Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Fehér-csaknem fehér színű, ovális alakú filmtabletta, egyik oldalán "RG800" bevéséssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 800 mg szevelamer-hidroklorid tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Sztearinsav Filmbevonat: Hipromellóz (E464) Diacetilezett monogliceridek Javallat4.1 Terápiás javallatok A Renagel hemodialízis vagy peritonealis dialízis kezelés alatt álló felnőtt betegek hyperphosphataemiájának kezelésére javallott. A Renagelt összetett terápia részeként kell alkalmazni, amely magában foglalhatja kalciumkiegészítők, 1,25 - dihidroxi-D3-vitamin vagy annak valamely analógja adását renalis csontbetegség kialakulásának a megakadályozására. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Kezdő dózis: A szevelamer-hidroklorid ajánlott kezdő dózisa 2,4 g vagy 4,8 g naponta, a klinikai igény és a szérum foszforszint alapján meghatározva. A Renagelt naponta háromszor, étkezéskor kell bevenni. Szérumfoszfor foszfátkötőkkel nem kezelt betegek esetén A Renagel 800 mg tabletta kezdő dózisa 1,76 - 2,42 mmol/l (5,5-7,5 mg/dl) naponta 3-szor 1 tabletta 2,42 mmol/l (>7.5 mg/dl) naponta 3-szor 2 tabletta A korábban foszfátkötő gyógyszerrel kezelt betegeknél a Renagelt grammnyi mennyiségben kell alkalmazni a szérum-foszfátszint ellenőrzése mellett, az optimális napi dózis biztosítása érdekében. Dózisbeállítás és fenntartás A szérum foszfátszintjét gondosan figyelemmel kell kísérni, és a szevelamer-hidroklorid dózisát napi 3-szor 0,8 g-os adagokkal (2,4 g/nap) kell emelni annak érdekében, hogy a szérumfoszfát szintje 1,76 mmol/l (5,5 mg/dl) vagy az alatti értékre csökkenjen. A szérumfoszfátot két-három hetente ellenőrizni kell mindaddig, amíg stabil szérumfoszfátszintet nem sikerül elérni; ezt követően az ellenőrzést rendszeresen kell megismételni. A dózistartomány étkezésenként 1 és 5 db 800 mg-os tabletta között változhat. Egy egyéves klinikai vizsgálat során a krónikus szakaszban alkalmazott átlagos napi adag 7 gramm szevelamer volt. Gyermekek A készítmény biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Vesekárosodás A készítmény biztonságosságát és hatásosságát predializált betegekben nem állapították meg. Alkalmazás Szájon át történő alkalmazásra. A betegeknek a Renagel-t étkezés közben kell bevenni és be kell tartaniuk az előírt diétát. A tablettákat egészben kell lenyelni. Tilos a tablettákat az alkalmazás előtt összetörni, szétrágni vagy darabokra törni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység, • Hypophosphataemia, • Bélelzáródás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Renagel hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták • nyelészavarban • aktív gyulladásos bélbetegségben • a tápcsatorna motilitási zavaraiban, köztük a kezeletlen vagy súlyos gastroparesisben, diverticulosisban és a gyomortartalom retentiójában, valamint a székletürítési zavarban vagy rendszertelen székletürítésben szenvedő betegeknél A Renagel ennél fogva az ilyen betegségekben szenvedők esetén óvatosan alkalmazható. Bélelzáródás és ileus/subileus Nagyon ritka esetekben bélelzáródást és ileust/subileust figyeltek meg a betegeknél a szevelamer-hidroklorid-kezelés során. A székrekedés ennek megelőző tünete lehet. A székrekedéses betegeket alaposan figyelemmel kell kísérni szevelamer-hidroklorid-kezelés alatt. A Renagellel folytatott kezelést újra kell értékelni, ha súlyos székrekedés alakul ki vagy egyéb súlyos gastrointestinalis tünetek lépnek fel. Zsírban oldódó vitaminok Az étrendi táplálékbeviteltől és a végstádiumú veseelégtelenség jellegétől függően a dializált betegeknél alacsony A-, D-, E- és