Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Kemény zselatin kapszula. 2-es méretű (kb. 18 mm hosszúságú), felső részén piros, alsó részén sötétkék kemény zselatin kapszula, alsó részén hosszirányban fehér színű „PLM 4” felirattal ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 mg pomalidomidot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalma: mikrokristályos cellulóz (E 460) maltodextrin nátrium-sztearil-fumarát Kapszula alsó rész zselatin titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E 172) sárga vas-oxid (E172) indigókármin alumínium lakk (E132) eritrozin (E127). Kapszula felső rész zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E 172) vörös vas-oxid (E 172) Jelölőfesték sellak titán-dioxid (E171) propilénglikol (E1520) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Pomalidomid Onkogen bortezomibbal és dexametazonnal együtt történő alkalmazása olyan myeloma multiplexes felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább egy, lenalidomidot tartalmazó kezelésben részesültek. A Pomalidomid Onkogen dexametazonnal együtt történő alkalmazása relapszáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább két, lenalidomidot és bortezomibot egyaránt tartalmazó kezelésben részesültek, és akiknél az utolsó terápia során a betegség progresszióját igazolták. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a myeloma multiplex kezelésében jártas kezelőorvos felügyelete mellett kell megkezdeni és figyelemmel kísérni. Az adagolás a klinikai kép és a laboratóriumi eredmények alapján folytatható vagy módosítható (lásd 4.4 pont). Adagolás Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal történő kombinációban A pomalidomid ajánlott kezdő adagja 4 mg naponta egyszer, ismétlődő 21 napos ciklusok 1-14 napján, szájon át bevéve. A pomalidomidot bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazzák, az 1. táblázatban bemutatott módon. A bortezomib ajánlott kezdő adagja 1,3 mg/m2 naponta egyszer intravénásan vagy subcutan beadva, az 1. táblázatban megadott napokon. A dexametazon ajánlott kezdő adagja 20 mg naponta egyszer szájon át bevéve, az 1. táblázatban megadott napokon alkalmazva. A bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott pomalidomid-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. 1. táblázat: A bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid ajánlott adagolási rendje 1-8. ciklus Nap (a 21 napos ciklus napjai) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Pomalidomid (4 mg) • • • • • • • • • • • • • • Bortezomib (1,3 mg/m2) • • • • Dexametazon (20 mg)* • • • • • • • • A 9. ciklussal kezdődően Nap (a 21 napos ciklus napjai) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Pomalidomid (4 mg) • • • • • • • • • • • • • • Bortezomib (1,3 mg/m2) • • Dexametazon (20 mg)* • • • • * A 75 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan lásd a Speciális betegpopulációk” című részt. Pomalidomid dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása Ahhoz, hogy a pomalidomid új ciklusát el lehessen kezdeni, 1 × 109/l-t elérő vagy meghaladó neutrophilszám és 50 × 109/l-t elérő vagy meghaladó thrombocytaszám szükséges. Az adagolás pomalidomiddal összefüggésbe hozható mellékhatások miatti megszakítására, illetve a dózis csökkentésére vonatkozó utasításokat a 2 táblázat ismerteti, a dózisszintek meghatározását pedig a 3. táblázat mutatja be alább. 2. táblázat: A pomalidomid dózismódosítására vonatkozó instrukciók? Toxicitás Dózismódosítás Neutropenia* ANC** 0,5 × 109/l alatt vagy lázas neutropenia (legalább 38,5°C-os láz és az ANC 1 × 109/l alatt) A ciklus fennmaradó részében meg kell szakítani a pomalidomid-kezelést. Hetente ellenőrizni kell a teljes vérképet***. Az ANC legalább 1 × 109/l-re rendeződik Újra kell kezdeni a pomalidomid-kezelést az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. Minden további alkalommal, amikor az érték 0,5 × 109/l alá esik Meg kell szakítani a pomalidomid-kezelést. Az ANC legalább 1 × 109/l -re rendeződik Újra kell kezdeni a pomalidomid-kezelést az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. Thrombocytopenia A thrombocytaszám 25 × 109/l alatti A ciklus fennmaradó részében meg kell szakítani a pomalidomid-kezelést. Hetente ellenőrizni kell a teljes vérképet***. A thrombocytaszám ? 