Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz: kb. 15 mg fehér, steril, liofilizált pogácsa. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 15 000 NE = 15 E bleomicin-szulfát üvegenként Segédanyag6.1 Segédanyagok jegyzéke Javallat4.1 Terápiás javallatok Rosszindulatú daganatos betegségek kombinált, szisztémás kemoterápiája: - A következő területek pikkelysejtes carcinomája: fej- és nyak, bőr, tüdő, nyelőcső, méhnyak, vulva és penis. - Csírasejtes daganatok: testicularis (seminoma, non-seminoma), ovariális, mediastinális. - Hodgkin- és non-Hodgkin malignus lymphomák. - Anaplastikus pajzsmirigy carcinoma. A bleomicin a kombinált kemoterápiás kezelés része, mely a betegség stádiumától függően a gyógyító- vagy tüneti kezelés része. Rosszindulatú daganatok intraarteriális kemoterápiája: - A fej- és nyaki régió pikkelysejtes daganatai A bleomicin a kombinált regionális kemoterápia része azon inoperábilis tumorok esetében, melyeket előzetesen sugárkezeltek. A pleurális- és pericardiális üregek beöblítése malignus folyadékgyülemek kezelése céljából - pleurodesis, pericardodesis: A bleomycin a tüneti kezelés része azon, szubjektív tüneteket okozó malignus folyadékgyülemek esetében, melyek szisztémás kemoterápiával nem befolyásolhatók. Az indikáció független az elsődleges tumor szövettani típusától. A pleurodesis és pericardodesis leggyakrabban a következő esetekben indokolt: - Emlődaganat. - Tüdődaganat. - Malignus Hodgkin- és non-Hodgkin lymphomák. - Petefészek daganat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Alkalmazásához és a megfelelő adag meghatározásához elengedhetetlen a vonatkozó szakirodalom ismerete. Az egyszeri adagokat és az adagolás időközét az alkalmazási területtől és a kezelt betegség természetétől, valamint a beteg életkorától és általános állapotától függően kell meghatározni. A bleomicin beadása: - Szisztémás beadás: i.v. bolus, i.m. injekció, subcutan injekció. - Intraarteriálisan: gyors, vagy lassú cseppinfúzió. - Intracavitálisan: gyors infúzió formájában. A Bleomycin-Teva 15 Egység por oldatos injekcióhoz porampulla formájában kerül forgalomba, melynek tartalmát 0,9 %-os fiziológiás sóoldatban vagy 5 %-os glükóz oldatban kell feloldani használat előtt. Intravénás beadás esetén a 15 Egység (15 mg) (1 ampulla) Bleomycin-Teva-t 5-20 ml össztérfogatra kell hígítani, intramuscularis vagy subcutan beadáshoz pedig 5 ml-re. Intraarteriális beadáshoz a Bleomycin-Teva oldatos injekciót 200-1000 ml-re kell hígítani. Intracavitalis használatkor a Bleomycin-Teva oldatos injekciót gyors infúzióként kell bejuttatni, a kívánt térfogatra hígítani pedig fiziológiás konyhasó oldattal kell (lásd adagolási táblázat). A bleomicin dózisát általában a megfelelő terápiás protokollnak megfelelően állapítják meg. A protokoll szerint heti-, kétheti-, illetve havi ciklusokban folyik a kezelés. A standard egyszeri dózisok a következőkben kerültek meghatározásra: A bejuttatás módja Egyszeri dózis Megjegyzés Szisztémás beadás 15-20 mg i.m. beadás esetén a napi iv., i.m. (10 mg/m2) adagot két részletben kell beadni. Intraarteriális beadás 5-15 mg fej- és nyaki tumorok esetén Intracavitális beadás malignus folyadékgyülemek esetén Intrapleurálisan 60 mg 50-100 ml-re hígítva Intracardiálisan 15-60 mg 20-30 ml-re hígítva Intraperitoneálisan 60-90 mg Intramuscularis injekció: Szükség esetén helyi érzéstelenítőszerrel elegyítve is befecskendezhető. Az intramuscularis injekciót ismételten ugyanarra a helyre beadva lokális reakció léphet fel, ezért ajánlott állandóan váltogatni az injekció befecskendezésének helyét. Intravénás injekció: Feloldás után lassan, 5-10 perc alatt kell befecskendezni. Az injekciót nem szabad túlságosan gyorsan beadni, mert ebben az esetben túlságosan magasra emelkedik a vér bleomicin koncentrációja, ami a pulmonalis keringésen áthaladva tüdőkárosodást