Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp (szemcsepp) Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldat milliliterenként 40 mikrogramm travoprosztot tartalmaz Ismert hatású segédanyag(ok) Az oldat milliliterenként 10 mikrogramm polikvaternium-1-et (POLYQUAD), 7,5 mg propilénglikolt és 2 mg polioxietilén hidrogénezett ricinusolaj 40 (HCO-40)-et tartalmaz (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása polikvaternium-1 polioxietilén hidrogénezett ricinusolaj bórsav (E 284) mannit (E 421) nátrium-klorid propilénglikol (E1520) nátrium hidroxid és/vagy sósav (a pH beállításhoz) tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőtt betegek megnövekedett intraocularis nyomásának csökkentése ocularis hypertensióban vagy nyíltzugú glaucoma esetén. (lásd 5.1 pont). 2 hónapos vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek megnövekedett intraocularis nyomásának csökkentése ocularis hypertensióban vagy gyermekkori glaucoma esetén (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Használata felnőtteknél, beleértve az idős populációt is Naponta egyszer egy csepp TRAVATAN a beteg szem(ek) conjunctiva zsákjába. Az optimális hatás akkor érhető el, ha a becseppentés este történik. A becseppentést követően ajánlott a nasolacrimális occlusio vagy a szemhéj finom lezárása. Ezzel csökkenthető a becseppentett gyógyszer ocularis úton való szisztémás abszorpciója, ami a szisztémás mellékhatások csökkentését eredményezi. Ha egynél több lokális szemészeti készítményt használ a beteg, akkor a készítményeket legalább 5 perc eltéréssel kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Ha egy adag kimarad, a kezelést a tervezett időpontban, a soron következő adaggal kell folytatni. Az érintett szem(ek)be naponta egy cseppnél többet nem szabad becseppenteni. Ha egy másik glaucoma elleni szemészeti gyógyszert helyettesítenek TRAVATAN-nal, a másik gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, és a TRAVATAN adását a következő napon kell elkezdeni. Máj és vesekárosodás A TRAVATAN hatását az enyhétől a súlyosig terjedő májkárosodásban, valamint az enyhétől a súlyosig terjedő vesekárosodásban (kreatinin clearance akár 14 ml/percig terjedően alacsony) szenvedő betegeken tanulmányozták. E betegeknél semmilyen dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A TRAVATAN gyermekeknél 2 hónapos kortól 18 éves korig a felnőttekével azonos adagolással alkalmazható. Ugyanakkor a 2 hónapostól a 3 éves korig terjedő időszakra korlátozott mennyiségű adat (9 beteg) áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). A TRAVATAN biztonságosságát és hatásosságát 2 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szemészeti alkalmazásra. Kontaktlencsét viselő betegek esetében lásd a 4.4 pontot. A védőcsomagolást közvetlenül az első alkalmazás előtt kell eltávolítani. A cseppentőhegy és az oldat felülfertőződésének elkerülése érdekében vigyázni kell arra, hogy a palack cseppentője ne érjen hozzá a szemhéjakhoz, a környező területekhez vagy egyéb felszínekhez. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A szemszín megváltozása A TRAVATAN fokozatosan megváltoztathatja a szem színét, növelve a melanosomák (pigment granulumok) számát a melanocytákban. A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell a szem színében létrejövő változás lehetőségéről. Az unilaterális alkalmazás tartós heterochromiát eredményezhet. A melanocytákra gyakorolt hosszú távú hatások és az ebből adódó bármilyen következmények jelenleg ismeretlenek. Az iris színének elváltozása lassan következik be, és észrevétlen maradhat hónapokig vagy évekig. A szem színének elváltozása főként a kevert színű írisszel rendelkező