Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Átlátszó, színtelen, halványsárga vagy sárgászöld, steril vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAspen Pharma Trading Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10,0 mg ciszatrakuriumot tartalmaz (13,4 mg ciszatrakurium-bezilátnak felel meg) 5 ml-es ampullánként (2 mg/ml). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Benzolszulfonsav, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Nimbex közepes hatástartamú, nem depolarizáló neuromuscularis blokkoló intravénás (iv.) alkalmazásra. Sebészeti műtétek, köztük szívműtétek és más beavatkozások során, valamint az intenzív terápiában alkalmazható. Az általános anesztézia, valamint az intenzív ellátásban a szedálás kiegészítéseként adható a vázizomzat ellazítása, az intratrachealis intubáció és a gépi lélegeztetés megkönnyítése érdekében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Intravénás alkalmazásra. A Nimbex oldatos injekció antimikróbás hatású tartósítószert nem tartalmaz. Egy ampulla, ill. egy üveg csak egy beteg számára használható. Alkalmazás intravénás bolusban Adagolás felnőtteknél Intratrachealis intubáció. Felnőtteknél ajánlott adagja 0,15 mg/ttkg, gyorsan, 5-10 másodperc alatt beadva. Ez a dózis 120 másodperccel a beadás után optimális feltételeket teremt az intratrachealis intubációhoz. Nagyobb adagok alkalmazásával lerövidíthető a neuromuscularis blokád kialakulásához szükséges idő. Az 1. táblázat az egészséges felnőtteknek opiát (tiopentál/fentanil/midazolám) vagy propofol anesztézia során 0,1-0,4 mg/ttkg dózisban adagolt ciszatrakurium injekció farmakodinamikai jellemzőinek átlagértékeit mutatja be. 1. táblázat: A ciszatrakurium dózistartomány farmakodinamikai átlagértékei A Nimbex kezdő adagja (mg/ttkg) Az anesztézia típusa A 90%-os T1* suppressio kialakulásához szükséges idő (perc) A maximális T1* suppressio kialakulásához szükséges idő (perc) A 25%-os spontán T1* visszatéréshez szükséges idő (perc) 0,1 Opiát 3,4 4,8 45 0,15 Propofol 2,6 3,5 55 0,2 Opiát 2,4 2,9 65 0,4 Opiát 1,5 1,9 91 *Single twitch reakció, valamint a m. adductor pollicison a nervus ulnaris ingerlésével kiváltható train-of-four reakció első komponense. Enflurán vagy izoflurán anesztézia során akár 15%-kal is meghosszabbodhat a Nimbex kezdő adagjának klinikai hatástartama. Fenntartó adag. A neuromuscularis blokád meghosszabbítható a ciszatrakurium injekció fenntartó adagjainak alkalmazásával. 0,03 mg/ttkg-os adag kb. 20 perccel nyújtja meg a klinikailag megfelelő mértékű neuromuscularis blokád időtartamát opiát vagy propofol anesztéziában. További fenntartó dózisok adásával nem érhető el a hatástartam progresszív meghosszabbodása. Az izomtónus spontán visszatérése. A neuromuscularis blokk spontán oldódásának kezdete után az ingerület-átvitel helyreállásának üteme független az alkalmazott dózistól. Az izomtónus 25%-ról 75%-ra, ill. 5%-ról 95%-ra történő visszatérésének átlagos időtartama opiát vagy propofol anesztézia alatt 13, ill. 30 perc. A gyógyszerhatás felfüggesztése. A ciszatrakurium alkalmazásával előidézett neuromuscularis blokk kolinészteráz-bénítók szokásos adagjaival könnyen felfüggeszthető. Átlagosan 13%-os T1-recovery esetén a felfüggesztő szer beadása után kb. 2, ill. 5 perc szükséges az izomerő 25%-ról 75%-ra történő, ill. a klinikailag teljes visszatéréséhez (T4-T1 hányados >0,7). Adagolás gyermekeknél 1 hónapostól 12 éves korig Intratrachealis intubáció. Javasolt kezdő adag: 0,15 mg/ttkg, gyorsan, 5-10 másodperc alatt beadva. Ez a dózis 120 másodperccel a beadás után kiváló feltételeket teremt az intratrachealis intubációhoz. Az erre az adagra vonatkozó farmakodinamikai adatokat a 2. és a 3. táblázat tartalmazza. Ezek az adatok arra utalnak, hogy ha rövidebb időtartamú blokádra van szükség, 0,1 mg/ttkg adaggal, 120-150 másodperccel a beadás után hasonló intubációs feltételeket lehet elérni. Gyermekek esetében 1 hónapos és 12 éves kor között a ciszatrakurium klinikai hatástartama rövidebb, és gyorsabb a spontán visszatérés, mint felnőttekben, azonos aneszteziológiai körülmények esetén. A farmakodinamikai jellemzőkben kisebb eltéréseket figyeltek meg az 1-11 hónapos és az 1-12 éves korcsoport között, amelyeket az alábbi 2. és 3. táblázat foglalja össze. 