50 × 109/l értékre rendeződik Újra kell kezdeni a pomalidomid-kezelést az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. Minden további alkalommal, amikor az érték 25 × 109/l alá esik Meg kell szakítani a pomalidomid-kezelést. A thrombocytaszám legalább 50 × 109/l értékre rendeződik Újra kell kezdeni a pomalidomid-kezelést az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. Bőrkiütés Bőrkiütés: 2-3-as súlyossági fokú bőrkiütés Megfontolandó az adagolás megszakítása vagy a pomalidomid-kezelés leállítása. Bőrkiütés: 4-es súlyossági fokú vagy hólyag- képződéssel járó bőrkiütés (beleértve az angiooedemát, az anaphylaxiás reakciót, az exfoliativ vagy bullosus bőrkiütést, illetve ha Stevens–Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN) vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) feltételezhető) Végleg le kell állítani a kezelést (lásd 4.4 pont). Egyéb A pomalidomid alkalmazásával összefüggő egyéb ? 3-as súlyossági fokú mellékhatások A ciklus fennmaradó részében meg kell szakítani a pomalidomid-kezelést. Az adagolást az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal kell újrakezdeni (az adagolás újraindítása előtt a mellékhatásoknak el kell múlniuk, illetve 2. vagy alacsonyabb súlyossági fokúra kell javulniuk. ?A táblázatban szereplő dózismódosítás a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomidra, valamint a dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomidra vonatkozik. *Neutropenia esetén a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a növekedési faktorok alkalmazását. **ANC – abszolút neutrophilszám *** – teljes vérkép. 3. táblázat: A pomalidomid-dózis csökkentése? Dózisszint Orális pomalidomid-dózis Kezdő dózis 4 mg -1. dózisszint 3 mg -2. dózisszint 2 mg -3. dózisszint 1 mg ?A táblázatban szereplő dóziscsökkentés a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomidra, valamint a dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomidra vonatkozik. Amennyiben 1 mg-ra csökkentett dózis mellett is mellékhatások jelentkeznek, a kezelést abba kell hagyni. Erős CYP1A2-inhibitorok Erős CYP1A2-inhibitorok (pl. ciprofloxacin, enoxacin és fluvoxamin) és pomalidomid együttes alkalmazása esetén a pomalidomid dózisát 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont). Bortezomib dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása A bortezomibbal összefüggő mellékhatások esetén az adagolás megszakítására, illetve a dózis csökkentésére vonatkozó utasításokat illetően az orvosoknak el kell olvasniuk a bortezomib Alkalmazási előírását. Dexametazon dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása A kis dózisú dexametazonnal összefüggő mellékhatások esetén az adagolás megszakítására, illetve a dózis csökkentésére vonatkozó utasításokat az alábbi, 4. és az 5. táblázat ismerteti. Ugyanakkor az adagolás megszakításáról, illetve újraindításáról az orvos dönt belátása szerint, az érvényes Alkalmazási előírásnak megfelelően. 4. táblázat: Dexametazon dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása Toxicitás Dózismódosítás Dyspepsia = 1-2-es súlyossági fokú Adag fenntartása és kezelés hisztamin (H2) gátlókkal vagy azokkal egyenértékű szerrel. Egy dózisszinttel csökkenteni, ha a tünetek nem változnak. Dyspepsia ? 3-as súlyossági fokú Adagolás megszakítása a tünetek rendeződéséig. Kezelés hisztamin (H2) gátlókkal vagy azokkal egyenértékű szerrel, és az adagolás újrakezdése az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. Oedema ? 3-as súlyossági fokú Diuretikumok alkalmazása szükség szerint, adag csökkentése egy dózisszinttel. Zavartság vagy hangulatváltozás ? 2-es súlyossági fokú Adagolás megszakítása a tünetek rendeződéséig. Az adagolás újrakezdése az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. Izomgyengeség ? 