okozhat. Intravénás infúzió: Az elkészített oldatot rövid, 30 perces infúzióban kell beadni, azonban több napon keresztül is adható. Anaphylaxiás reakció veszélye miatt lymphomás betegek kezelésekor alacsonyabb kezdő adag (pl. 2-3 Egység) alkalmazása válhat szükségessé. Ha nem lép fel akut reakció, a továbbiakban a szokványos adagolási rend szerint alkalmazható a bleomicin. A bleomicint sugárterápia kiegészítéseképpen vagy kombinált kezelés összetevőjeként alkalmazva fokozódhat a toxikus mellékhatások veszélye, ezért csökkenteni kell az adagját. A bleomicin maximális kumulatív adagja felnőttekben - tekintettel a nemkívánatos pulmonalis mellékhatásokra - nem haladhatja meg az alábbi táblázatban meghatározott értékeket: Életkor Maximális kumulatív dózis Heti adag 15-60 év 400 Egység 30-60 Egység 60-70 év 200-300 Egység 30-60 Egység 70-80 év 150-200 Egység 30 Egység > 80 év 100 Egység 15 Egység A 15 év alatti gyermekek esetében az adagok külön protokollban meghatározottak. Az átlagos adag 10-15 mg, és max. 6 kezelési ciklus végezhető. 10 ttkg alatti kisgyermekek esetében az egyszeri adag nem haladhatja meg a 0,5 mg/ttkg-ot. Esetükben is max. 6 kezelési ciklus végezhető. A bleomicin kumulatív adagja gyermekek esetében kb. 90-100 mg. Veseelégtelenség esetén a gyógyszermennyiséget a szérum-kreatinin függvényében kell módosítani. Szérum-kreatinin Bleomicin dózis mg % mikromol/l < 2 < 177 100 % 2-4 177-354 50 % > 4 > 354 25 % vagy a kezelés leállítása Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - Obstructiv vagy restrictiv tüdőbetegségek. - Anuriával vagy oliguriával járó akut veseelégtelenség. - Uraemia. - Szívelégtelenség. - Terhesség vagy szoptatás. - Bleomicin túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések Relatív kontraindikációk: - Veseelégtelenség. - Szívbetegség, mely szívelégtelenséget okozhat. - Folyamatban lévő mellkasi sugárkezelés. - 70 év feletti életkor. - Lezajlófélben lévő varicella zooster fertőzés. A bleomicint kizárólag a daganatellenes szerek használatában jártas szakorvos gondos felügyelete alatt szabad alkalmazni, lehetőleg onkológiai terápiára szakosodott intézményben. A bleomicin-kezelés ideje alatt, ill. ezt követően további 8 héten keresztül rendszeres időközönként ellenőrizni kell a betegek légzésfunkcióját és mellkasröntgen-felvételeket kell készíteni. A mellkas területére adott egyidejű sugárkezelés esetén gyakrabban szükséges röntgenfelvételeket készíteni. A légzésfunkciós paraméterek (különösen a szénmonoxid-diffúziós kapacitás és a vitálkapacitás) monitorozásával gyakran idejekorán felismerhető a bleomicin okozta tüdőkárosodás. Ha látszólag ok nélküli köhögés vagy dyspnoe jelentkezik, ill. crepitatio észlelhető a tüdő bázisa fölött, vagy diffúz, reticularis rajzolat jelenik meg a mellkasröntgenen, abba kell hagyni a bleomicin adását és ki kell zárni a toxikus tüdőkárosodás lehetőségét. Ajánlott antibiotikumokat és kortikoszteroidokat adni. Toxikus tüdőkárosodás esetén nem szabad folytatni a bleomicin-kezelést. Valószínű, hogy a bleomicint rövid időtartamú infúzióban beadva csökkenthető a légzőszervek károsodásának kockázata. Noha 400 E (225 Egység/m2) kumulatív dózis alkalmazásakor egyértelműen nagyobb mértékű a bleomicin toxicitása; jelentősen alacsonyabb adagok adása után is felléphetnek toxikus mellékhatások. Ez a veszély különösen az időskorúakat (lásd 4.2), máj- vagy veseelégtelenségben, ill. tüdőbetegségben szenvedőket, korábban tüdő-irradiációval kezelt, ill. jelenleg oxigén terápiában részesülő betegeket fenyegeti. Idős korban fokozódik a szervezet bleomicin iránti érzékenysége. A beadott bleomicin adag 2/3-a változatlan formában, a vizelettel ürül ki a szervezetből; az excretio mértéke nagymértékben függ a veseműködés állapotától. Beszűkült veseműködésű betegeken szokványos dózisok adása után is magas plazmaszint alakul ki. A bleomicin a