2. táblázat: 1-11 hónapos gyermekek A Nimbex kezdő adagja (mg/ttkg) Az anesztézia típusa A 90%-os suppressio kialakulásához szükséges idő (perc) A maximális suppressio kialakulásához szükséges idő (perc) A 25%-os spontán T1 visszatéréshez szükséges idő (perc) 0,15 Halotán 1,4 2,0 52 0,15 Opiát 1,4 1,9 47 3. táblázat: 1-12 éves gyermekek A Nimbex kezdő adagja (mg/ttkg) Az anesztézia típusa A 90%-os suppressio kialakulásához szükséges idő (perc) A maximális suppressio kialakulásához szükséges idő (perc) A 25%-os spontán T1 visszatéréshez szükséges idő (perc) 0,08 Halotán 1,7 2,5 31 0,1 Opiát 1,7 2,8 28 0,15 Halotán 2,3 3,0 43 0,15 Opiát 2,6 3,6 38 A halotán várhatóan akár 20%-kal fokozhatja a készítmény neuromuscularis blokkoló hatását. Gyermekkorban ciszatrakurium alkalmazásáról izoflurán vagy enflurán anesztézia során nincs adat, de valószínűleg ezek a narkotikumok is megnyújtják a készítmény klinikai hatástartamát, max. 20%-kal. Fenntartó adag. A neuromuscularis blokád meghosszabbítható a fenntartó adag alkalmazásával. 0,02 mg/ttkg-os dózis kb. 9 perccel nyújtja meg a klinikailag megfelelő mértékű neuromuscularis blokád időtartamát halotán anesztéziában. További fenntartó dózisok adásával nem érhető el a hatástartam progresszív meghosszabbodása. Az izomtónus spontán visszatérése. A neuromuscularis blokk spontán oldódásának kezdete után az ingerület-átvitel helyreállásának üteme független az alkalmazott dózistól. Opioid vagy halotán anesztézia során az izomtónus 25%-ról 75%-ra, ill. 5%-ról 95%-ra történő visszatérésének átlagos időtartama 11, ill. 28 perc. A gyógyszerhatás felfüggesztése. A ciszatrakurium adásával előidézett neuromuscularis blokk kolinészteráz bénítók szokásos adagjaival könnyen felfüggeszthető. Átlagosan 13%-os T1-recovery esetén a felfüggesztő szer beadása után kb. 2, ill. 5 perc szükséges az izomerő 25%-ról 75%-ra történő, ill. a klinikailag teljes visszatéréséhez (T4-T1 hányados ?0,7). Alkalmazása intravénás infúzióban Adagolás felnőtteknél és gyermekeknél 1 hónapostól 12 éves korig A neuromuscularis blokád ciszatrakurium infúzióval tartható fenn. Az izomtónus spontán visszatérése esetén az ajánlott kezdeti infúziós sebesség a 89-99%-os T1 suppressio helyreállításához 3 mikrogramm/ttkg/perc (0,18 mg/ttkg/óra). A neuromuscularis blokád stabilizálódásának kezdeti szakaszát követően a betegek zömében elegendő 1-2 mikrogramm/ttkg/perc (0,06-0,12 mg/ttkg/óra) sebességű infúzió az elért hatás fenntartására. Enflurán vagy izoflurán anesztézia során a ciszatrakurium infúzió sebességének akár 40%-os csökkentése is szükségessé válhat (lásd 4.5 pont). Az infúzió sebessége az infúziós oldat ciszatrakurium koncentrációjától, a neuromuscularis blokád elérni kívánt mértékétől és a beteg testtömegétől függ. A 4. táblázat a hígítatlan 2 mg/ml Nimbex adagolásához nyújt tájékoztatást. 