betegeknél volt tapasztalható: kékesbarna, szürkésbarna, sárgásbarna és zöldesbarna szemszín; mindazonáltal e jelenséget a barna szemű betegek esetében is megfigyelték. Típusosan a barna pigmentáció a pupilla körül koncentrikusan terjed az érintett szem perifériája felé, de az egész iris, vagy annak részei barnábbá válhatnak. A kezelés abbahagyását követően az iris barna elszíneződésében nem figyeltek meg semmilyen fokozódást. Periorbitális és szemhéj elváltozások Kontrollos klinikai vizsgálatokban a betegek 0,4%-nál a TRAVATAN alkalmazásával összefüggő periorbitális és/vagy szemhéjbőr-sötétedésről számoltak be. A prosztaglandin analógokkal kapcsolatosan periorbitális és szemhéj elváltozásokat, beleértve a szemhéj főredőjének sötétebbé válását figyelték meg. A TRAVATAN fokozatosan megváltoztathatja a kezelt szem(ek) szempilláit; ezeket az elváltozásokat a klinikai kísérletekben résztvevő betegek mintegy felénél figyelték meg; a változások a következőkben nyilvánultak meg: megnövekedett hossz, vastagság, pigmentáció és/vagy a szempillák száma. A szempillák elváltozásának mechanizmusa és azok hosszú távú következményei jelenleg nem ismertek. Majmokon végzett vizsgálatok során a TRAVATAN palpebrális fissura enyhe megnagyobbodását okozta. Ezt a hatást a klinikai vizsgálatok során nem tapasztalták, és úgy vélik, hogy a hatás fajspecifikus. Nincs tapasztalat a TRAVATAN hatását illetően gyulladásos szembetegségek, ill. neovascularis, zárt- és szűkzugú, vagy congenitális glaucoma esetében, és csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre pajzsmirigy eredetű szembetegség, pseudophakiás betegek nyíltzugú glaucomájában és a pigment vagy pseudoexfoliatív glaucoma eseteiben. Ezért a TRAVATAN aktív intraocularis gyulladásban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazandó. Aphakiás betegek A prosztaglandin F2a analógokkal történő kezelés során macula oedemát jelentettek. Óvatosan kell eljárni, ha TRAVATAN-t alkalmaznak aphakiás, pseudoaphákiás betegeknél elszakadt hátsó lencse kapszula vagy elülső kamrai lencse esetén, vagy olyan betegeknél, akiknél cystoid macula oedema veszélye áll fenn. Iritis/uveitis A TRAVATAN-t óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennállnak az iritisre/uveitisre hajlamosító kockázati tényezők. Bőrkontaktus A TRAVATAN -nal való bőrkontaktus kerülendő, mivel nyulakban a travoproszt transdermális felszívódását észlelték. A prosztaglandinok és prosztaglandin analógok biológiailag aktív anyagok, melyek a bőrön keresztül is felszívódhatnak. Terhes vagy teherbe esni szándékozó nők esetében megfelelő óvintézkedéseket kell tenni a palack tartalmával való közvetlen érintkezés elkerülése érdekében. Amennyiben a palack tartalmának nagyobb mennyisége mégis a bőrre kerül, akkor az érintett területet azonnal alaposan le kell mosni. Kontaktlencse A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a TRAVATAN alkalmazását megelőzően a kontaktlencséket ki kell venni, és az adag becseppentést követően várni kell 15 percet azok visszahelyezéséig. Segédanyagok A TRAVATAN propilénglikolt tartalmaz, amely bőrirritációt okozhat. A TRAVATAN polioxietilén hidrogénezett ricinusolaj 40-et tartalmaz, ami bőrreakciót válthat ki. Gyermekek és serdülők A 2 hónapos vagy annál idősebb, de 3 évesnél fiatalabb korosztályban (9 beteg) a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.1 pont). A 2 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok. A 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél, akik elsősorban PCG-ben (elsődleges veleszületett glaucomában) szenvednek, a műtét (pl. trabeculotomia/goniotomia) marad az elsőként választandó kezelés. Hosszú távú biztonsági adatok nem állnak rendelkezésre gyermekek esetén. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A TRAVATAN nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, azonban mint bármilyen szemcseppnél, átmeneti homályos látás, ill. egyéb látási problémák befolyásolhatják a gépjárművezetési és gépkezelési képességet. Amennyiben becseppentéskor homályos látás jelentkezik, gépjárművezetés és gépek kezelése előtt a betegnek várnia kell a látás kitisztulásáig. 4.9 Túladagolás Túladagolást nem jelentettek. Helyi túladagolás előfordulása vagy azzal összefüggő toxikus hatás kialakulása nem valószínű. A TRAVATAN helyi túladagolása esetén a felesleget langyos vízzel kell kimosni a szem(ek)ből. Lenyelés gyanúja esetén tüneti és szupportív kezelés szükséges. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismertek. Specifikus in vitro kölcsönhatás vizsgálatokat végeztek a TRAVATAN-nal és tiomerzált tartalmazó készítményekkel. Csapadékképződésre utaló jel nem volt megfigyelhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A TRAVATAN klinikai vizsgálatai során a leggyakoribb mellékhatás az ocularis hypearemia és az iris hyperpigmentatio volt, amelyek sorrendben a betegek körülbelül 20%, illetve 6%-ánál fordultak elő. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő mellékhatásokat osztályozták az alábbi besorolás szerint: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követő, TRAVATAN-nal kapcsolatos adatokból származnak. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenység, szezonális allergia Pszichiátriai kórképek Nem ismert depresszió, szorongás, álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Ritka fejfájás szédülés, látótér defektus, dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Gyakori ocularis hyperaemia iris hyperpigmentatio, szemfájdalom, ocularis diszkomfort, szemszárazság, szemviszketés, szemirrtáció Nem gyakori cornea erosio, uveitis, iritis, elülső csarnok gyulladás, keratitis, keratitis punctata, fényérzékenység, szemváladékozás, blepharitis, szemhéj erythema, periorbitális oedema, szemhéj viszketés, csökkent látásélesség, homályos látás, fokozott könnyezés, conjunctivitis, ectropium, szürkehályog, beszáradt váladék a szemhéj szélén, szempillák növekedése Ritka iridocyclitis, szemészeti herpes simplex, szemgyulladás, photopsia, szemhéj ekcema, conjunctivális oedema, fényudvar látása, conjunctivális folliculusok, a szem hypaesthesiája, trichiázis, meibomianitis, elülső csarnok pigmentáció, mydriasis, asthenopia, szempilla hiperpigmentáció, szempilla megvastagodás Nem ismert macula oedema, szemhéj főredőjének sötétebbé válása A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert vertigo, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Ritka palpitáció szabálytalan pulzus, csökkent pulzusszám Nem ismert mellkasi fájdalom, bradycardia, tachycardia, arrythmia Érbetegségek és tünetek Ritka csökkent diastolés vérnyomás, emelkedett systolés vérnyomás, hypotensio, hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Ritka köhögés, orrdugulás, torok irritáció dyspnoe, asthma, légzőrendszeri rendellenesség, oropharyngeális fájdalom, dysphonia, allergiás rhinitis, orrszárazság Nem ismert asthma súlyosbodása, orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka kiújuló gyomorfekély, emésztőrendszeri zavarok, székrekedés, szájszárazság Nem ismert hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori a bőr hyperpigmentatiója (periocularisan), a bőr elszíneződése, a szőr szerkezetének rendellenessége, hypertrichosis Ritka allergiás dermatitis, contact dermatitis, erythema, kiütés, a szőr színének megváltozása, madarosis Nem gyakori viszketés, szokatlan szőrnövekedés A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka mozgásszervi fájdalom, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert dysuria, vizelet inkontinencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert a prosztata specifikus antigén szintjének megemelkedése Gyermekek és serdülők Egy 3 hónapos 3. fázisú vizsgálatban és egy 7 napos farmakokinetikai vizsgálatban, amelybe 102, TRAVATAN-nal kezelt gyermekkorú beteget vontak be, a jelentett mellékhatások típusai és jellemzői hasonlóak voltak a felnőtteknél tapasztaltakhoz. A rövidtávú biztonságossági profilok is hasonlóak voltak az egyes pediátriai alcsoportokban (lásd 5.1 pont). Gyermekeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az ocularis hyperaemia (16,9%) és a szempilla növekedés (6,5%) voltak. Egy hasonló, 3 hónapig tartó vizsgálatban, melyet felnőtt betegeken végeztek, ugyanezek az események 11,4%, illetőleg 0,0% gyakorisággal jelentkeztek. A 3 hónapos pediátriai vizsgálatban (n = 77) jelentett további gyógyszer-mellékhatások a hasonló, felnőtteken végzett (n = 185) vizsgálathoz képest a szemhéj erythema, a fokozott könnyképződés és a fényérzékenység volt, melyeket egyedüli eseményként jelentettek1,3% gyakorisággal, szemben a felnőtteknél tapasztalt 0,0%-kal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szemészeti készítmények-glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők-prosztaglandin analógok, ATC kód: S01E E04 Hatásmechanizmus A travoproszt prosztaglandin F2? analóg, egy nagy szelektivitású, teljes agonista, amely nagy affinitással kötődik a prosztaglandin FP receptorhoz, a szembelnyomást a csarnokvíz trabecularis hálózaton keresztüli és az uveoscleralisan történő elfolyásának növelésével csökkenti. Az intraocularis nyomás csökkentése emberben 2 órával a becseppentés után kezdődik, és a maximális hatás 12 óra elteltével fejlődik ki. A szembelnyomás jelentős csökkentése egyszeri adagolással legalább 24 órán át áll fenn. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy olyan nyílt zugú glaucomás vagy ocularis hypertensiós betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, akiket naponta egyszer, este, (polikvaterniummal tartósított) TRAVATAN-nal kezeltek, 8-9 Hgmm-es (kb.: 33%-os) szemnyomás-csökkenést igazoltak a 24-26 Hgmm-es kiindulási értékhez képest. A 0,5%-os timolollal történő TRAVATAN adjuváns alkalmazásról szóló adatokat, és a 0,2%-os brimonidinnel való használattal kapcsolatos korlátozott adatokat klinikai tanulmányok során nyerték, amelyek a TRAVATAN additív hatását mutatták ezekkel a glaucoma ellenes gyógyszerekkel. Nincsenek klinikai adatok más ocularis hypotensiv szerekhez való együttes alkalmazásával kapcsolatban. Másodlagos farmakológia A travoproszt jelentősen fokozta a látóidegfő véráramlását nyulakban, 7 napos lokális ocularis alkalmazást követően (1,4 mikrogramm, naponta egyszer). A polikvaternium-1-gyel tartósított TRAVATAN a benzalkónium-kloriddal tartósított szemcsepphez képest tenyésztett humán cornea sejteken, valamint lokális szemészeti alkalmazást követően nyulaknál minimális szemfelszíni toxicitást okozott. Gyermekek és serdülők A TRAVATAN hatásosságát 2 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetén egy 12 hetes, kettős-vak klinikai vizsgálattal igazolták, amelyben a travoprosztot hasonlították össze a timolollal 152, ocularis hypertensióval vagy gyermekkori glaucomával diagnosztizált betegnél. A betegek napi egyszer 0,004% travoprosztot vagy napi kétszer 0,5% (illetve 3 évesnél fiatalabb alanyok esetén 0,25%) timololt kaptak. Az elsődleges hatásossági végpont a szembelnyomás (IOP) kiindulási értékhez viszonyított változása volt a vizsgálat 12. hetén. A szembelnyomás-csökkenés átlagos értéke hasonló