Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Sanval 5 mg filmtabletta: halvány rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. Sanval 10 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta egyik oldalán bemetszéssel. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Sanval 5 mg filmtabletta: 5 mg zolpidem-tartarátot tartalmaz filmtablettánként. Sanval 10 mg filmtabletta: 10 mg zolpidem-tartarátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Sanval 5 mg filmtabletta: 55 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként Sanval 10 mg filmtabletta: 60 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Sanval 5 mg filmtabletta Tablettamag: Kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Povidon Karboximetilkeményítő-nátrium (A-típus) Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Filmbevonat: Vörös vas-oxid (E172) Karnaubaviasz Talkum Makrogol 400 Titán-dioxid (E171) Hipromellóz Hidroxipropilcellulóz Sanval 10 mg filmtabletta Tablettamag: Kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Povidon Karboximetilkeményítő-nátrium (A-típus) Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Filmbevonat: Karnaubaviasz Talkum Makrogol 400 Titán-dioxid (E171) Hipromellóz Hidroxipropilcellulóz Javallat4.1 Terápiás javallatok A zolpidem álmatlanság rövid távú kezelésére javallt felnőttek számára azokban az esetekben, amikor az álmatlanság súlyos fokú, a beteg életét nagymértékben zavarja, életminőségét rontja. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A kezelés egyszeri gyógyszerbevétellel történjen, mely ugyanaznap éjjel nem ismételhető. Felnőtteknek a napi javasolt adag 10 mg, amit közvetlenül lefekvéskor kell bevenni. A zolpidem legkisebb hatásos adagját kell alkalmazni és a 10 mg-ot nem szabad átlépni. Idősek Az időskorú (65 év felett) és legyengült betegek különösen érzékenyek lehetnek a Sanval filmtabletta hatására, ezért ezeknél a betegeknél az ajánlott napi adag 5 mg, ami kivételes esetekben emelhető 10 mg-ra, amennyiben a klinikai hatás nem kielégítő és a kezelést jól viseli a beteg. Májkárosodásban szenvedő betegek Mivel a májkárosodásban szenvedő betegek szervezetéből nem ürül ki olyan gyorsan a készítmény, mint egy egészségeséből, kezdő dózisként 5 mg Sanval filmtablettát ajánlott alkalmazni. Csak akkor lehet az adagot 10 mg-ra emelni, ha a klinikai hatás nem kielégítő és a kezelést jól viseli a beteg. A zolpidem maximális adagja napi 10 mg. Gyermekek és serdülők A zolpidem alkalmazása nem javasolt 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél az ennél a korcsoportnál történő alkalmazását alátámasztó adatok hiánya miatt. Placebokontrollos klinikai vizsgálatokból származó, jelenleg rendelkezésre álló tényadatok leírását lásd az 5.1 pontban. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A gyógyszert közvetlenül lefekvés előtt, folyadékkal kell bevenni. A kezelés időtartama A kezelés időtartama a lehető legrövidebb legyen (lásd 4.2 pontban), azaz időtartama maximum 4 hétig terjedjen, beleértve a dózis fokozatos csökkentésének az idejét. A kezelés szükség esetén meghosszabbítható, de csak a beteg állapotának ismételt ellenőrzése után. A betegeket már a gyógyszer első alkalmazása előtt tájékoztatni kell arról, hogy a kezelés korlátozott időtartamú. A kezelés megszakításának módjai: Nagyon rövid időtartamú kezelés esetén a dózis csökkentésére nincs szükség. Elhúzódó kezelés vagy az ajánlottnál magasabb adagok esetén az adag fokozatos csökkentésére van szükség a rebound insomnia kockázatának minimálisra csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni a kezelés korlátozott időtartamára, szükség esetén a fokozatos elhagyás módjaira. A beteget a készítmény elhagyását esetleg követő rebound insomnia lehetőségéről is tájékoztatni kell. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A zolpidem ellenjavallt az alábbi állapotok esetén: - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Alvási apnoe szindróma. - Myasthenia gravis. - Akut és/vagy súlyos légzési elégtelenség. - Súlyos májkárosodás. - Olyan betegeknél, akiknél korábban a zolpidem bevételét követően már jelentkeztek alvó állapotban komplex viselkedésformák (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Légzéskárosodás Károsodott légzésfunkciójú betegeknek a zolpidem kizárólag óvatossággal adható, mivel a hipnotikumoknak a légzésszabályozást depresszáló hatásuk van (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében lásd az adagolási ajánlásokat a 4.2 pontban. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a zolpidem nem alkalmazható, mert encephalopathia kialakulásához vezethet (lásd 4.8 pont). Általános információk Az insomnia oka tisztázandó, és ha az lehetséges, az alapbetegség(ek) kezelendő(k) hipnotikum felírása előtt. Ha az insomnia 7-14 napos kezelés során nem javul, ez jelezheti pszichiátriai vagy organikus rendellenesség alapvető meglétét, ezért a diagnózis rendszeres időközönként felülvizsgálandó. Ha az insomnia rosszabbodik vagy gondolkodási, illetve magatartási abnormalitás jelentkezik, hátterében nem diagnosztizált pszichiátriai vagy organikus rendellenességek állhatnak. A központi idegrendszerre gyakorolt depresszív hatása és gyors hatásmechanizmusa miatt a Sanval filmtablettát közvetlenül lefekvés előtt ajánlott bevenni. A betegnek meg kell győződnie arról, hogy lehetősége van megszakítás nélkül egy egész éjszakát átaludni (8 óra). Szisztémás betegségek Kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre olyan esetekről, amikor egy szisztémás betegség miatt kezelés alatt álló beteget egyidejűleg Sanval filmtablettával kezeltek. Elővigyázatosan kell alkalmazni a Sanval filmtablettát olyan betegségek (vagy állapotok) esetében, amelyek befolyásolhatják az anyagcserét és a hemodinamikai válaszokat. Veseelégtelenség Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő Sanval filmtablettával ismételten kezelt betegek esetében nem volt kimutatható a készítmény felhalmozódása vagy egyéb farmakokinetikai paramétereinek megváltozása. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nem szükséges az adagolást módosítani, bár ezen betegek szigorú monitorozása szükséges. Idősek és legyengült betegek Időskorú és legyengült betegek esetében csökkentett dózisú adagolás javasolt, lásd az adagolási ajánlásokat a 4.2 pontban. A zolpidemnek izomrelaxáns hatása van, ezért különösen idősek esetében jelentős lehet az éjszakai felkelésnél az elesés veszélye, ebből adódóan csípőtáji törés is előfordulhat. Gyermekek és serdülők A zolpidem alkalmazása nem javasolt 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél az ennél a korcsoportnál történő alkalmazását alátámasztó adatok hiánya miatt. Pszichotikus betegségek A hipnotikumok, mint a zolpidem, pszichotikus betegek elsődleges kezelésére nem ajánlottak. Másnapi pszichomotoros képességromlás Más szedatívumhoz/hipnotikumhoz hasonlóan, a zolpidemnek is van központi idegrendszeri depresszáns hatása. A másnapi pszichomotoros képesség, - beleértve a csökkent gépjárművezetési képességet is - romlásának kockázatát növeli, ha: * a zolpidem a mentális éberséget igénylő tevékenységek előtt 8 óránál kevesebb időn belül kerül bevételre (lásd 4.7 pont); * az ajánlott adagnál nagyobb adag kerül bevételre; * a zolpidemet más központi idegrendszeri depresszánsokkal, vagy a zolpidem vérszintjét megemelő gyógyszerekkel, vagy alkohollal, vagy tiltott szerekkel együtt alkalmazzák (lásd 4.5 pont). A zolpidemet egyszer kell bevenni közvetlenül lefekvéskor és nem szabad ugyanaznap éjjel újra bevenni. Amnézia A szedatohipnotikumok, mint a zolpidem anterográd amnéziát okozhatnak. Ez leggyakrabban a gyógyszerbevételt követő néhány órán belül jelentkezik. A kockázat csökkentése érdekében a betegeknek meg kell arról bizonyosodniuk, hogy 8 óra megszakítatlan alvásidő áll a rendelkezésükre (lásd 4.8 pont). Öngyilkosság és depresszió Több epidemiológiai vizsgálat szerint öngyilkosság és öngyilkossági kísérlet előfordulásának növekedése figyelhető meg benzodiazepinekkel és más hipnotikumokkal - ideértve a zolpidemet is - kezelt depressziós vagy nem depressziós betegeknél. Okozati összefüggést nem állapítottak meg. Ahogy a benzodiazepinek, így a zolpidem sem alkalmazható önállóan depresszió vagy depresszióval kísért szorongás kezelésére (ezeknél a betegeknél szuicid viselkedést válthat ki). Habár klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás interakciót a zolpidem és az SSRI-k között nem mutattak ki (lásd 4.5 pont), mint