hím, ill. női ivarsejtekre potenciálisan teratogén és mutagén hatású gyógyszer, ezért a kezelés ideje alatt, ill. ezt követően még 3 hónapon keresztül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. Extravasatio A bleomicin injekció véletlen paravénás beadása után rendszerint nem szükséges beavatkozás. Kétely esetén (pl. tömény oldat alkalmazásakor, vagy ha túlságosan sclerotikusak a szövetek) élettani sóoldatos öblítés végezhető. A bleomicin alkalmazása során a citosztatikum oldatok előkészítésére és beadására vonatkozó óvó rendszabályok betartásával kell eljárni (lásd 6.6). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Akut myeloid leukaemiáról és myelodysplasiás szindrómáról számoltak be olyan betegeknél, akiket egyidejűleg bleomicinnel és más antineoplasticus szerekkel is kezeltek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Farmakológiai hatásait figyelembe véve a bleomicin valószínűleg nem befolyásolja ezeket a képességeket. Mindazonáltal, a bleomicin mellékhatásaként fellépő émelygés és hányás akadályozhatja a betegeket a gépjárművezetésben, vagy gépek üzemeltetésében. 4.9 Túladagolás Az alkalmazás módjából eredően és a szükséges óvintézkedések betartása esetén aligha fordulhat elő túladagolás. Mindazonáltal, a bleomicin túladagolása után akut reakció (hypotonia, láz, tachycardia, és keringési sokk) alakul ki. Tüneti kezelést kell alkalmazni és gondosan monitorozni kell légzésfunkciót, valamint a haematológiai paramétereket. Légzőszervi szövődmények kialakulásakor kortikoszteroidot és széles spektrumú antibiotikumot kell adni. A túladagolást követő pulmonalis toxicitás fibrózist okoz, ezért csak korai felismerés és kezelés esetén reverzibilis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Bleomicin és BCNU, mitomicin-C, ciklofoszfamid, ill. metotrexát egyidejű adásakor fokozott a pulmonalis toxicitás kockázata. Nephrotoxikus hatású szerek, többek között egyes citosztatikumok (pl. ciszplatin) egyidejű alkalmazásakor lelassulhat a renális elimináció és emiatt fokozódhat a bleomicin toxikus mellékhatásainak a kockázata. Bleomicinnel kezelt betegeken csökkenhet a digoxin orális biohasznosulása és terápiás hatása, valamint a fenitoin vérszintje. A mellkas területére alkalmazott korábbi vagy aktuális sugárterápia esetén gyakrabban, ill. súlyosabb formában jelentkezik a bleomicin pulmonalis toxicitása. Tiszta oxigénnel (pl. műtét közben) lélegeztetett betegeken nagyobb valószínűséggel okoz pulmonalis toxicitást a bleomicin. Ennek megfelelően mind a műtét ideje alatt, mind a postoperatív szakban ajánlott csökkentett koncentrációban adagolni az oxigént. Bleomicin és Vinca-alkaloidok kombinációival kezelt heredaganatos betegekben Raynaud-szindrómának megfelelő tünetcsoportot észleltek: az acrák ischaemiája következtében a kéz- és lábujjakon, valamint az orrcsúcson szövetnekrózis alakulhat ki. 6.2 Inkompatibilitások Gyógyszer-összeférhetetlenség, ill. fizikai inkompatibilitás miatt a bleomicin oldat nem elegyíthető esszenciális aminosavakat, riboflavint, aszkorbinsavat, dexametazont, teofillint (aminofillint), furoszemidet, terbutalint, hidrokortizont, karbenicillint, nafcillint, benzilpenicillint, cefazolint, metotrexatot, vagy mitomicint tartalmazó oldatokkal. A szulfhidril-típusú vegyületek (pl. a glutation) inaktiválják a bleomicint. A bleomicin kelátot képez bi- és tervalens kationokkal (különösen a rézzel), ezért nem elegyíthető azokkal. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások gyakoriságát a következők szerint adtuk meg: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon ritka: Perifériás gangréna (ujjbegyek) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert: Tumoros fájdalom Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Haemolytikus uraemiás szindróma Nem ismert: Csontvelő depresszió, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Anafilaxiás reakció Nem gyakori: Idioszinkráziás gyógyszerreakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: Étvágytalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Agyi keringési elégtelenség Nem ismert: Az ujjak paraesthesiája, hyperaesthesiája, agyi arteritis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: Myocardialis infarktus, koszorúér-betegség, pleuropericarditis Érbetegségek és tünetek Nem ismert: Hypotensio, Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Interstitialis pneumonia, tüdőfibrózis, pulmonalis toxicitás* * Részben az érfalak elaszticitását érintő vaszkuláris változások fordulnak elő a tüdőben. Ha megmagyarázhatatlan köhögés, dyspnoe, a bázison krepitáció vagy a mellkasröntgenen diffúz retikuláris árnyékoltság jelenik meg, bármelyik jelenség önmagában is elég indok a bleomicin adásának leállítására, amíg a bleomicin toxicitást, mint lehetséges okot ki nem zárták. Radiológiailag a bleomicin által kiváltott pneumonitis nemspecifikus foltos árnyékoltságot okoz, általában az alsó tüdőmezőkben. A légzésfunkcióban észlelhető leggyakoribb változások a teljes tüdő volumen és a vitálkapacitás csökkenése. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Stomatitis Nem ismert: Hányinger, hányás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Bőrelváltozások (a bőr megvastagodása, striák, hólyagcsák, hiperpigmentáció, hiperkeratózis, pirosság, az ujjvégek duzzanata, a köröm elszíneződése, nyomásnak kitett helyeke, mint a könyök, a bőr duzzanata, hajhullás). A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert: Izomfájdalom, végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Nyálkahártyát érintő rendellenességek Nem ismert: Nyálkahártya-gyulladás, a nyálkahártya kifekélyesedése, láz, fáradtság, fájdalom az injekció helyén, valamint intravénás adás esetén artériás hypotensio és vénás elzáródás Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nem ismert: Fogyás Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek ATC kód: L01D C01 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok A bleomicin hasonló szerkezetű, lúgos vegyhatású, vízben oldódó, citosztatikus hatású, glikopeptid típusú antibiotikumok elegye. A bleomicin a DNS szimpla vagy kettős szálaiba ékelődve töréseket idéz elő és ezáltal gátolja a sejtek osztódását, szaporodását, és DNS-szintézisét. Kisebb mértékben az RNS és a fehérjék szintézisére is hat. A bleomicin szöveti specificitása az intracelluláris inaktiváció mértékében mutatkozó különbségeken alapul. A G2 és M fázisban lévő sejtek, valamint a csekély mennyiségű bleomicin hidrolázt tartalmazó hámsejtek érzékenyek a bleomicin hatásaira. Bleomicin-érzékeny (normál vagy daganatos) szövetekben gyakran észlelhetők kromoszóma-rendellenességek (kormoszómák feltöredezése, kromatid-törések, transzlokáció). A citosztatikumok többségével ellentétben a bleomicin alig károsítja a csontvelőt, nem fejt ki immunszuppresszív hatást, továbbá neuro- és cardiotoxikus hatása sincs. Heretumor miatt bleomicinnel kezelt betegeken koszorúér-károsodást észleltek. Kedvező toxicitási profilja következtében a bleomicin előnyösen kombinálható egyéb citosztatikumokkal. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A bleomicin parenterálisan alkalmazandó készítmény. 