4. táblázat: Nimbex injekció (2 mg/ml) adagolása infúzióban Testtömeg (ttkg) Gyógyszeradag (mikrogramm/ttkg/perc) Infúzió sebessége 1,0 1,5 2,0 3,0 20 0,6 0,9 1,2 1,8 ml/óra 70 2,1 3,2 4,2 6,3 ml/óra 100 3,0 4,5 6,0 9,0 ml/óra Az infúzió állandó sebességű adagolása nem jár a neuromuscularis blokkoló hatás progresszív fokozódásával vagy csökkenésével. A Nimbex infúzió befejezése után a neuromuscularis blokkból a spontán visszatérés hasonló ütemben történik, mint az egyszeri bolusban adott dózist követően. Bár 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem végeztek külön vizsgálatokat, a bolus adagokra vonatkozó farmakodinamikai adatokból extrapolálva valószínű, hogy az infúzió ebben az életkorban is hasonló sebességgel adható. Adagolás újszülötteknél 1 hónapos kor alatt Újszülöttek számára nincs javasolt adagolás, mivel nem vizsgálták a készítmény alkalmazását ebben a korcsoportban. Adagolás időskorban Időskorban nem szükséges az adagolás módosítása. Időseknél a ciszatrakurium farmakodinamikai jellemzői hasonlóak, mint a fiatal felnőtteknél, azonban, mint más neuromuscularis blokkolók esetében is, a terápiás hatás kialakulásához szükséges idő valamivel meghosszabbodhat. Adagolás vesekárosodás esetén Beszűkült veseműködés esetében nem szükséges az adagolás módosítása. A ciszatrakurium farmakodinamikai jellemzői károsodott veseműködés esetén hasonlóak a normális vesefunkciójú betegekéhez, de valamivel meghosszabbodhat a hatás kialakulásához szükséges idő. Adagolás májkárosodás esetén Végstádiumú májbetegségben sem szükséges módosítani az adagolást. A készítmény farmakodinamikája ezekben a betegekben hasonló a normális májműködésű betegekéhez, de valamivel hamarabb is kialakulhat a terápiás hatás. Adagolás cardiovascularis betegségekben A készítményt szívsebészeti műtétek során eredményesen alkalmazták neuromuscularis blokád kialakítására. Súlyos cardiovascularis betegségben gyors bolus injekcióban beadva (5-10 másodperc alatt), a ciszatrakurium nem váltott ki klinikailag számottevő szív-érrendszeri hatást egyetlen vizsgált adagban sem (0,4 mg/ttkg adagig, ami az ED95 8-szorosa). Adagolása intenzív terápiában Intenzív osztályon kezelt felnőtt betegeknél bolusban és/vagy infúzióban adható. Az infúziót kezdetben 3 mikrogramm/ttkg/perc (0,18 mg/ttkg/óra) sebességgel ajánlott adni intenzív osztályon kezelt felnőtt betegeknek. Az egyes betegek dózisszükségletében jelentős különbségek lehetnek, amelyek idővel növekedhetnek vagy csökkenhetnek. Klinikai vizsgálatok során az átlagos infúzió sebesség 3 mikrogramm/ttkg/perc (0,5-10,2 mikrogramm/ttkg/perc - 0,03-0,6 mg/ttkg/óra) volt. A 5. táblázat a hígítatlan 2 mg/ml Nimbex adagolásához nyújt tájékoztatást. Az intenzív terápiában részesülő betegeknél tartósan (legfeljebb 6 napon át) alkalmazott ciszatrakurium után az izomtónus spontán visszatéréséhez szükséges idő átlagosan kb. 50 perc volt. 5. táblázat: Nimbex injekció (2 mg/ml) adagolása infúzióban Testtömeg (ttkg) Gyógyszeradag (mikrogramm/ttkg/perc) Infúzió sebessége 1,0 1,5 2,0 3,0 70 0,8 1,2 1,7 2,5 ml/óra 100 1,2 1,8 2,4 3,6 ml/óra Intenzív osztályon kezelt betegek esetében az izomerő visszatérésének jellemzői függetlenek az infúzió időtartamától. Adagolás hypothermiás szívműtétek során Nem történtek vizsgálatok ciszatrakurium injekcióval mesterséges hypothermiában (25oC-28oC) végzett műtéti beavatkozások során. A többi neuromuscularis blokkolóhoz hasonlóan, a megfelelő műtéti izomrelaxáció fenntartásához ilyen körülmények között várhatóan elegendő jelentősen csökkentett sebességű infúzióban adagolni. A Nimbex oldatos injekció alkalmazása A Nimbex oldatos injekció 5oC és 25oC között fizikai-kémiai stabilitását legalább 24 órán át megőrzi polivinilklorid (PVC) és polipropilén tartályban, 0,1-2,0 mg/ml-re hígítva a következő infúziós oldatokkal: - nátrium-klorid infúzió (0,9%), - glükóz infúzió (5%), - nátrium-klorid (0,18%) és glükóz (4%) infúzió, - nátrium-klorid (0,45%) és glükóz (2,5%) infúzió. Mivel azonban antimikróbás hatású tartósítószert nem tartalmaz, az injekció hígítását közvetlenül beadás előtt kell elvégezni. A felhígított oldatot mielőbb fel kell használni, és a megmaradt oldatot ki kell dobni. A készítmény kompatibilisnek bizonyult a következő, perioperatív időszakban gyakran alkalmazott