egyéb szedatohipnotikumok esetében, a zolpidem kizárólag óvatossággal adható depresszió tüneteit mutató betegeknél. Szuicid tendencia nem zárható ki, ezért a még hatásos legkisebb adag zolpidemet biztosítsuk ezeknek a betegeknek, hogy elkerüljük a szándékos túladagolást. A zolpidem kezelés közben, egy már korábban fennálló depresszió felszínre kerülhet. Mivel az álmatlanság a depresszió egyik tünete lehet, a javulást nem mutató álmatlanság esetén a beteg felülvizsgálandó. Felírásakor figyelembe kell venni a benzodiazepinek és egyéb hipnotikumok szedése során tapasztalt hatásokról szóló általános információkat. Egyéb pszichiátriai és "paradox" reakciók Egyéb pszichiátriai és "paradox" reakciók, mint nyugtalanság, az álmatlanság súlyosbodása, izgatottság, ingerlékenység, agresszivitás, érzékcsalódások, dührohamok, rémálmok, hallucinációk, pszichózis, természetellenes viselkedés és más nemkívánatos magatartási hatások szedatív/hipnotikus gyógyszerek, mint a zolpidem alkalmazásakor ismerten megjelenhetnek. Ezen reakciók kialakulásakor a kezelést fel kell függeszteni. Idős korban a pszichiátriai és a paradox reakciók kialakulásának valószínűsége nagyobb. Alvajárás és az azzal összefüggő viselkedésformák Alvó állapotban jelentkező komplex viselkedésformákat, beleértve az alvajárást és az azzal összefüggő egyéb viselkedésformákat, mint az "alva-vezetés", ételkészítésre és elfogyasztására, telefonálásra vagy nemi aktusra vonatkozó amnéziát jelentettek azoknál a betegeknél, akik zolpidemet szedtek és nem voltak teljesen éber állapotban. A zolpidem szedését haladéktalanul abba kell hagyni, ha a betegnél alvó állapotban jelentkező komplex viselkedésformát tapasztalnak, mert a beteg saját magát, és másokat is veszélyeztetheti (lásd 4.3 pont). Az alkohol és más központi idegrendszeri depresszánsok együttes alkalmazása zolpidemmel fokozza ezen viselkedésformák előfordulásának valószínűségét, ugyanúgy, mint a javasolt maximális adagnál nagyobb adagban alkalmazott zolpidem. Tolerancia Néhány héten át tartó ismételt használata során a szedatív/hipnotikus gyógyszerek, mint a zolpidem hipnotikus hatása csökkenhet. Dependencia A zolpidem használata abúzushoz és/vagy fizikai vagy pszichés függőséghez vezethet. Az abúzus és dependencia veszélye a dózis nagyságával és a kezelés időtartamával arányosan nő; szintén nagyobb azon betegek esetében, akik anamnézisében pszichiátriai rendellenesség és/vagy alkohol- vagy gyógyszerfüggőség szerepel. Ezért a zolpidem fokozott óvatossággal alkalmazható azon betegek esetében, akik anamnézisében alkohol- ill. kábítószer abúzus vagy gyógyszerfüggőség szerepel. Ha a fizikai függőség már kialakult, a kezelés hirtelen megszakítása megvonási tünetek jelentkezésével jár együtt. Ezek lehetnek: fejfájás, izomfájdalom, extrém szorongás és feszültség, nyugtalanság, konfúzió és ingerlékenység. Súlyos esetben a következő tünetek jelentkezhetnek: derealizáció, deperszonalizáció, hyperacusis, a végtagok zsibbadása és paraesthesiája, hypersensitivitás fényre, zajra és érintésre, hallucinációk vagy epilepsziás rohamok. Benzodiazepinek és gyors hatásmechanizmusú benzodiazepin típusú szerek használata során bizonyos indikációkban a dózistartományon belül felléphetnek megvonási tünetek, különösen nagy dózisoknál. Rebound insomnia A hipnotikus kezelés megszakítása miatt fellépő múló tünet, amely során erőteljesebben visszatérnek azok a tünetek, amelyek a szedatohipnotikumokkal történő kezeléshez vezettek. Ezt egyéb reakciók, mint hangulatváltozások, szorongás és nyugtalanság kísérhetik. Mivel a megvonási tünetek és a rebound kockázata a kezelés hirtelen abbahagyása esetén nagyobb, amennyiben klinikailag helyénvaló, ott ajánlatos az adagot fokozatosan csökkenteni. Fontos, hogy a beteget a rebound hatás megjelenésének lehetőségére figyelmeztessük, így a készítmény abbahagyásakor csökkenthető a tünetek visszatérése miatt fellépő szorongás. Súlyos sérülések Farmakológiai tulajdonságai miatt a zolpidem álmosságot és csökkent tudatszintet okozhat, aminek következtében a beteg eleshet, és súlyos sérüléseket szerezhet. Hosszú QT-szindrómás betegek Egy in vitro, kísérleti körülmények között végzett cardialis elektrofizológiai vizsgálat azt mutatta, hogy a zolpidem nagyon