2-es súlyossági fokú Adagolás megszakítása 1. fokozatú izomgyengeségig. Az adagolás újrakezdése az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. Hyperglycaemia ? 3-as súlyossági fokú Az adag csökkentése egy dózisszinttel. Kezelés szükség szerint inzulinnal vagy orális antidiabetikumokkal. Akut pancreatitis A dexametazon kihagyása a kezelési protokollból. Egyéb ? 3-as súlyossági fokú, dexametazonnal kapcsolatos mellékhatások Dexametazon-kezelés leállítása, amíg a mellékhatás 2-es súlyossági fokig vagy az alá rendeződik. Az adagolás újrakezdése az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. Ha a toxicitás rendeződése meghaladja a 14 napot, a dexametazon adagolását az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal kell újrakezdeni. 5. táblázat: A dexametazon-dózis csökkentése Dózisszint 75 éves és ennél fiatalabb betegek Dózis (1-8. ciklus: a 21 napos ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. napján 9. és további ciklusok: a 21 napos ciklus 1., 2., 8., 9 napján) 75 évesnél ennél idősebb betegek Dózis (1-8. ciklus: a 21 napos ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. napján 9. és további ciklusok: a 21 napos ciklus 1., 2., 8., 9. napján) Kezdő dózis 20 mg 10 mg -1. dózisszint 12 mg 6 mg -2. dózisszint 8 mg 4 mg A dexametazon alkalmazását abba kell hagyni, ha a 75 éves vagy fiatalabb beteg nem tolerálja a 8 mg-os adagot, illetve, ha a 75 évesnél idősebb beteg nem tolerálja a 4 mg-os adagot. A kezelési protokoll bármely komponensének végleges felfüggesztése esetén a fennmaradó gyógyszerek további alkalmazását az orvosnak kell eldöntenie. Pomalidomid dexametazonnal kombinációban A pomalidomid ajánlott kezdő adagja 4 mg naponta egyszer szájon át bevéve, minden 28 napos ciklus 1- 21. napján. A dexametazon ajánlott adagja 40 mg naponta egyszer szájon át bevéve, minden egyes 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A dexametazonnal kombinációban adott pomalidomid-kezelést a betegség progressziójáig vagy tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. Pomalidomid dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása A pomalidomiddal összefüggő mellékhatások esetén az adagolás megszakítására, illetve a dózis csökkentésére vonatkozó utasításokat a 2. és 3. táblázat ismerteti. Dexametazon dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása A dexametazonnal összefüggő mellékhatások esetén szükséges dózismódosításra vonatkozó utasításokat a 4. táblázat ismerteti. A dexametazonnal összefüggő mellékhatások esetén szükséges dóziscsökkentésre vonatkozó utasításokat a 6. táblázat ismerteti. Ugyanakkor az adagolás megszakításáról/újraindításáról az orvos dönt belátása szerint, az aktuálisan érvényes Alkalmazási előírásnak megfelelően. 6. táblázat: A dexametazon-dózis csökkentése Dózisszint 75 éves és ennél fiatalabb betegek Minden egyes 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján 75 évesnél idősebb betegek Minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján Kezdő dózis 40 mg 20 mg -1. dózisszint 20 mg 12 mg -2. dózisszint 10 mg 8 mg A dexametazon alkalmazását abba kell hagyni, ha a 75 éves vagy fiatalabb beteg nem tolerálja a 10 mg-os adagot, illetve, ha a 75 évesnél idősebb beteg nem tolerálja a 8 mg-os adagot. Különleges betegcsoportok Idősek Nem szükséges a pomalidomid adagjának módosítása. Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal történő kombinációban 75 évesnél idősebb betegek számára a dexametazon kezdő adagja: • az 1-8. ciklusban: naponta egyszer 10 mg minden egyes 21 napos kezelési ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján. • a 9. és az azt követő ciklusokban: naponta egyszer 10 mg minden egyes 21 napos kezelési ciklus 1., 2., 8. és 9. napján. Pomalidomid dexametazonnal kombinációban 75 évesnél idősebb betegek számára a dexametazon kezdő adagja: • naponta egyszer 20 mg minden egyes 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. Májkárosodás A normál tartomány felső határának (upper limit of normal range, ULN) 1,5-szeresét meghaladó szérum összbilirubinszinttel rendelkező betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A májkárosodás csekély hatást gyakorol a pomalidomid farmakokinetikájára (lásd: 5.2 pont). A Child–Pugh-kritériumok szerint meghatározott májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a pomalidomid kezdő adagjának módosítása. Ugyanakkor a májkárosodásban szenvedő betegek esetében gondosan monitorozni kell a mellékhatásokat, és szükség szerint csökkenteni kell a pomalidomid adagját, vagy fel kell függeszteni annak adagolását. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a pomalidomid adagjának módosítása. Azokon a napokon, amelyeken hemodialízis történik, a betegeknek a hemodialízis után kell bevenniük pomalidomid adagjukat. Gyermekek és serdülők A pomalidomidnak 0 és betöltött 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél myeloma multiplex indikációjában nincs releváns alkalmazása. Az engedélyezett javallatain kívül a pomalidomidot 4 és betöltött 18 év közötti, visszatérő vagy progresszív agydaganatban szenvedő gyermekek körében is vizsgálták, azonban a vizsgálatok eredményei nem tették lehetővé azt a következtetést, hogy az ilyen használat előnyei felülmúlják a kockázatot. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.8, 5.1 és 5.2 pont ismerteti. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. A Pomalidomid Onkogen kemény kapszulát minden nap ugyanabban az időpontban kell bevenni szájon át. A kapszulát nem szabad felnyitni, eltörni vagy szétrágni (lásd 6.6 pont). A kapszulát egészben kell lenyelni, lehetőleg vízzel, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Ha a beteg egy napon elfelejti bevenni a pomalidomidot, akkor a szokásos előírt dózist kell bevennie a következő napon. A betegek nem módosíthatják a dózist az előző napokon kihagyott adag pótlása érdekében. A kapszulának csak az egyik végét javasolt megnyomni a buborékcsomagolásból való eltávolításhoz, csökkentve ezzel a kapszula deformálódásának vagy törésének kockázatát. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • Terhesség. • Fogamzóképes nők, kivéve, ha a terhességmegelőzési program összes követelményének megfelelnek (lásd 4.4 és 4.6 pont). • Férfibetegek, akik nem képesek követni vagy betartani a szükséges fogamzásgátló módszereket (lásd 4.4 pont). • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Teratogenitás A pomalidomid a várható teratogén hatás miatt nem alkalmazható terhesség alatt. A pomalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, ami súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A pomalidomid a főbb szervek kialakulásának időszakában alkalmazva patkányoknál és nyulaknál egyaránt teratogénnek bizonyult (lásd 5.3 pont). A terhességmegelőzési program feltételeit minden betegnek teljesítenie kell, kivéve, ha megbízható bizonyíték áll rendelkezésre, hogy a beteg nem fogamzóképes. A fogamzóképtelen nőkkel szemben támasztott követelmények Egy nőbeteg vagy egy férfibeteg nő partnere fogamzóképtelennek tekinthető, ha az alábbi követelmények közül legalább egynek megfelel: • 50 éves vagy annál idősebb, és a természetes amenorrhoea legalább 1 éve tart (a daganatkezelést követő, illetve a szoptatás során fennálló amenorrhoea nem zárja ki a fogamzóképességet). • nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség. • előzetes kétoldali salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia. • XY genotípus, Turner-szindróma, uterusagenesia. Tanácsadás A fogamzóképes nők számára a pomalidomid ellenjavallt, hacsak nem teljesülnek rá a következő feltételek mindegyike: • a beteg megérti a születendő magzatra gyakorolt várható teratogén kockázatot. • a beteg megérti, hogy megszakítás nélküli, hatékony fogamzásgátlásra van szükség legalább a kezelés kezdetét megelőző 4 héttől, a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés befejezését követően legalább további 4 héten át. • fogamzóképes nőknek még akkor is követniük kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrhoeájuk van. • a betegnek a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályokat be kell tudnia tartani. • a beteg tájékoztatást kapott, és megértette a