volt a travoproszt és a timolol esetében is (lásd 1. táblázat). A 3 éves vagy annál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb (n = 36), valamint a 12 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb (n = 26) korcsoportban a 12. héten mért átlagos szembenyomás-csökkenés a travoproszt csoportban hasonló volt, mint a timolol csoportban. A 2 hónapos vagy annál idősebb, de 3 évesnél fiatalabb korcsoportban a 12. héten az átlagos szembelnyomás-csökkenés 1,8 Hgmm volt a travoproszt csoportban, míg 7,3 Hgmm a timolol csoportban. Ezen csoport esetében a szembelnyomás-csökkenés adatai a timolol csoportban mindösszesen 6 betegtől, míg a travoproszt csoport esetén 9 betegtől származtak, ahol is a travoproszt csoportból 4 beteg esetében, míg a timolol csoportban 0 betegnél nem volt jelentős az átlagos szembenyomás-csökkenés a 12. héten. 2 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok. A szembelnyomásra gyakorolt hatás a kezelés második hetében vált láthatóvá, és folyamatosan fennállt a 12 hetes vizsgálat idején az összes korcsoportban. 1. táblázat A kiindulási értékhez (Hgmm) képest mért átlagos szembenyomás-változás összehasonlítása a 12. héten Travoproszt Timolol N Átlag (SE) N Átlag (SE) Átlagos különbséga (95% CI) 53 -6,4 (1,05) 60 -5,8 (0,96) -0,5 (-2,1, 1,0) SE = Standard hiba; CI = Konfidencia intervallum; a Az átlagos különbség Travoproszt - Timolol. A becslések a legkisebb négyzetek módszerével készültek egy olyan statisztikai modell alapján, amely a korrelált szembelnyomás méréseket figyelembe veszi azokon a betegeken belül, ahol az elsődleges diagnózis és a kiindulási szembelnyomás réteg van a modellben. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A travoproszt észter típusú prodrug. A corneán keresztül felszívódik, ahol az izopropilészter aktív, szabad savvá hidrolizálódik. Nyulakon végzett tanulmányok szerint a csarnokvízben TRAVATAN helyi alkalmazását követően egy-két óra elteltével a szabad sav 20 ng/ml csúcskoncentrációja alakul ki. A csarnokvíz koncentráció kb. 1,5 órás felezési idővel csökkent. Eloszlás Egészséges önkénteseknek helyileg alkalmazott TRAVATAN esetében az aktív szabad sav alacsony szisztémás koncentrációját mutatták ki. Az adagolást követően 10-30 perc elteltével az aktív szabad sav 25 pg/ml vagy ennél kisebb csúcskoncentrációit figyelték meg. Ezután a beadást követően 1 óra elteltével a plazma szintek gyorsan a 10 pg/ml kimutathatósági határ alá csökkentek. A szemészeti alkalmazást követően, az alacsony plazma koncentrációknak és a gyors eliminációnak köszönhetően az aktív szabad sav eliminációs felezési ideje az emberi szemben nem meghatározható. Biotranszformáció A travoproszt és az aktív szabad sav egyaránt főként metabolikus átalakulást követően eliminálódik. A szisztémás metabolikus útvonalak párhuzamosak az endogén prosztaglandin F2?-éval, amelyeket a 13-14 kettőskötés redukciója, a 15-hidroxilcsoport oxidációja és a felső oldallánc ?-oxidatív hasadása jellemzi. Elimináció A travoproszt szabad sav és metabolitjai főként a vesén keresztül választódnak ki. A TRAVATAN -t az enyhétől a súlyosig terjedő májkárosodásban szenvedő, és az enyhétől a súlyosig terjedő vesekárosodásban (akár 14 ml/percig terjedően alacsony kreatinin clearance) szenvedő betegeknél is tanulmányozták. Ezeknél a betegeknél semmilyen adagbeállításra nincs szükség. Gyermekek és serdülők 2 hónapos vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekeken végzett farmakokinetikai vizsgálat a travoproszt szabad sav nagyon alacsony plazma-expozícióját igazolta, koncentrációja a 10 pg/ml-es alsó mennyiségi mérési határ (BLQ) és 54,5 pg/ml közötti tartományban változott. A korábban felnőtteken