K-vitaminszint alakulhat ki. Nem zárható ki, hogy a Renagel képes megkötni az elfogyasztott táplálékban található zsírban oldódó vitaminokat. Az ilyen vitaminokat nem szedő betegek esetén ezért megfontolandó az A-, D- és E-vitamin szintek ellenőrzése, és a tromboplasztin idő mérésén keresztül a K-vitamin státusz értékelése, és szükség esetén a vitaminokat pótolni kell. Peritoneális dialízissel kezelt betegeknél ajánlott sűrűbben ellenőrizni a vitamin- és folsavszinteket, mivel a klinikai vizsgálat során az A-, D-, E- és K-vitamin szinteket ezeknél a betegeknél nem mérték. Folsavhiány Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat hosszú távú Renagel-terápia alatt fellépő foláthiány lehetőségének a kizárására. Hypocalcaemia/hypercalcaemia Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél hypocalcaemia vagy hypercalcaemia alakulhat ki. A Renagel nem tartalmaz kalciumot. A szérum-kalciumszint ellenőrzését a dializált betegek szokásos kontrollja során kell elvégezni. Hypocalcaemia esetén elemi kalciumot kell kiegészítőként adni. Metabolikus acidózis A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek hajlamosak a metabolikus acidózisra. Számos vizsgálat során arról számoltak be, hogy az egyéb foszfátkötő szerről szevelamerre való átállítás következtében az acidózis rosszabbodott, és a szevelamerrel kezelt betegeknél alacsonyabb bikarbonátszintet mértek, mint a kalcium tartalmú foszfátkötőkkel kezelteknél. Ezért a szérum-bikarbonátszint szorosabb monitorozása javasolt. Peritonitis A dializált betegeknél sajátos fertőzési kockázatok állnak fenn, a dialízis típusától függően. Peritoneális dialízissel (PD) kezelt betegeknél ismert szövődmény a peritonitis, és egy Renagellel végzett klinikai vizsgálat során több peritonitis esetről számoltak be. Ezért a peritoneális dialízissel kezelt betegeknél gondosan ellenőrizni kell a megfelelő aszeptikus eljárás megbízható módon történő alkalmazását, és azonnal fel kell ismerni és kezelni kell a peritonitisszel járó bármilyen panaszt és tünetet. Nyelési nehézség Néhány nem gyakori esetben beszámoltak a Renagel tabletta nehéz lenyeléséről. Ezek közül számos esetben a betegnek már eleve fennálló nyelési nehézsége vagy nyelőcső-rendellenessége volt. A nyelési nehézséggel küzdő betegek esetében a Renagel körültekintéssel alkalmazandó. Hypothyreosis A szevelamer-hidrokloriddal és levotiroxinnal egyidejűleg kezelt hypothyreosisos betegek szorosabb ellenőrzése javasolt (lásd 4.5 pont). Hosszú távú krónikus kezelés Mivel nem állnak rendelkezésre a szevelamer egy évet meghaladó tartós alkalmazásával összefüggő adatok, ezért nem zárható ki teljesen a hosszantartó szevelamer-kezelés esetén fellépő potenciális abszorpció és akkumuláció lehetősége (lásd 5.2 pont). Hyperparathyreosis A Renagel önmagában hyperparathyreosis kezelésére nem javallt. A másodlagos hyperparathyreosisban szenvedő betegek esetén a Renagelt többféle terápiát egyesítő megközelítés mellett kell használni, amely magában foglalhatja kalciumkiegészítők, 1,25 - dihidroxi- D3-vitamin vagy annak valamely analógja adását az intakt parathormon (iPTH) szintjének csökkentésére. Szérum kloridszint Renagel-terápia alatt a szérum kloridszintje megemelkedhet, mivel a klorid kicserélődhet a foszforral a béllumenben. Bár a klinikai vizsgálatok során nem figyelték meg a szérum-kloridszint számottevő emelkedését, a szérum-kloridszint ellenőrzését a dializált betegek rutinszerű nyomon követésének részeként kell végrehajtani. Egy gramm Renagel hozzávetőleg 180 mg (5,1 mEq) kloridot tartalmaz. Gyulladásos gastrointestinalis kórképek A gastrointestinalis traktus különböző részein előforduló, a szevelamer-kristályok jelenlétével összefüggő, súlyos gyulladásos rendellenességek eseteiről (köztük olyan súlyos szövődményekről, mint például vérzés, perforatio, ulceratio, necrosis, colitis és colon/coecum-terime) számoltak be (lásd 4.8 pont). A gyulladásos elváltozások a szevelamer-kezelés leállításával megszűnhetnek. A szevelamer-hidroklorid-kezelést újra kell értékelni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos gastrointestinalis tünetek alakulnak ki. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szevelamer nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A Renagelt legfeljebb napi 14 grammos adagban, azaz tizenhét darab 800 mg-os kapszulának megfelelő mennyiségben adagoltak egészséges önkénteseknek nyolc napon keresztül nemkívánatos hatás megjelenése nélkül. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Dialízis Dialízisben részesülő betegeken nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Ciprofloxacin Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatok során a szevelamer-hidroklorid csökkentette a ciprofloxacin biohasznosulását mintegy 50%-kal, amikor Renagellel együtt adták egyszeri dózisú vizsgálat során. Ennek megfelelően a Renagelt nem szabad a ciprofloxacinnal együtt adagolni. Antiarrhythmiás és antiepileptikus készítmények A szívritmuszavar kezelésére antiarrhythmiás szereket, illetve a görcsrohamokkal járó betegségek kezelésére epilepszia elleni gyógyszereket szedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Fokozott körültekintéssel kell eljárni, ha a szevelamer-hidrokloridot olyan betegeknek írják fel, akik ilyen gyógyszereket is szednek. Levotiroxin A forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán emelkedett thyreoidea-stimuláló hormon (TSH)-szintekről számoltak be olyan betegeknél, akik szevelamer-hidrokloridot és levotiroxint szedtek egyidejűleg. Ezért olyan betegeknél, akik mindkét gyógyszert szedik a TSH szintek szorosabb monitorozása szükséges. Ciklosporin, mikofenolát-mofetil- és takrolimusz szervátültetett betegeknél Csökkent ciklosporin, mikofenolát-mofetil és takrolimusz-szintekről számoltak be olyan szervátültetett betegeknél, akiket egyidejűleg szevelamer-hidrokloriddal kezeltek, klinikai következmények (graft kilökődés) nélkül. A kölcsönhatás lehetősége nem zárható ki, a kombináció alkalmazása alatt, illetve a megvonást követően mérlegelni kell a mikofenolát-mofetil, a ciklosporin és a takrolimusz vérkoncentrációjának szoros monitorozását. Digoxin, warfarin, enalapril vagy metoprolol Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatok során a Renagel nem befolyásolta a digoxin, a warfarin, az enalapril vagy a metoprolol biohasznosulását. Protonpumpa-gátlók A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során nagyon ritkán emelkedett foszfát-szintekről számoltak be protonpumpa-gátlókat szevelamer-hidrokloriddal együtt szedő betegeknél. Biohasznosulás A Renagel nem szívódik fel és befolyásolhatja más gyógyszerek biohasznosulását is. Ha olyan gyógyszerkészítményt alkalmaznak, amelynél a biohasznosulás csökkenése klinikailag számottevő mértékben befolyásolhatja a biztonságosságot és a hatásosságot, az adott készítményt legalább egy órával a Renagel bevétele előtt, vagy azt követően legalább három óra elteltével kell beadni, illetőleg az orvosnak fontolóra kell vennie a vérszintek ellenőrzését. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb (a betegek ? 