magas koncentrációban, pluripotens őssejteken alkalmazva csökkenti a hERG ioncsatornák kálium áramát. Ennek lehetséges következményei ismeretlenek a hosszú QT-szindrómában szenvedő betegeket illetően. Ezért elővigyázatosságból a zolpidem-kezelés előny/kockázati arányát gondosan mérlegelni kell olyan betegek esetében, akiknél ismert, hogy örökletes hosszú QT-szindrómában szenvednek. Opioidok együttes alkalmazásának kockázata A zolpidem és opioidok együttes alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt nyugtató-altatószerek, mint pl. a benzodiazepinek vagy a benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint a zolpidem és opioidok együttes felírása olyan betegek számára van fenntartva, akiknél az alternatív kezelési lehetőségek nem állnak rendelkezésre. Amennyiben a zolpidem és opioidok együttes alkalmazásáról születik döntés, a gyógyszerek együttes felírásakor a legkisebb hatásos dózisokat kell adni, és azokat a lehető legrövidebb ideig alkalmazni (lásd az általános adagolásnál is a 4.2 pontban). A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából, éppen ezért feltétlenül tájékoztatni kell a betegeket és a környezetükben lévőket, hogy felismerjék az ezekre a rendellenességre utaló jeleket és tüneteket (lásd 4.5 pont). A kezelés időtartama Benzodiazepinekkel való együttes adás szükségtelen és kockázatos, fokozza a dependencia kockázatát. A kezelés a lehető legrövidebb legyen (lásd 4.2 pont), időtartama néhány naptól maximum 4 hétig terjedjen (beleértve a dózis fokozatos csökkentésének az idejét). Egyes esetekben szükség lehet a beteg 4 hétnél hosszabb tartamú kezelésére. Erre csak a beteg állapotának ismételt ellenőrzését követően kerülhet sor. Célszerű a beteggel mindjárt az első rendeléskor közölni, hogy a kezelés időtartamának lehetősége korlátozott, és felhívni a figyelmét az adag fokozatos csökkentésének fontosságára. Fontos információ a Sanval filmtabletta segédanyagaival kapcsolatban Mivel a készítmények laktóz-monohidrátot tartalmaznak, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmények nem szedhetők. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Sanval filmtabletta nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetőket, illetve gépeket használókat figyelmeztetni kell arra, hogy - mint az egyéb hipnotikumok esetében - fennállhat a gyógyszerbevétel utáni reggelen az álmosság, megnyúlt reakcióidő, szédülés, aluszékonyság, homályos/kettős látás, valamint az éberség és a gépjárművezetési képesség csökkenésének lehetséges kockázata (lásd 4.8 pont). A kockázat minimalizálásának érdekében legalább 8 óra pihenőidő javasolt a zolpidem bevétele és a gépjárművezetés, a gépek kezelése valamint magasban végzett munka között. A gépjárművezetési képesség zavara és olyan viselkedés, mint az "alva-vezetés" előfordult zolpidemet önmagában, terápiás adagban alkalmazva. Továbbá, a zolpidem alkohollal és egyéb központi idegrendszeri depresszánsokkal történő együttes bevétele növeli az ilyen viselkedés kockázatát (lásd 4.4 és 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne fogyasszanak alkoholt és egyéb pszichoaktív anyagot, amikor zolpidemet szednek. 4.9 Túladagolás Jelek és tünetek A zolpidemmel monoterápiában, vagy más központi idegrendszeri depresszáns szerekkel (beleértve az alkoholt) történő együttes túladagolás esetében aluszékonyságtól kómáig terjedő központi idegrendszeri depressziót okoz. Enyhébb esetekben aluszékonyság, zavartság és levertség, súlyosabb esetekben ataxia, hypotonia, hypotensio, légzésdepresszió, ritkán kóma jelentkezhet, nagyon ritkán fatális kimenetel is előfordul. A betegek teljesen felépültek 400 mg zolpidem (40-szerese a maximális ajánlott dózisnak) bevétele után. Kezelés A tünetek kezelése szupportív terápiát és speciális szakintézeti ellátást igényel. A bevételt követő 1 órán belül hánytatás szükséges, ha a beteg eszméleténél van, ellenkező esetben a légutak védelme mellett gyomormosást kell végezni. Ajánlott, hogy a beteg szükség szerint intravénás folyadékot kapjon. Ha a gyomormosás nem alkalmazható, aktív szén adható a felszívódás csökkentése céljából. Súlyos tünetek fellépése esetén flumazenil adása megfontolandó, habár a flumazenil hozzájárulhat az esetleges neurológiai tünetekhez (convulsiók). A cardiovascularis és respiratoricus funkciókat fokozottan ellenőrizni kell. Szedatívumok adását zolpidem túladagolás után meg kell akadályozni, még akkor is, ha izgalmi állapot lép fel. A zolpidem nem távolítható el a szervezetből hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Alkohol: Alkohollal való együttes bevétele nem javasolt, mivel a szedatív hatás fokozódhat. Ez befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Központi idegrendszeri depresszánsokkal történő kombináció: Fokozott központi idegrendszeri depressziós hatás alakulhat ki antipszichotikumokkal (neuroleptikumokkal), hipnotikumokkkal, anxiolitikumokkal/szedativumokkal. antidepresszánsokkal, kábító fájdalomcsillapítókkal, epilepszia-ellenes gyógyszerekkel, anesztetikumokkal, szedativ antihisztaminokkal történő együttes alkalmazáskor. Ezért, a zolpidem együttes alkalmazása ezekkel a gyógyszerekkel fokozhatja az álmosságot és a másnapi pszichomotoros képességromlást, beleértve a csökkent gépjárművezetési képességet is (lásd 4.4 és 4.7 pont). Vizuális hallucináció izolált eseteiről is beszámoltak zolpidemet antidepresszánsokkal, beleértve a bupropiont, dezipramint, fluoxetint, szertralint és venlafaxint, együtt szedő betegeknél. Fluvoxaminnel történő együttes alkalmazása megemelheti a zolpidem vérszintjét, együttes alkalmazásuk nem javasolt. Kábító fájdalomcsillapítókkal való együttadáskor az eufória fokozódhat, növelve a pszichés függőség kialakulásának veszélyét. Opioidok: Szedato-hipnotikumok, mint pl. a benzodiazepinek vagy rokon gyógyszereik, mint pl. a zolpidem és opioidok együttadása az additív központi idegrendszeri depresszív hatás miatt növeli a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázatát, ezért ilyen esetekben az alkalmazott dózisokat és a kezelés időtartamát korlátozni kell (lásd 4.4 pont). CYP450 gátlók és indukálók Egyes citokróm P450-et gátló vegyület néhány hipnotikum, mint a zolpidem hatását fokozhatja. A zolpidem különböző, P450-es citokróm enzimeken keresztül metabolizálódik, elsősorban a CYP3A4-en, kisebb mértékben a CYP1A2-n keresztül. Ciprofloxacinnal történő együttes alkalmazás megemelheti a zolpidem vérszintjét, együttadásuk nem javasolt. A zolpidem farmakodinámiás hatása csökken CYP3A4 induktorokkal, mint pl. rifampicinnel, vagy orbáncfűvel történő együttes alkalmazáskor. Orbáncfűvel való együttadáskor a zolpidem átlagos cmax- és AUC-értéke 33,7 ill. 30%-al alacsonyabb a zolpidem önmagában történő alkalmazásához képest. Zolpidem együttes alkalmazása orbáncfűvel nem ajánlott, mivel csökkenti a zolpidem vérszintjét. Azonban itrakonazol (CYP3A4 gátló) együttes adása a zolpidem farmakokinetikáját, illetve farmakodinámiáját nem befolyásolta szignifikáns mértékben. Ezen eredmények klinikai relevanciája ismeretlen. Zolpidem együttes alkalmazása naponta kétszer adott 200 mg ketokonazollal (erős CYP3A4 gátló), a zolpidem eliminációs felezési idejének megnyúlását, a teljes AUC-érték emelkedését és a clearance érték csökkenését okozta, a zolpidem és placebo együttes alkalmazásához képest. A zolpidem teljes AUC-értéke, ketokonazollal történő együttes alkalmazása esetén 1,83-szorosára nőtt a zolpidem önmagában történő alkalmazásához képest. A zolpidem rutinszerű adagmódosítása nem szükséges, de a betegeket figyelmeztetni kell, hogy a zolpidem ketokonazollal történő együttes alkalmazása fokozza a szedatív hatást. A ritonavir hatására a zolpidem farmakodinámiás hatása nő. Ritonavirrel együtt adagolva extrém szedáció és respirációs depresszió potenciális veszélye áll fenn. Egyéb gyógyszerek A zolpidem és ranitidin, warfarin vagy digoxin együttes alkalmazásakor szignifikáns farmakokinetikai interakciót nem tapasztaltak. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10) nem gyakori (?1/1000 - </100) ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A zolpidem mellékhatásai dózisfüggők, különösen egyes központi idegrendszeri hatások tekintetében, és enyhébbek, ha a gyógyszerbevétel közvetlenül elalvás előtt vagy lefekvéskor történik. A mellékhatások leggyakrabban idősebb betegeknél fordulnak elő. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: felső légúti fertőzés, alsó légúti fertőzés Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: angioneurotikus oedema Pszichiátriai kórképek Gyakori: hallucinációk, izgatottság, rémálmok, depresszió (lásd 4.4 pont) Nem gyakori: zavartság, ingerlékenység, nyugtalanság, agresszió, somnambulizmus (lásd 4.4 pont), alvó állapotban jelentkező komplex viselkedésformák (lásd 4.4 pont) Ritka: libidóváltozások Nagyon ritka: érzékcsalódás, függőség (elvonási tünetek vagy a kezelés megszakítását követően rebound hatás fordulhat elő) Nem ismert: dührohamok, pszichózis, természetellenes viselkedés. A legtöbb pszichés mellékhatás a paradox reakciókkal van összefüggésben. A zolpidem-kezelés közben, egy már korábban fennálló depresszió felszínre kerülhet. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: aluszékonyság, fejfájás, szédülés, az álmatlanság súlyosbodása, kognitív zavarok, mint pl. anterográd amnézia (az amnézia inadekvát viselkedéssel társulhat) Nem gyakori: figyelemzavar, beszédzavar Ritka: éberségi szint csökkenése Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: kettős látás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: légzésdepresszió (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: megemelkedett májenzim szintek (GPT) Ritka: hepatocelluláris, cholestaticus vagy kevert típusú májkárosodás (lásd 4.4 pont) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: bőrkiütés, viszketés, fokozott verejtékezés Ritka: csalánkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: hátfájás, izomgyengeség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság Ritka: járászavarok, elesés (főleg idős betegeknél fordult elő és azokban az esetekben, amikor a beteg nem az előírás szerint alkalmazta a zolpidemet) (lásd 4.4 pont) Nem ismert: hozzászokás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Altatók és nyugtatók, Benzodiazepinnel rokon gyógyszerek ATC kód: N05C F02 A zolpidem az imidazopiridin csoportba tartozó altató. Kémiailag különbözik a benzodiazepinektől. Rendkívül erősen nyugtató hatású, és csak kevés szorongásoldó, izomrelaxáns és antikonvulzáns tulajdonsága van. Állatkísérletek bizonyították, hogy a zolpidem, bár nem benzodiazepin típusú vegyület, mégis hasonló hatásmechanizmusú, mint a benzodiazepinek, jóllehet bír néhány jellegzetes tulajdonsággal is. In vitro kimutatták, hogy a gátló neurotranszmitter, a gamma-aminobutilsav (GABA) receptora egy nagyobb GABA-benzodiazepin-klorid csatorna (GBCC) molekuláris komplex alkotórésze, amely amellett, hogy a benzodiazepinek kötőhelyeként szolgál, egyéb speciális kötőhelyekkel is rendelkezik bizonyos gyógyszerek és toxinok számára. Miután a benzodiazepin a GBCC-hez kötődött, a klorid csatorna gyakrabban nyílik ki (a GABA hatására) így növelve meg a kloridion bevándorlását az extracelluláris térből a neuronokba, ami hiperpolarizációhoz és az idegsejt ingerületi állapotának csökkenéséhez vezet. A benzodiazepinek szedatív és szorongásoldó hatása valamint antikonvulzáns és vázizom lazító hatása a benzodiazepinek a központi idegrendszer neuronjaira gyakorolt hatásából ered. Az új besorolás szerint a GBCC allosztérikus helyeit, melyekhez a benzodiazepinek kötődnek, omega-modulátor helyeknek vagy receptoroknak hívják. Idáig 3 altípusát sikerült azonosítani: omega1, omega2, omega3. A benzodiazepinekkel ellentétben, amelyek nem-szelektíven kötődnek és mindhárom omega-receptor altípust aktiválják, a zolpidem az omega1-receptorokat részesíti előnyben. Az omega1-receptorok elsősorban a szenzomotoros kortikális régiók IV. lamináján, a cerebellumban, hidakon és colliculus inferiorban találhatók. A zolpidemnek kicsi az affinitása az omega2-receptorokhoz (gerincvelő ágyéki szakasza, hippocampus) és az omega3-receptorokhoz (bizonyos perifériális régiók). A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a zolpidem farmakológiai hatása bizonyos mértékig eltér a benzodiazepinekétől. Hatásmechanizmus A zolpidem a GBCC-hez kötődve fejti ki a hatását és GABA hatására stimulálja a kloridion csatornák nyílását, mely által az idegsejtek hiperpolarizációját váltja ki és csökkenti az ingerületi állapotát. A zolpidem szelektíven omega1-receptorokhoz kötődik, míg a benzodiazepinek nem-szelektíven omega1, omega2, omega3-receptorokhoz is kötődnek. Humán alkalmazás A randomizált vizsgálatok csak a 10 mg zolpidem hatásosságának meggyőző bizonyítékát mutatták. Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban 462 nem idős, átmeneti alvászavarban szenvedő egészséges önkéntesnél a 10 mg zolpidem 10 perccel csökkentette az átlagos elalvási időt a placebóhoz képest, miközben az 5 mg zolpidem esetén ez 3 perc volt. Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban 114 nem idős, krónikus álmatlanságban szenvedő betegnél a 10 mg zolpidem 30 perccel csökkentette az átlagos elalvási időt a placebóhoz képest, miközben az 5 mg zolpidem esetén ez 15 perc volt. Egyes betegeknél az alacsonyabb 5 mg-os adag is hatásos lehet. Gyermekek és serdülők A zolpidem alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem bizonyították. Egy randomizált, placebokontrollos, 201 figyelemhiányos hiperaktivitás zavarral (ADHD) küzdő insomniában szenvedő, 6-17 év közötti gyermek és serdülő bevonásával végzett vizsgálat során a zolpidem 0,25 mg/ttkg/nap dózisban (maximum 10 mg/nap dózisban) nem bizonyult hatékonynak a placebóval összehasonlítva. A zolpidem-kezelés következtében leggyakrabban előforduló mellékhatások a placebóval szemben pszichiátriai és idegrendszeri eredetűek voltak, beleértve a szédülést (23,5% versus 1,5%), fejfájást (12,5% versus 9,2%), és hallucinációkat (7,4% versus 0%) (lásd 4.2 és 4.3 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A zolpidem gyorsan felszívódik az emésztő szervrendszerből. Plazma csúcskoncentrációját (cmax), ami átlagosan 59 ng/ml az 5 mg-os és 121 ng/ml a 10 mg-os dózis bevétele után, 1,6 óra (tmax) múlva éri el. A zolpidem 5-20 mg-os dózistartományban lineáris kinetikát mutat. A zolpidem abszorpciója kissé csökkent és enyhén lelassul, ha a gyomorban étel van. Ahhoz, hogy altató hatása mielőbb kialakuljon, bevétele étkezés közben vagy közvetlenül utána kerülendő. A zolpidem biohasznosulása hozzávetőleg 70% mind tabletta, mind kapszula esetén. Farmakokinetikája néhány hét használat során nem változik. Eloszlás A zolpidem lebontatlan frakciója a plazmában egészséges felnőttekben 8%, májzsugorodásban szenvedő betegnél 11%, és urémiás betegek esetén 15%. Kísérleti állatokban a zolpidem kezdetben homogén eloszlást mutat, a vér útján jut el a szövetekhez; legmagasabb koncentrációban a glanduláris szövetekben és a zsírban, legalacsonyabban a központi idegrendszerben található. Az agy plazmakoncentráció adagja 0,3-0,5 volt, ennek több, mint fele változatlan formában a központi idegrendszerben volt. A zolpidem eloszlása az agyban általában homogén volt. Az anyatej/plazma zolpidem koncentráció aránya 20 mg szájon át történő bevétele után 3 óra elteltével 0,13, 13 és 16 óra múlva a gyógyszer már nem volt kimutatható az anyatejből. A számítások szerint az anyatejből a bevitt adag kevesebb, mint 0,02%-a volt kimutatható. Biotranszformáció és elimináció Jóllehet patkányokban a zolpidemnek számos inaktív metabolitját megfigyelték, emberekben csak hármat mutattak ki közülük. A zolpidem biotranszformációja a metilcsoportok oxidációja és az imidazolpiridin csoport hirdoxilációja útján történik. A zolpidem adagjának 96%-a metabolit formájában ürül ki a vizelettel, epével és széklettel. A változatlan formában maradt zolpidem aránya a vizeletben a bevitt adag kevesebb, mint 1%-a. A zolpidem eliminációs felezési ideje 1,5-2,4 óra, és nem változik jelentősen napi 20 mg zolpidem 2 hetes terápiája során. A zolpidem szisztémás clearance-e 0,26 l/h/ttkg, az eloszlási térfogata 0,54 l/ttkg. Májcirrózis esetén a zolpidem plazmaszintjének jelentős emelkedését és az elimináció felezési idejének többszörösére történő növekedését figyelték meg. Urémiás és dialízis alatt álló betegekben ezeknek az értékeknek a változása nem szignifikáns. Ez azt mutatja, hogy a zolpidem aktivitás megszűnése elsősorban a májban zajló metabolizmusától függ. A zolpidem adagjának csökkentése ezért májkárosodásban szenvedő betegek esetében megfontolandó lehet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egereken és patkányokon végzett toxicitás vizsgálatokban a zolpidem relatív alacsony akut toxicitását figyelték meg. Az orális LD50 egerekben 695 mg/ttkg és patkányokban 2700 mg/ttkg. Nem áll rendelkezésre irodalmi adat a zolpidem krónikus toxicitására. Mivel a zolpidemet