terhesség lehetséges következményeit és annak szükségességét, hogy terhesség veszélye esetén haladéktalanul kezelőorvoshoz kell fordulnia. • a beteg megérti annak szükségességét, hogy a pomalidomid felírása után, negatív terhességi teszt esetén azonnal el kell kezdeni a kezelést. • a beteg megérti annak szükségességét és elfogadja, hogy legalább 4 hetente terhességi tesztet kell végezni, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén. • a beteg megerősíti, hogy megértette a pomalidomid használatával kapcsolatos veszélyeket és a megelőzési teendők szükségességét. A kezelést elrendelő kezelőorvosnak fogamzóképes nők esetén biztosítania kell, hogy: • a beteg betartja a terhességmegelőző program követelményeit, beleértve annak igazolását, hogy azokat kielégítően megértette. • a beteg elfogadja a fenti követelményeket. Pomalidomidot szedő férfibetegeknél a farmakokinetikai adatok azt bizonyítják, hogy a pomalidomid jelen van a humán spermában a kezelés alatt. Óvintézkedésként – valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció potenciálisan elhúzódóbb, például májkárosodásban szenvedőknél – minden pomalidomidot szedő férfibetegnek meg kell felelnie a következő feltételeknek: • megérti a várható teratogén kockázatot, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba. • megérti a gumióvszer használatának szükségességét, ha a kezelés teljes időtartama alatt, az adagolás felfüggesztése során, illetve a kezelés megszakítását és/vagy abbahagyását követő 7 napon belül terhes vagy olyan fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátló módszert. Ez a vasectomizált férfiakra is érvényes, nekik is gumióvszert kell használniuk, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lépnek szexuális kapcsolatba, mivel az ondófolyadék a spermiumok hiánya ellenére még tartalmazhat pomalidomidot. • megérti, hogy amennyiben nőpartnere teherbe esik, mialatt ő pomalidomid-kezelésben részesül vagy 7 nappal a pomalidomid-kezelés abbahagyása után, akkor erről azonnal tájékoztatnia kell a kezelőorvosát, és hogy ilyen esetben javasolt a nőpartner beutalása teratológiára szakosodott vagy teratológiában jártas orvoshoz kivizsgálásra és szaktanácsadásra. Fogamzásgátlás Fogamzóképes nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt legalább 4 héten át, a kezelés alatt, és a pomalidomid-kezelés befejezését követően legalább 4 hétig, valamint az adagolás felfüggesztése során is, kivéve, ha a beteg elkötelezi magát az abszolút és folyamatos önmegtartóztatás mellett, és ezt havonta megerősíti. Ha a beteg nem alkalmaz elfogadott, hatékony fogamzásgátlást, akkor egy megfelelően képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni fogamzásgátlási tanácsadásra, hogy a beteg védekezni kezdhessen a teherbeesés ellen. Megfelelő fogamzásgátlás érhető el például az alábbi módszerekkel: • implantátum, • levonorgesztrelt kibocsátó, méhen belüli rendszer, • medroxiprogeszteron-acetát depo, • tubasterilizáció, • szexuális kapcsolat vasectomizált partnerrel; a vasectomiát 2 negatív sperma-vizsgálattal kell igazolni, • csak progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletta (pl. dezogesztrel). A pomalidomid- és dexametazon-kezelésben részesülő myeloma multiplexes beteg esetén a vénás thromboembolia megnövekedett kockázata miatt nem javasolt a kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása (lásd még 4.5 pont). Ha a beteg már kombinált orális fogamzásgátlót szed, át kell térnie a fent felsorolt, hatékony módszerek egyikére. A vénás thromboembolia veszélye a kombinált orális fogamzásgátló felfüggesztését követő 4-6 hétig még fennáll. A dexametazonnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a fogamzásgátló szteroidok hatásosságát (lásd 4.5 pont). Az implantátumok és a levonorgesztrelt felszabadító, méhen belüli rendszerek növelik az eszköz behelyezésénél a fertőzések és a szabálytalan hüvelyi vérzés kockázatát. Meg kell fontolni profilaktikus antibiotikumok alkalmazását, különösen neutropeniás betegek esetén. A rézkibocsátó, méhen belüli fogamzásgátló eszközök használata