gyógyszerekkel, Y-csatlakozón keresztüli iv. infúziós alkalmazást szimuláló kísérletekben: alfentanil-hidroklorid, droperidol, fentanil-citrát, midazolám-hidroklorid, és szufentanil-citrát. Ha egyéb gyógyszereket is alkalmaznak ugyanazon a tűn vagy kanülön keresztül, úgy tanácsos mindegyik szert a megfelelő összetételű és mennyiségű parenterális oldattal, pl. 0,9%-os nátrium-klorid infúzióval átmosni. Ha a készítményt kisebb vénába adják, más iv. gyógyszerekhez hasonlóan a készítmény alkalmazásakor is ajánlatos a vénát megfelelő parenterális oldattal, pl. 0,9%-os nátrium-klorid infúzióval átöblíteni. Monitorozás Más izomrelaxánsokhoz hasonlóan, a ciszatrakurium alkalmazása alatt is folyamatosan ellenőrizni kell a neuromuscularis funkció működését, a beteg egyedi szükségleteinek megfelelő adagolás érdekében. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Ciszatrakuriummal, atrakuriummal vagy benzolszulfonsavval szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A ciszatrakurium bénítja a légző- és a vázizmok működését, de nem csökkenti az éberséget és a fájdalomküszöböt. A készítmény kizárólag aneszteziológus vagy más, a neuromuscularis blokkolók alkalmazásában járatos orvos felügyelete alatt alkalmazható. Ezenkívül biztosítani kell az intratrachealis intubáció és a gépi lélegeztetés feltételeit, és gondoskodni kell az artériás vér oxigéntelítettségének fenntartásáról. Óvatosan adandó a ciszatrakurium olyan betegeknek, akik túlérzékenyek voltak más neuromuscularis blokkolókra, mivel neuromuscularis blokkolók között magas arányban (több, mint 50%-ban) fordult elő keresztérzékenység. A ciszatrakurium vagolitikus, ill. ganglionblokkoló hatása csekély, ezért nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a szívfrekvenciát, és nem ellensúlyozza a számos anesztetikum mellékhatásaként fellépő vagy a műtét során vagus stimulációval kiváltott bradycardiát. Myasthenia gravisban vagy egyéb neuromuscularis betegségben szenvedők különösen érzékenyek a nem-depolarizáló izomrelaxánsokra. Ilyen betegeknek legfeljebb 0,02 mg/ttkg kezdő adagban ajánlott adni a készítményt. A sav-bázis és/vagy az elektrolit-háztartás súlyos zavaraiban fokozódhat vagy csökkenhet a betegek érzékenysége a neuromuscularis blokkolókkal szemben. A ciszatrakurium hatásait nem értékelték olyan betegekben, akik kórelőzményében malignus hyperthermia szerepel. Azonban malignus hyperthermiára hajlamos sertésekben végzett kísérletek eredményei alapján a szer feltételezhetően nem váltja ki ezt a szindrómát. Égési sérültek esetében sem tanulmányozták a ciszatrakurium hatásait. Mindazonáltal feltételezhető, hogy a többi nem-depolarizáló izomrelaxánshoz hasonlóan a ciszatrakurium alkalmazásakor is megnőhet a dózisszükséglet és csökkenhet a hatástartam. A Nimbex oldat hypotoniás, és ezért vérkészítmény adásakor nem fecskendezhető a transzfúziós szerelékbe. Intenzív terápia Állatkísérletekben a laudanozin (a ciszatrakurium és az atrakurium metabolitja) nagy dózisban adagolva átmeneti hypotoniát okoz és egyes állatfajokban cerebralis izgató hatást fejt ki. Tekintve, hogy a ciszatrakuriumot elegendő kisebb sebességgel infundálni, a plazma laudanozin koncentrációja csupán mintegy egyharmada az atrakurium infúziót követően mért értéknek. Szórványosan észleltek görcsrohamokat intenzív osztályon kezelt betegeken, akik atrakuriumot vagy más szert kaptak. Ezekben az esetekben egy vagy több, a görcskészséget fokozó tényezőt lehetett azonosítani (pl. koponyasérülés, hypoxiás encephalopathia, cerebralis oedema, vírus-encephalitis, uraemia). A laudanozin oki szerepe nem volt bizonyítható. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A ciszatrakurium esetében nem értelmezhető, mivel azt mindig az általános anesztéziával kombinációban alkalmazzák. Az általános anesztéziát követően a szokásos óvintézkedéseket kell betartani a munkavégzést illetően. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolás esetén tartós izombénulás és annak következményei várhatók. Kezelés A spontán légzés normalizálódásáig mesterségesen kell fenntartani a légzést és biztosítani kell az artériás vér oxigenizációját. A Nimbex injekció nem csökkenti az éberséget, ezért teljes mértékű szedáció szükséges. Az izomtónus spontán visszatérését jelző tünetek észlelésekor kolinészteráz-bénítók adásával meggyorsítható a visszatérés. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A nem-depolarizáló izomrelaxánsok hatásának erősségét és/vagy időtartamát számos gyógyszer befolyásolja. Hatásukat fokozzák: - anesztetikumok: illékony szerek, pl. enflurán, izoflurán és halotán, továbbá ketamin, más nem-depolarizáló neuromuscularis blokkolók; - antibiotikumok, köztük az aminoglikozidok, a polimixinek, a spektinomicin, a tetraciklinek, a linkomicin és a klindamicin; - antiarrhythmicumok, köztük a propranolol, a Ca-csatorna blokkolók, a lidokain, a prokainamid, a kinidin; - diuretikumok, köztük a furoszemid, és valószínűleg a tiazidok, a mannit és az acetazolamid; - magnéziumsók; - lítiumsók; - ganglionblokkolók: trimetafan, hexametonium. Bizonyos gyógyszerek ritkán felszínre hozhatják vagy súlyosbíthatják a látens myasthenia gravist, vagy myastheniás szindrómát válthatnak ki, továbbá fokozódhat a betegek érzékenysége a nem-depolarizáló izomrelaxánsokkal szemben. Ilyen gyógyszerek az egyes antibiotikumok, a béta-blokkolók (propranolol, oxprenolol), az antiarrhythmiás szerek (prokainamid, kinidin), az antireumatikumok (klorokin, D-penicillamin), a trimetafan, a klorpromazin, a szteroidok, a fenitoin és a lítium. A nem-depolarizáló izomrelaxánsok hatástartamának megnyújtására adott szuxametonium hatására elhúzódó, komplex blokk alakulhat ki, ami kolinészteráz-bénítókkal nehezen szüntethető meg. Hatásukat csökkentik: - Előzetes tartós fenitoin vagy karbamazepin kezelésben részesülő betegeken az izomrelaxáns hatás csökkenését észlelték. - Az Alzheimer-kór kezelésében gyakran alkalmazott antikolinészterázok, pl. donepezil alkalmazása megrövidítheti a ciszatrakuriummal kiváltott neuromuscularis blokád időtartamát és csökkentheti annak mértékét. Hatásukat nem befolyásolják: - Szuxametonium előzetes adása nem befolyásolja a bolus injekcióban adott ciszatrakurium hatástartamát, sem a szükséges infúzió-sebességet. 6.2 Inkompatibilitások Ringer-laktát infúzióval hígítva a Nimbex oldatos injekció kémiailag nem stabil. Mivel a készítmény csak savas oldatokban stabil, nem elegyíthető egy fecskendőben, ill. nem adható közös tűn keresztül lúgos vegyhatású oldatokkal (pl. tiopentál-nátrium). Továbbá nem kompatibilis ketorolak-trometamol vagy propofol emulziós injekcióval. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nagyon gyakori és gyakori mellékhatások előfordulásának meghatározása a klinikai vizsgálatok adataiból származnak. A gyakoriság osztályozása a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - ?1/10), nem gyakori (?1/1000 - ?1/100), ritka (?1/10 000 - ?1/1000), nagyon ritka (?1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Klinikai vizsgálati adatok: Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: bradycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori: hypotonia Nem gyakori: bőrpír Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Nem gyakori: bronchospasmus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: bőrkiütés Forgalomba hozatal utáni adatok Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: anaphylaxiás reakció, anaphylaxiás sokk Neuromuscularis blokkolók alkalmazását változó súlyosságú anaphylaxiás reakciók követhetik, köztük anaphylaxiás sokk. Nagyon ritkán előfordult súlyos anaphylaxiás reakció olyan betegekben, akik a készítményt egy vagy több anesztetikummal együtt kapták. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: myopathia és izomgyengeség Intenzív osztályon ápolt, rendkívül elesett állapotú betegekben izomrelaxánsok tartós alkalmazása után olykor előfordult izomgyengeség és/vagy myopathia. E betegek zömét egyidejűleg kortikoszteroidokkal is kezelték. Ciszatrakuriummal kapcsolatosan csak ritkán észlelték ezeket a mellékhatásokat, és az oki összefüggést nem bizonyították. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Perifériás támadáspontú izomrelaxánsok, egyéb kvaterner ammónium-vegyületek ATC kód: M03A C11 Hatásmechanizmus A ciszatrakurium közepesen hosszú hatástartamú, a vázizomzatra ható, nem-depolarizáló izomrelaxáns, benzilizokinolin származék. Farmakodinámiás hatások Humán vizsgálati tapasztalatok szerint a ciszatrakurium az ED95 8-szorosának megfelelő adagig nem vált ki dózisfüggő hisztamin-felszabadulást. A ciszatrakurium a motoneuronok véglemezén található kolinerg receptorokhoz kötődve, kompetitíven gátolja az acetilkolin hatásait, és ezáltal a neuromuscularis ingerületátvitelt. Ez a hatása kolinészteráz-bénítókkal, pl. neosztigminnel vagy edrofóniummal könnyen felfüggeszthető. A nervus ulnaris ingerlésére a musculus adductor pollicis egyszeri, hirtelen összehúzódását 95%-ban gátló átlagos ciszatrakurium adag (ED95) opiát anesztézia (tiopentál/fentanil/midazolám) során 0,05 mg/ttkg. Gyermekeknél halotán anesztézia során az ED95 0,04 mg/ttkg. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felnőtteknél a vizsgált dózistartományban (0,1-0,2 mg/ttkg vagyis az ED95 2-4-szerese) a ciszatrakurium nem-kompartmentes farmakokinetikai jellemzői függetlenek az adagtól. Populációs farmakokinetikai modellvizsgálatok ezt megerősítették, és kiterjesztették 0,4 mg/ttkg dózisig (az ED95 8-szorosa). Eloszlás Egészséges felnőtteknek műtéti érzéstelenítés során 0,1-0,2 mg/ttkg ciszatrakuriumot adva az eloszlási térfogat (a steady-state koncentráció kialakulása után) 121-161 ml/ttkg. Biotranszformáció A ciszatrakurium bomlása a szervezetben fiziológiás pH és hőmérséklet esetén Hofmann eliminációval (kémiai folyamatban) történik és laudanozin, valamint monokvaterner akrilát metabolit keletkezik. A monokvaterner akrilátot nem-specifikus plazma észterázok monokvaterner alkohol metabolittá hidrolizálják. Ezeknek a metabolitoknak nincs neuromuscularis blokkoló hatásuk. Elimináció A ciszatrakurium eliminációja javarészt független a szervműködésektől, de metabolitjai főleg a májon és veséken keresztül ürülnek ki a szervezetből. I.V. bolus injekcó Az egészséges felnőtteknek műtéti érzéstelenítés során adott 0,1-0,2 mg/ttkg ciszatrakurium farmakokinetikai jellemzőit a 6. táblázat ismerteti. 6. táblázat: A ciszatrakurium dózistartomány farmakokinetikai átlagértékei Paraméter Átlagérték-tartomány Clearance 4,7 - 5,7 ml/perc/ttkg Eliminációs felezési idő 22 - 29 perc Iv. infúzió Infúzióban alkalmazva a ciszatrakurium farmakokinetikája hasonló az egyszeri bolus adagok utánihoz. Műtétre kerülő egészséges felnőtteknél végeztek farmakokinetikai vizsgálatot: a kezdő adag 0,1 mg/ttkg volt bolusban, amit fenntartó infúzió követett, 89-99%-os T1 suppressio biztosítására. Az átlagos ciszatrakurium clearance 6,9 ml/ttkg/perc, az eliminációs felezési idő 28 perc volt. Az izomműködés normalizálódása infúzióban történő adagolás után független az infúzió időtartamától és hasonló, mint a ciszatrakurium egyszeri bolusban való adása esetén. Speciális Betegcsoportok * Idősek A ciszatrakurium időseknél és fiataloknál mért farmakokinetikai jellemzőiben nincsenek klinikai szempontból számottevő különbségek. Egy összehasonlító vizsgálatban az életkor nem volt hatással a plazma clearance-re. Kis különbségek voltak a megoszlási