5%-át érintő) mellékhatások mind az emésztőrendszeri betegségek osztályába tartoztak. Mellékhatások táblázatos összefoglalása Párhuzamos, legfeljebb 54 héten át hemodialízissel kezelt 244 betegre, valamint 12 héten át peritonealis dialízissel kezelt 97 betegre kiterjedő vizsgálatokat végeztek. Az ezekben a vizsgálatokban (299 beteg), a nem kontrollált klinikai vizsgálatokban (384 beteg) észlelt és a forgalomba hozatalt követően spontán jelentett mellékhatásokat gyakoriságuk sorrendjében az alábbi táblázat közli. A jelentett előfordulási gyakoriság a következő kategóriákba sorolható: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA Szervrendszer- Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Acidosis, emelkedett szérum kloridszint Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hányás hasmenés, dyspepsia, szélgörcs, felhasi fájdalom, székrekedés Hasi fájdalom, intestinalis obstructio, ileus/subileus, diverticulitis, bélperforatio1, gastrointestinalis vérzés*1, intestinalis ulceratio*1, gastrointestinalis necrosis*1, colitis*1, intestinalis terime*1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus, bőrkiütés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei kristálydepozitum a bélben*1 *forgalomba hozatalt követő tapasztalat Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül . Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hyperphosphataemia kezelése. ATC kód: V03AE02. A Renagel szevelamert, egy fel nem szívódó foszfátot megkötő fém- és kalciummentes poli(allil-amin klorid) polimert tartalmazó, kapszula. Többszörös kötésű aminokat tartalmaz, melyeket egy-egy szénatom választ el a polimer lánctól. Ezek az aminok a bélben részlegesen protonálódnak és ion- és hidrogénkötés révén kölcsönhatásba lépnek a foszfát molekulákkal. A szevelamer azáltal, hogy megköti a gastrointestinalis tractusban a foszfátot, csökkenti a szérumban a foszfát koncentrációját. A klinikai vizsgálatok során a szevelamer hatékonynak bizonyult a haemodialízisben vagy peritonealis dialízisben részesülő betegek esetén a szérum foszfortartalmának csökkentésére. A kizárólag kalcium alapú foszfátkötőket alkalmazó betegekkel összehasonlítva a szevelamer csökkenti a hypercalcaemiás események incidenciáját Ezt feltehetőleg annak köszönheti, hogy maga a készítmény nem tartalmaz kalciumot. Az egy évig tartó követéses vizsgálat során a foszfátra és a kalciumra gyakorolt hatás mindvégig kimutatható volt. A szevelamer in vitro és in vivo állatkísérleti modellekben kimutathatóan megköti az epesavakat. Az ioncserélő gyantákkal elért epesavmegkötés közismert módszer a vér koleszterinszintjének a csökkentésére. Klinikai vizsgálatokban az átlagos teljes- és LDL-koleszterinszint 15-31%-kal csökkent. Ez a hatást 2 hét elteltével figyelték meg és a hosszú távú kezelés során fennmaradt. A trigliceridek, a HDL-koleszterin és az albumin szintje nem változott. Haemodializált betegek klinikai vizsgálataiban a szevelamer önmagában nem gyakorolt egyértelmű és klinikailag szignifikáns hatást a szérum intakt parathyreoid hormonjára (iPTH). A peritonealis dialízisben részesülő betegeken végzett 12-hetes vizsgálat során hasonló iPTH csökkenéseket figyeltek meg, mint a kalcium-acetát kezelésben részesülő betegeknél. Másodlagos hyperparathyreoidismusban szenvedő betegek esetén a Renagelt többféle terápiát egyesítő megközelítés mellett kell használni, amely magában foglalhatja kalciumkiegészítők, 1,25 - dihidroxi- D3-vitamin vagy annak valamely analógjának adását is az iPTH csökkentésére. Egy egyéves klinikai vizsgálat során kalcium-karbonáttal összehasonlítva a Renagel nem befolyásolta károsan a csontátépülést vagy a mineralizációt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges önkénteseken végzett egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatok tanúsága szerint a Renagel nem szívódik fel a gastrointestinalis tractusból. Veseelégtelenségben szenvedő betegeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat (lásd 4.4. pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokon és kutyákon végzett preklinikai vizsgálatok szerint a Renagel a maximális humán dózis 10-szeresének adásakor csökkentette a zsírban oldódó D-, E- és K-vitamin, valamint a fólsav felszívódását. Patkányokon végzett vizsgálatban a szevelamernek a humán dózishoz mért 15-30-szoros mennyiségben való adagolása esetén a szérum rézszintjének emelkedését mutatták ki. Ugyanezt nem igazolták kutyakísérletekkel vagy klinikai vizsgálatokkal. Jelenleg semmilyen carcinogenitási adatok nem állnak rendelkezésre. Ugyanakkor mind in vitro, mind in vivo vizsgálatok tanúsága szerint a Renagel nem rendelkezik genotoxicus potenciállal. Továbbmenve, a gyógyszer nem szívódik fel a gastrointestinalis tractusban. Reprodukciós vizsgálatokban a szevelamerrel kapcsolatosan nem mutattak ki embrióelhalást, foetotoxicitást vagy teratogenitást a vizsgált dózisok mellett (nyúlban legfeljebb 1 g/ttkg/nap, patkányban legfeljebb 4,5 g/ttkg/nap). Skeletalis ossificatio hiányát figyelték meg egyes helyeken olyan nőstény patkányok magzataiban, amelyek a maximális 200 mg/kg humán dózis 8-20-szorosának megfelelő szevelamert kaptak. Ezek a hatások ilyen magas adagok esetén feltehetőleg másodlagosak a D- és/vagy K-vitamin hiányának következményei. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Polipropilén gyermekbiztonsági zárással és indukciós fólia forrasztással lezárt nagysűrűségű HDPE tartály. Kiszerelési méretek: 1 tartály 100 db filmtabletta 1 tartály 180 db filmtabletta 180 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (6 tartály, egyenként 30 db tabletta) 360 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (2 tartály, egyenként 180 db tabletta) 540 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 tartály, egyenként 180 db tabletta) Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25oC-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/99/123/008 1 tartály 180 db filmtabletta EU/1/99/123/009 360 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (2 tartály, egyenként 180 db tabletta) EU/1/99/123/010 540 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 tartály, egyenként 180 db tabletta) EU/1/99/123/011 1 tartály 100 db filmtabletta EU/1/99/123/012 1 tartály 180 db filmtabletta külső doboz nélkül EU/1/99/123/013 180 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (6 tartály, egyenként 30 db tabletta) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. január 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. január 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A szevelamer-hidroklorid biztonságosságát nem állapították meg terhes nők esetén. Állatkísérletekben nem találtak arra utaló bizonyítékot, hogy a szevelamer embrionális-magzati toxicitást okozna. A Renagel terhes nőknek csakis akkor adható, ha arra egyértelműen szükség van, és mind az anyára, mind a magzatra vonatkozóan alapos kockázat/előny analízist végeztek (lásd 5.3 pont). Szoptatás A szevelamer-hidroklorid l biztonságosságát nem állapították meg szoptató nők esetén. A Renagel szoptató nőknek csakis akkor adható, ha arra egyértelműen szükség van, és mind az anyára, mind a csecsemőre vonatkozóan alapos kockázat/előny analízist végeztek (lásd 5.3 pont). Termékenység A szevelamer emberi termékenységre kifejtett hatásáról nincsenek adatok. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a szevelamer nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét a napi 13 g-os maximális klinikai vizsgálati dózis kétszeresének megfelelő humán ekvivalens adag mellett, a relatív testfelület összehasonlítása alapján. | 
