elégtelenség Vér és nyirokrendszer Gyakori Thrombocytopenia, anaemia (macrocytás, microcytás, normocytás, megaloblastos, aplasticus), leukopenia, pancytopenia, purpura Nem gyakori Lymphadenopatia, agranulocytosis, eosinophilia, disseminált intravascularis coagulatio (DIC), csontvelő-depresszió Ritka Lymphangitis Metabolikus és táplálkozási Nagyon gyakori Peripheriás oedema Gyakori Hypokalaemia, emelkedett creatinine, hypoglycaemia Nem gyakori szérum karbamidszint emelkedés, albuminuria, hypercholesterinaemia Ritka Hyperthyreosis, hypothyreosis Csont-izomrendszer Nem gyakori Arthritis Idegrendszer Gyakori Szédülés, hallucinációk, zavartság, depresszi, nyugtalanság, tremor, zaklatottság, paraesthesia Nem gyakori Ataxia, agyoedema, diplopia, hypaesthesia, nystagmus, vertigo Ritka Guillain-Barre szindróma, oculogyrikus krízis, hipertonia, Extrapyramidalis szindroma Légzőszervi Gyakori Respiraciós distressszindróma (RDS),tüdő oedema, sinusitis Bőr és függelékei Nagyon gyakori Kiütés Gyakori Pruritus, maculopapulariskiütés,fényérzékenységi bőrreakció, hajhullás, exfoliativ dermatitis Nem gyakori Állandó gyógyszerkiütés, ekcéma, psoriasis, Stevens-Johnson szindróma, urticaria Ritka Discoid lupus erythematosus, erythema multiforme, toxicus epidermalis necrolysis Érzékszervek Nagyon gyakori Látászavar (ideértve a megváltozott/fokozott fényérzékenységet, homályos látás, színlátás megváltozása, fotofóbia Nem gyakori Blepharitis, opticus neuritis, papillaoedema, scleritis, ízérzés megváltozása Ritka Retinavérzés, corneahomály, opticus atrophia Urogenitalis Gyakori Acut veseelégtelenség, haematuria Nem gyakori Nephritis Ritka Vese tubularis necrosis Látászavarok A voriconazol-kezeléshez kapcsolódó látászavarok gyakoriak. A klinikai vizsgálatok során az alanyok körülbelül 30%-a tapasztalt megváltozott/fokozott vizuális érzékenységet, homályos látást, a színlátás megváltozását vagy photophobiát. A látászavarok átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók, többségükben 60 percen belül spontán megszűnnek. Bizonyított, hogy a voriconazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látászavarok általában enyhék, ritkán vezetnek a kezelés félbeszakításához, hosszútávú következménnyel pedig nem jártak. A látászavarok a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba. A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a voriconazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a voriconazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29 napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a voriconazol-kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot. Dermatológiai reakciók A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók gyakoriak voltak a voriconazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A kiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A betegek körében a Vfend kezelés alatt ritkán fordultak elő súlyos bőrreakciók, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist és erythema multiformét. Ha a betegen kiütések jelennek meg, gondos ellenőrzésre van szükség, és ha laesiók alakulnak ki, meg kell szakítani a Vfend adását. Fényérzékenységi reakciókat jelentettek, különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4. fejezet). Májfunkciós tesztek A voriconazol klinikai vizsgálatai során a klinikailag szignifikáns transzamináz rendellenességek összes előfordulása 13,4% (200/1493) volt a voriconazollal kezelt személyek körében. A májfunkciós értékek rendellenességei a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A rendellenes májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően. A voriconazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél ritkán kapcsolatba hozták súlyos májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult sárgaság, ritkán hepatitis és halálhoz vezető májelégtelenség is (lásd 4.4. fejezet). Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ATC kód: J02A C03 INN: voriconazol Szisztémás gombaellenes gyógyszer - Triazol-származékok Hatásmechanizmus In vitro a voriconazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat; antifungális hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei-t és a C. glabrata rezisztens törzseit valamint a C. albicans-t), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillus fajra. Továbbá a voriconazol in vitro fungicid hatást fejt ki az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporium vagy a Fusarium, amelyek csak korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenes szerekre. A voriconazol gátolja a gomba citokróm P450 izoenzimek által mediált14?