15 Egység/m2 bleomicint bolus injekcióban intravénásan adva 1-10 x 10-3 Egység/ml maximális plazmakoncentráció érhető el. 15 Egység/m2 bleomicint intramuscularisan adva 1 x 10-3 Egység/ml maximális plazmakoncentráció érhető el 30 perccel a beadást követően. Napi 30 Egység bleomicint folyamatos infúzióban adva 4-5 napon keresztül 100-300 x 10-6 Egység/ml átlagos steady state plazmakoncentráció érhető el. Eloszlás: A bleomicin rövid idő alatt eloszlik a szervezetben. A legmagasabb szöveti koncentrációt a bőrben, a tüdőben, a peritoneumon és a nyirokban éri el; a csontvelőben csupán alacsony koncentrációban mutatható ki. Az intravénásan adott bleomicin nem mutatható ki a liquorból. A bleomicin eloszlási térfogata emberben (kb. 22 liter) meghaladja az extracelluláris víztér térfogatát. A szisztémás keringésbe juttatott bleomicin csupán csekély hányada kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció: A bleomicin biotranszformációjának mechanizmusai nem teljesen ismertek. In vivo különösen a plazmában, a májban és más zsigerekben, ill. kisebb mennyiségben a bőrben és a tüdőben is megtalálható bleomcin hidroláz bontja le. Elimináció: Az egyszeri, i.v. bolusban adott bleomicin rövid idő alatt, két fázisban eliminálódik a keringésből. A rövidebb (t1/2?: 10-25 perc) kezdeti fázist hosszabb (t1/2?: 2-6 óra) terminális fázis követi. Folyamatos intravénás infúzióban adva akár 9 órára is megnyúlhat a bleomicin eliminációs felezési ideje. A beadott adag kb. 2/3-a változatlan formában, feltehetően glomeruláris filtrációval eliminálódik. A dózis zöme 8-12 órán belül a vizelettel kiürül a szervezetből. Ennek megfelelően a bleomicin kiválasztása nagymértékben függ a veseműködéstől. Beszűkült veseműködésű betegeken a szokásos adagok adása után is meredeken emelkedik a bleomicin plazmakoncentrációja. A tapasztalatok szerint a bleomicin haemodialízissel nehezen távolítható el a vérkeringésből. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az állatkísérletek eredményei alapján a bleomicin teratogén és carcinogén hatású (lásd 4.6). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kb.15 mg töltettömegű liofilizált pogácsa halvány rózsaszín PP, lepattintható védőlappal, rollnizott alumínium kupakkal és gumidugóval lezárt színtelen, átlátszó injekciós üvegben. 1 vagy 10 injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Intravénás injekció: A Bleomycin-Teva 15 Egység por oldatos injekcióhoz üveg tartalmát 5-20 ml sóoldatban kell feloldani. Intraarteriális beadáshoz: A Bleomycin-Teva 15 Egység por oldatos injekcióhoz üveg tartalmát 200-1000 ml sóoldatban kell feloldani. Intramuscularis/subcutan injekció: A Bleomycin-Teva 15 Egység por oldatos injekcióhoz üveg tartalmát 1-5 ml sóoldatban kell feloldani. Biztonsági előírások: Az oldatokat a citosztatikumok előkészítésére és kezelésére vonatkozó óvó rendszabályok betartásával kell elkészíteni. A készítmény biztonságos kezelésére és a gyógyszermaradékok megsemmisítésére a daganatellenes szerekre vonatkozó útmutatások az irányadóak. A bleomicin oldatokat csak erre a feladatra kiképzett dolgozók készíthetik aszeptikus körülmények között; a dolgozók egészségét megfelelő védőeszközökkel (kesztyű, arcmaszk, védőszemüveg, védőruha) kell óvni. Ajánlott lamináris levegőáramlású fülkében elkészíteni az oldatokat. Az injekció/infúzió beadásakor védőkesztyűt kell viselni. A gyógyszermaradékok megsemmisítésekor szem előtt kell tartani, hogy a bleomicin citotoxikus természetű vegyület. Kerülni kell a bőr, a kötőhártya és a nyálkahártyák bleomicinnel történő szennyeződését. A testfelszínre került oldatot bőséges mennyiségű vízzel kell leöblíteni; a bőr megtisztítására szappanos víz használható. Megjegyzés ?? (két kereszt) jelzés Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C-8°C), eredeti csomagolásban tárolandó. Az elkészített oldatot 24 órán belül fel kell használni! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. Várandósság,szopt.4.6 A készítmény alkalmazása a terhesség és szoptatás időszakában Nincs elegendő adat arról, hogy a bleomicin milyen mértékben bizonyul ártalmasnak emberi terhességben. Mindenesetre, a bleomicin átjut a placentán és állatkísérletekben magzatkárosító hatású. Farmakológiai aktivitása alapján ítélve feltételezhetően ártalmas hatású, ezért a terhesség (különösen az első trimester) ideje alatt nem szabad bleomicint adni. A bleomicin-kezelés ideje alatt mellőzni kell a szoptatást. | 