térfogatban (+17%) és a felezési időben (+4 perc), amelyek nem voltak hatással az izomműködés spontán visszatérésének alakulására (lásd 4.2 pont, Adagolás és alkalmazás). * Vesekárosodás esetén Egészséges felnőtteknél, ill. végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs klinikailag jelentős eltérés a ciszatrakurium farmakokinetikájában. Egy összehasonlító vizsgálatban nem volt statisztikailag lényeges vagy klinikailag fontos különbség a ciszatrakurium farmakokinetikai paramétereiben. Az izomműködés normalizálódásának jellemzői sem változnak vesekárosodás esetén. (lásd 4.2 pont, Adagolás és alkalmazás). * Májkárosodás esetén Végstádiumú májbetegségben szenvedő betegek és egészséges felnőttek esetében nincs klinikailag jelentős eltérés a ciszatrakurium farmakokinetikájában. Májtranszplantációra kerülő betegek és egészséges felnőttek összehasonlító vizsgálatában kisebb eltérések voltak a megoszlási térfogatban (+21%) és a clearance-ben (+16%), de a ciszatrakurium eliminációs felezési ideje azonos volt. Az izomműködés normalizálódása nem változott (lásd 4.2 pont, Adagolás és alkalmazás). * Intenzív terápiában részesülő betegek A készítményt intenzív terápiában részesülő betegeknek hosszú időn keresztül infúzióban adagolva, és az egészséges felnőttek műtéti érzéstelenítése során infúzióban vagy egyszeri bolusban adva, a ciszatrakurium farmakokinetikája hasonló. Az átlagos clearance 7,5 ml/ttkg/perc, az eliminációs felezési idő 27 perc volt. Nimbex infúzió után az izomműködés normalizálódásának jellemzői intenzív terápiában részesülő betegek esetében függetlenek az infúziós kezelés időtartamától. Intenzív osztályon ápolt, beszűkült vese- és/vagy májműködésű betegeknél magasabbak a metabolit-koncentrációk (lásd 4.4 pont, Különleges figyelmeztetések az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). Ezek a metabolitok nem okoznak neuromuscularis blokkot. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Mutagenitás Nimbex injekcióval végzett izomrelaxáció esetén a mutagén hatás kockázata elhanyagolható. Karcinogén hatás Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml oldat kék törőponttal és két kék, kódgyűrűvel ellátott átlátszó, színtelen OPC üvegampullába töltve. 5×5 ml ampulla műanyag- vagy papírtálcában és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II/3. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben, 2°C - 8°C közötti hőmérsékleten, fénytől védve tárolandó. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Írország. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-8580/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. szeptember 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. július 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. szeptember 4. 12 OGYÉI/44675/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Fertilitási vizsgálatok nem történtek. Terhesség A Nimbex alkalmazása terhes nőknél csak akkor mérlegelhető, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatnak okozott esetleges károsodás kockázatát. Teratogén hatás Állatkísérletekben a ciszatrakuriumnak nem volt káros hatása a foetus fejlődésére. Szoptatás A szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. A rövid felezési idő miatt azonban, ha az anya a hatóanyag hatásainak megszűnése után kezdi újra a szoptatást, nem várható a szoptatott csecsemőt érintő hatás. Óvintézkedésként a kezelés ideje alatt abba kell hagyni a szoptatást, és ciszatrakurium eliminációs felezési idejének ötszöröséig ajánlott lemondani a szoptatásról, azaz az utolsó adag vagy a ciszatrakurium infúziójának befejezése után kb. 3 órán keresztül. Nem ismert, hogy a ciszatrakurium vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Ezért a ciszatrakurium alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. | 