-sterol demetilációját, ez utóbbi az ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése. Állatkísérletek során kapcsolatot állapítottak meg a minimális gátló koncentrációértékek és az experimentális mycosisokban mutatott hatékonyság között. Ezzel ellentétben klinikai vizsgálatokban úgy tűnik, nincs összefüggés a minimális gátló koncentrációértékek és a klinikai eredmény között. Továbbá, úgy látszik nincs kapcsolat a plazmaszintek és klinikai eredmény között sem. Mindez jellemző az azol antimycotikumokra. Mikrobiológia Klinikai hatékonyságot (részleges vagy teljes válasszal, lásd lentebb a Klinikai tapasztalat c. fejezetben) mutatott Aspergillus fajok, beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida fajok, beleértve C. albicans, és a C. dubliniensis korlátozott esetei, C. glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis és C. guilliermondii, Scedosporium fajok, beleértve S. apiospermum, S. prolificans és Fusarium fajok esetében. Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternaria fajok, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium fajok, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium fajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis és Trichosporon fajok beleértve T. beigelii fertőzések. In vitro aktivitást tapasztaltak klinikai izolátumok ellen a következő esetekben: Acremonium fajok, Alternaria fajok, Bipolaris fajok, Cladophialophora fajok, Histoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05-2 mg/ml közti voriconazol-koncentráció gátolta. In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozók ellen, bár klinikai jelentősége nem ismert: Curvularia fajok és Sporothrix fajok. A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gomba tenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell. A voriconazolra kevésbé fogékony klinikai izolátumokat is azonosítottak. Az emelkedett minimális gátlókoncentrációk azonban nem mindig korreláltak a klinikai kudarccal, és klinikai sikert tapasztaltak más azoloknak ellenálló organizmusok által fertőzött betegek esetében. A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegek sokfélesége miatt nehéz kapcsolatot megállapítani az in vitro aktivitás és a klinikai eredmény között; a voriconazol breakpoint-jait még a jövőben kell meghatározni. Klinikai tapasztalat A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg. Aspergillus fertőzések - hatékonyság aspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél A voriconazol in vitro fungicid hatással bír az Aspergillus fajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a voriconazol hatékonyságát és túlélési előnyét a hagyományos amphotericin B-hez képest egy nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277 immunhiányos beteget kezeltek 12 héten át. Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiologiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a voriconazollal kezelt betegek 53%-ánál, szemben az összehasonlító szerrel kezelt betegek 31%-ával. A voriconazol 84 napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a voriconazol javára. Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak). A vizsgálatokban kezeltek agyi, sinus, tüdő és disseminált aspergillosist csontvelő- és szervátültetetéses, rosszindulatú haematológiai betegségekben, rákban és AIDS-ben szenvedő betegeket is. Súlyos, refrakter Candida fertőzések Sikeresen kezelték a súlyos, refrakter, szisztémás (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) Candida fertőzésben szenvedő betegek 44%-át, akikben a korábbi kezelés, még fluconazollal is, eredménytelennek bizonyult. A klinikai eredményeket a csekélyszámú érzékenységi vizsgálat is megerősítette. Scedosporium és Fusarium fertőzések A voriconazol hatékonynak bizonyult a következő ritka gombás kórokozók ellen: Scedosporium fajok: 28 S. apiospermum által fertőzött beteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a voriconazol-kezelés, 7 S. prolificans fertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3 olyan beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus, beleértve Scedosporium fajokat, okozta, egy esetben tapasztaltak sikert. Fusarium spp: 17 betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen voriconazollal. Ebből a 7 betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosis-ban szenvedő betegnek volt számos más organizmus által okozott fertőzése is; közülük kettő esetében volt sikeres a kezelés. A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, voriconazollal kezelt betegek többsége nem bírta a korábbi antifungális