már hosszú ideje használják humán terápiában, a zolpidem állatokban tapasztalt toxicitása elfogadhatónak bizonyult. Egerekben és patkányokban nem találtak a zolpidem karcinogén potenciáljára utaló bizonyítékokat. Ezek az állatok két éven át 4, 10 és 80 mg/ttkg/napi adagban kaptak zolpidemet. Egereknél ezek az adagok 26-520-szorosa, patkányoknál pedig 43-876-szorosa a 10 mg-os emberi dózisnak mg/ttkg alapon. A zolpidem nem mutatott mutagenikus aktivitást különböző vizsgálatokban, mint például az Ames teszt, genotoxicitás egér limphoma sejtekben in vitro, kromoszómális aberrációk tenyésztett emberi limfocitákban és mikronukleusz vizsgálatban egérben. Sem a hím, sem a nőstény patkány fertilitására nem volt hatása a napi 40-100 mg/ttkg-os napi adagnak; megfigyelhetők voltak kivételes oestrus ciklusok és hosszan tartó precoital intervallumok. Fiatal, vemhes patkányoknál nagyobb dózisú zolpidem adása (20-tól 100 mg/ttkg-ig) anyai letargiát és ataxiát okozott, valamint tökéletlen magzati koponyacsontosodást jelentettek. Szedatív/hipnotikus szerekkel kezelt patkányoknál ez gyakran megfigyelhető. Teratogén hatásokat a zolpidemre vonatkozóan nem jelentettek. 4 mg/ttkg dózisnál nem tapasztaltak anyai és magzati károsodást. Vemhes nyulaknál 16 mg/ttkg dózis adagolásakor megnövekedett a posztimplantációs magzati alomveszteség, életképes magzatoknál pedig a koponya alulcsontosodása figyelhető meg. Ezek a magzati problémák gyakran másodlagosak az anyai súlyveszteséghez képest. Kifejezetten teratogén hatások nem jelentkeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Sanval 5 mg filmtabletta: 20 darab 5 mg zolpidem-tartarát filmtabletta PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban (2×10) Sanval 10 mg filmtabletta: 10 darab 10 mg zolpidem-tartarát filmtabletta PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban (1×10) 20 darab 10 mg zolpidem-tartarát filmtabletta PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban (2×10) 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: (egy üres kereszt) pszichotróp szer Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8571/01 Sanval 5 mg filmtabletta 20 × OGYI-T-8571/02 Sanval 10 mg filmtabletta 10 × OGYI-T-8571/03 Sanval 10 mg filmtabletta 20 × 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. 09. 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. 07. 17. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. május 25. 12 OGYÉI/26746/2021 OGYÉI/26747/2021 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség: Terhesség alatt a zolpidem alkalmazása nem ajánlott. Állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett reproduktív toxicitásra. A zolpidem átjut a placentán. Kohorsz-vizsgálatokból összegyűjtött terhes nőkre vonatkozó nagyszámú adat alapján (több mint 1000 kimenetele) a terhesség első trimeszterében a benzodiazepin vagy benzodiapinszerű hatóanyagok expozíciója következtében kialakuló születési rendellenességeknek nem volt bizonyítéka, ugyanakkor bizonyos epidemiológiai esettanulmányokban az ajak- és szájpadhasadék megnövekedett incidenciáját figyelték meg benzodiazepin expozíció mellett. Csökkent magzati mozgás és magzati szívfrekvencia variabilitás eseteit jegyezték le benzodiazepinek vagy benzodiapinszerű hatóanyagok adását követően a terhesség második és/vagy harmadik trimeszterében. A zolpidem alkalmazása a terhesség utolsó szakaszában vagy szülés alatt, összefüggésbe hozható az újszülött csecsemőnél hypothermia, izomgyengeség, szopási nehézség ("floppy infant szindróma") kialakulásával a készítmény farmakológiai hatása miatt. Újszülötteknél súlyos légzésdepresszió eseteit jelentették. A fogamzóképes korú nőket a gyógyszer felírásakor figyelmeztetni kell arra, hogy tervezett vagy feltételezett terhesség esetén azonnal értesítse kezelőorvosát a gyógyszer adagolásának felfüggesztése érdekében. Azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja a terhesség utolsó heteiben tartósan szedett szedatív/hipnotikus gyógyszereket, fizikai függőség alakulhat ki, és fennáll a veszélye annak, hogy náluk a születés utáni időszakban megvonási tünetek jelentkezzenek. Szoptatás: A zolpidem kis mértékben átjut az anyatejbe, ezért alkalmazása a szoptatás időszakában nem javasolt. | 