végzett 4 szisztémás farmakokinetikai vizsgálatban a travoproszt szabad sav plazma koncentrációja a BLQ és 52,0 pg/ml között mozgott. Mivel az összes vizsgálatban a legtöbb plazmaérték nem volt számszerűsíthető, statisztikai összehasonlítás nem volt végezhető a szisztémás expozíció tekintetében az egyes korcsoportok között. Az általános tendenciák azt mutatják, hogy a travoproszt szabad sav expozíciója a plazmában kifejezetten alacsony a TRAVATAN helyi alkalmazását követően, az összes vizsgált korcsoportban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Majmokon végzett szemészeti toxicitás vizsgálatokban, naponta kétszer, 0,45 mikrogramm adagban alkalmazott travoproszt a palpebrális fissura megnagyobbodását okozta. Majmoknak 0,012%-os koncentrációban, egy éven át, lokálisan a jobb szemben alkalmazott, napi kétszeri travoproszt adagolás nem eredményezett szisztémás toxicitást. Szisztémásan alkalmazott travoproszttal patkányokon, egereken és nyulakon folytattak reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Az eredmények az uterus prosztaglandin F receptorainak agonista aktivitásával függtek össze, ami korai embrióelhalással, post-implantatios elhalással és magzati toxicitással járt. Vemhes patkányoknál a klinikai dózis 200-szorosánál nagyobb adagban szisztémásan alkalmazott travoproszt az organogenesis során nagyobb számban idézett elő malformációkat. A 3H-travoproszt kezelésben részesült vemhes patkányok magzatvizében és a magzati szövetekben alacsony radioaktivitást mértek. A reprodukciós és fejlődési vizsgálatok a klinikai adag 1,2-6-szorosával (akár 25 pg/ml) kezelt patkányoknál és egereknél a magzatvesztés nagymértékű megnövekedését mutatták (sorrendben 180 pg/ml és 30 pg/ml a plazmában). Környezeti kockázatbecslés A travoproszt perzisztens, bioakkumulatív és mérgező (PBT) anyagnak tekinthető. Ennélfogva a betegek által alkalmazott szemcseppben található travoproszt igen csekély mennyisége ellenére sem zárható ki a környezetre gyakorolt kockázat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 4 ml-es, polipropilénből (PP) vagy alacsony sűrűségű polietilénből (LDPE) készült, ovális palack és PP vagy LDPE cseppentő feltét PP csavaros kupakkal, védőcsomagolásban. A 4 ml-es palack 2,5 ml oldatot tartalmaz. A doboz 1 vagy 3 db palackot tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Figyelembe kell venni, hogy a travoproszt perzisztens, bioakkumulatív és mérgező anyagnak tekinthető (lásd 5.3 pont). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Az első felbontást követő négy hét után el kell dobni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/01/199/001-004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. november 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. október 06. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás Fogamzóképes korban lévő nők esetében a TRAVATAN alkalmazása tilos, kivéve, ha hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak (lásd 5.3. pont). Terhesség A travoproszt káros farmakológiai hatásokat gyakorol a terhességre és/vagy a magzatra/újszülöttre. A TRAVATAN-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Szoptatás Nem ismert, hogy a szemcseppben lévő travoproszt kiválasztódik-e az anyatejbe. Állatokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy travoproszt és metabolitjai kiválasztódtak az anyatejbe. Szoptató anyáknál a TRAVATAN használata nem javasolt. Termékenység A TRAVATAN humán termékenységre kifejtett hatásaival kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletek eredményei alapján a javasolt maximális humán szemészeti adag 250-szeresét meghaladó adagoknál a travoproszt nem gyakorolt hatást a termékenységre. | 