kezeléseket, vagy azok hatástalannak bizonyultak. A kezelés időtartama A klinikai kipróbálás során 561 beteg részesült 12 hétnél hosszabb voriconazol-kezelésben, 136 beteg pedig 6 hónapnál tovább kapott voriconazolt. Tapasztalatok gyermekek esetében 61 kilenc hónap és 15 év közötti, határozottan vagy valószínűsíthetően invazív gombás fertőzésben szenvedő gyermekbeteget kezeltek voriconazollal. Ez a populáció 34, 2-12 éves közötti valamint 20, 12-15 év közötti beteget foglalt magába. A betegek többsége (57/61) esetében a korábbi gombaellenes kezelések nem hoztak eredményt. Terápiás vizsgálatokban 5 12-15 év közötti beteg vett részt, a többi beteg egyedi felhasználásra kapott voriconazolt. Ezen betegek esetében az alapbetegségek között megtalálhatóak voltak rosszindulatú haematologiai betegségek, aplasticus anaemia (27 betegnél) és krónikus granulomatosus megbetegedés (14 betegnél). A leggyakrabban kezelt gombás fertőzés az aspergillosis volt (43/61; 70%). 5.2.Farmakokinetikai jellemzők Általános farmakokinetikai jellemzők A voriconazol farmakokinetikáját egészséges személyek, speciális csoportok és betegek esetében jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirok- vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14 napon keresztül, naponta kétszer 200 mg ill. 300 mg per os alkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal. A voriconazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per os adag naponta kétszer 200 mg-ról naponta kétszer 300 mg-ra való emelése az expozíció 2,5-szeres emelkedésével jár, (AUCt). Az ajánlott intravénás vagy orális telítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24 órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódás napi kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma voriconazol-koncentráció egyensúlyi állapota 6 nap alatt alakul ki. Felszívódás A voriconazol az orális alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a beadás után 1-2 óra múlva éri el. A voriconazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik orális adagolás után. Amikor a voriconazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%-kal illetve 24%-kal csökkent a Cmax és AUCt. A voriconazol felszívódását a gyomor pH-jának változása nem befolyásolja. Eloszlás A voriconazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A voriconazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Nem protokoll szerint lefolytatott programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető voriconazol-koncentrációt találtak. Metabolizmus In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a voriconazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le. A voriconazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak. In vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a voriconazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 15-20%-a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3-5%. Európai és japán egészséges személyekben folytatott vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer magasabb a voriconazol expozíció (AUCt), mint homozygota, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozygóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer magasabb voriconazol expozíció jellemző, mint a homozygóta jól metabolizálószemélyekre. A voriconazol elsődleges metabolitja az N-oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális az antifungális hatása, és nem járul hozzá a voriconazol összhatékonyságához. Kiválasztás A voriconazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül. Radioizotóppal jelölt voriconazol-dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, több orális dózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része ((94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96 órában ürült ki. A voriconazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200 mg (per os) dózis esetében körülbelül 6 óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a voriconazol felhalmozódásának vagy kiválasztódásának előrejelzésére. A farmakokinetika és a farmakodinámia kapcsolatai Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425 ng/ml (interkvartilis határok 1193 és 4380 ng/ml között) illetve 3742 ng/ml (interkvartilis határok 2027 és 6302 között) volt. Az átlagos, maximális és minimális plazma voriconazol-koncentráció és a hatékonyság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során. A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a plazma voriconazol-koncentrációk és a májfunkciós teszt értékek eltérései illetve látászavarok között. Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál Nemek szerint Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nőknél a Cmax és AUCt-értékek 83%-kal illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal férfiaknál (18-45 éves). Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCt tekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős nők között (65 év felett). A klinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi és női betegeknél tapasztalt biztonsági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség. Idősek Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős férfiaknál ( 65 év felett) a Cmax és AUCt 61%-kal illetve 86%-kal magasabb volt, mint egészséges fiatal férfiaknál (18-45 éves). Nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCt tekintetében az egészséges idős nők (65 év felett) és egészséges (18-45 éves) fiatal nők között. A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentrációk és az életkor között. A voriconazol biztonsági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség. Veseműködés károsodása Normál veseműködésű, enyhe (creatinine clearance 41-60 ml/min) - súlyos (cretinine clearance (20 ml/min) veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében egyszeri orális dózissal (200 mg) végzett vizsgálatban a voriconazol farmakokinetikáját nem befolyásolta szignifikánsan a károsodott veseműködés. A voriconazol plazmafehérje-kötődése hasonló volt a különböző fokú veseelégtelenségben. Lásd az adagolásra és az ellenőrzésre vonatkozó javaslatokat a 4.2. és 4.4. fejezetben. Májműködés károsodása Egyszeri per os dózist (200 mg) követően az AUC 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B) szenvedőknél, mint a normál májműködésű alanyok esetében. A voriconazol fehérjekötődését a májműködés károsodása nem befolyásolta. Egy többszörös orális dózissal végzett vizsgálatban az AUC( hasonló volt naponta kétszer 100 mg fenntartó dózist kapó, közepesen súlyos májcirrhosisban (Child Pugh B) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200 mg-ot kapó normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrhosisban (Child Pugh C) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok. Lásd az adagolásra és az ellenőrzésre vonatkozó javaslatokat a 4.2. és 4.4. fejezetben. 5.3. Preklinikai biztonságossági adatok A voriconazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok a májat mutatták célszervnek. Hepatotoxicitás olyan plazmakoncentrációk mellett fordult elő, mint amilyen humán terápiás dózisok esetén tapasztalható, hasonlóan más gombaellenes szerekhez. Patkányoknál, egereknél és kutyáknál a voriconazol minimális mellékvese változásokat is előidézett. A hagyományos biztonsági, farmakológiai, genotoxicitási ill.karcinogenitási veszélyre vonatkozó vizsgálatok nem tártak fel különleges kockázatot emberre nézve. A reprodukciós vizsgálatokban a voriconazol humán terápiás dózisnak megfelelő szisztémás expozíció patkányoknál teratogén hatást mutatott, nyulaknál pedig embriotoxicitást okozott.. Patkányok pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatában a humán terápiás adagolásnál kisebb expozíció mellett a voriconazol a terhesség és a vajúdás elhúzódását eredményezte, dystociát okozott következményes anyai mortalitással és csökkentette az utódok perinatalis túlélését. A szülésre kifejtett ezen hatásokat fajspecifikus mechanizmusok közvetíthetik, beleértve az oestradiolszint csökkenését, és megfelelnek más azol gombaellenes gyógyszereknél tapasztaltaknak. Csomagolás6.5. Csomagolás 10-es, 20-as, 30-as PVC/alumínium bliszerben és faltonban. 6.6. A készítmény felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Megjegyzés: X (egy keresztes) Kiadhatóság: Vényre "SZ" jelzéssel kiadható gyógyszer (II. csoport). 6.4. Különleges tárolási előírások Nem igényel különleges tárolást. 6.3. Lejárati idő 3 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom Várandósság,szopt.4.6. Terhesség és szoptatás Terhesség Nem áll rendelkezésre elegendő információ a Vfend terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan. Állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3. fejezet). A lehetséges kockázat emberekre nézve nem ismert. A Vfend-et nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen felülmúlja az esetleges magzati kockázatot. Fogamzóképes korú nők A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt mindig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Szoptatás A voriconazol kiválasztódását az anyatejbe nem vizsgálták. A Vfend-kezelés megkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni. | 