nem javasolt az eszköz behelyezésénél fennálló lehetséges fertőzésveszély és a menstruációs vérveszteség miatt, ami a súlyos neutropeniás és a súlyos thrombocytopeniás betegeket veszélyeztetheti. Terhességi teszt Fogamzóképes nőknél a helyi gyakorlatnak megfelelően, orvosi felügyelet mellett legalább 25 mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet kell végezni a lent leírtak szerint. Ez a követelmény vonatkozik azokra a fogamzóképes nőkre is, akik abszolút és folyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak. Ideális esetben a terhességi tesztnek, a kezelés felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A pomalidomid kiadása fogamzóképes nők számára a kezelés felírásától számított 7 napon belül kell, hogy megtörténjen. A kezelés megkezdése előtt Orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni a pomalidomid felírásakor, vagy az ezt megelőző 3 napban, ha a beteg már hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazott legalább 4 héten át. A tesztnek meg kell erősítenie, hogy a beteg nem terhes, amikor elkezdi a pomalidomid-kezelést. A beteg folyamatos ellenőrzése a kezelés alatt és után Legalább 4 hetente orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni, beleértve a kezelés utáni legalább 4 hetet is, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén. Ezeket a terhességi teszteket a kezelés elrendelésének napján vagy az azt megelőző 3 napban kell elvégezni. További óvintézkedések A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ezeket a gyógyszereket soha nem adhatják oda más személyeknek, és a kezelés végén minden fel nem használt kapszulát vissza kell juttatniuk a gyógyszertárba. A pomalidomid-kezelés alatt (az adagolás megszakítását is beleértve) és annak befejezését követően legalább 7 napig a betegek nem adhatnak vért, ondót vagy spermát. Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd 6.6 pont). Oktatóanyag, a felírásra és kiadásra vonatkozó korlátozások Hogy a magzati pomalidomid-expozíció elkerülésében segítse a betegeket, a forgalomba hozatali engedély jogosultja tájékoztató anyagot készít egészségügyi szakemberek számára. Ez az információs anyag megerősíti a figyelmeztetést a pomalidomid várható teratogén hatását illetően, a kezelés megkezdése előtt fogamzásgátló módszereket ajánl, és útmutatóval szolgál a terhességi tesztek szükségességéről. A gyógyszert felíró orvosnak tájékoztatnia kell a beteget a várható teratogén kockázatról és a szigorú terhességmegelőző intézkedésekről a terhességmegelőző programban foglaltak szerint, valamint el kell látnia a beteget a megfelelő oktatófüzettel, betegkártyával és/vagy ezekkel egyenértékű anyagokkal az egyes országok illetékes hatóságaival való megegyezés szerint. Az egyes országok illetékes hatóságaival együttműködve egy ellenőrzött hozzáférési program került bevezetésre, mely magában foglalja egy betegkártya és/vagy ezzel egyenértékű eszköz használatát a gyógyszerfelírás és/vagy kiadás ellenőrzése, továbbá az indikációval kapcsolatos információk gyűjtése céljából, annak érdekében, hogy az indikáción túli alkalmazást az adott ország területén monitorozzák. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzése, a gyógyszerrendelés és a kiadás ugyanazon a napon történik. A pomalidomidot fogamzóképes nőknek az orvosi felügyelet mellett elvégzett negatív terhességi teszteredmény után, a gyógyszer felírását követő 7 napon belül kell kiadni. Fogamzóképes nőknek történő gyógyszerfelírás legfeljebb 4 hétre kiterjedő kezelési időtartamra történhet a jóváhagyott indikációkban alkalmazott adagolási rend szerint (lásd 4.2 pont), minden egyéb beteg esetében 12 hét a maximális időtartam. Hematológiai események Relapszáló/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek esetében a neutropenia volt a leggyakrabban jelentett 3-as vagy 4-es súlyossági fokú hematológiai mellékhatás, amelyet az anaemia és a thrombocytopenia követett. A betegeket monitorozni kell a hematológiai mellékhatások, különösen a neutropenia tekintetében. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a lázas epizódokat haladéktalanul jelentsék. A kezelőorvosnak meg kell figyelnie a betegeken vérzés különböző jeleit, pl. orrvérzés, különösen, ha a beteg egyidejűleg olyan gyógyszereket is szed, amelyek a vérzés kockázatát növelik (lásd 4.8 pont). A kezelés kezdetén, az első 8 hét során hetente, utána pedig havonta ellenőrizni kell a teljes vérképet. Szükség lehet az adag módosítására (lásd 4.2 pont). A betegeknek vérkészítmények és/vagy növekedési faktorok támogató kezelésként történő alkalmazására lehet szükségük. Thromboemboliás események Pomalidomid-kezelésben részesülő betegeknél – akár bortezomibbal és dexametazonnal, akár dexametazonnal történő kombinációban alkalmazták a pomalidomidot – vénás thromboemboliás események (elsősorban a mélyvénás thrombosis és a pulmonalis embolia) és artériás thromboemboliás események (myocardialis infarctus és cerebrovascularis katasztrófa) léptek fel (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknél a thromboembolia ismert kockázati tényezői állnak fenn – pl. korábbi thrombosis – gondosan ellenőrizni kell. Megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni minimalizálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (pl. dohányzás, hypertensio és hyperlipidaemia). A betegnek és a kezelőorvosnak figyelnie kell a thromboembolia jeleit. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy szapora légzés, mellkasi fájdalom, kéz- vagy lábduzzadás tünetei esetén kezelőorvoshoz kell fordulniuk. Antikoagulációs kezelés (pl. acetilszalicilsav, warfarin, heparin vagy klopidogrel) alkalmazása javasolt (ha nem áll fenn ellenjavallat), különösen azoknál a betegeknél, akiknél a thrombosis további kockázati tényezői is jelen vannak. Az adott betegnél a profilaktikus intézkedésekről a fennálló kockázati tényezők alapos értékelése után kell dönteni. Klinikai vizsgálatok során a betegek profilaktikus acetilszalicilsav-kezelésben vagy egyéb antitrombotikus kezelésben részesültek. Az erythropoetikus szerek alkalmazása is növelheti a thrombotikus események, beleértve a thromboembolia kockázatát. Ezért az erythropoetikus szerek vagy egyéb olyan szerek, amelyek növelhetik a thromboembóliás események kockázatát, csak óvatosan alkalmazhatóak. Pajzsmirigybetegségek Hypothyreosisos esetekről számoltak be. A kezelés megkezdése előtt javasolt gondoskodni a pajzsmirigyműködést befolyásoló társbetegségek optimális kontrolljáról. A kezelés megkezdésekor és a későbbiekben rendszeresen javasolt ellenőrizni a pajzsmirigyműködést. Perifériás neuropathia Kizárták a pomalidomiddal végzett klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél legalább 2-es súlyossági fokú perifériás neuropathia állt fenn. Megfelelő óvintézkedéseket kell tenni abban az esetben, ha ilyen beteg pomalidomiddal való kezelése felmerül. Jelentős szívműködési zavar Kizárták a pomalidomiddal végzett klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél jelentős szívműködési zavar (a NY Heart Association szerinti III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség; a vizsgálat kezdetétől számított 12 hónapon belül történt myocardialis infarctus; instabil vagy nem megfelelően kezelt angina pectoris) állt fenn. Cardialis történéseket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget, a pulmonalis oedemát és a pitvarfibrillációt (lásd 4.8 pont), elsősorban olyan betegeknél jelentettek, akiknél előzőleg már fennállt szívbetegség vagy cardialis kockázati tényező. Megfelelő óvintézkedéseket kell tenni abban az esetben, ha ilyen beteg pomalidomiddal való kezelése felmerül, beleértve a cardialis történések okozta panaszok és tünetek időszakos monitorozását. Tumor lízis szindróma Azokat a betegeket fenyegeti leginkább a tumor lízis szindróma, akiknél a kezelést megelőzően jelentős a tumorterhelés. Ezeket a betegeket folyamatosan monitorozni kell, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket. Második elsődleges rosszindulatú daganatok Megfigyelték a második elsődleges rosszindulatú daganatok (SPM), pl. nem melanoma típusú bőrrák gyakoriságának emelkedését pomalidomiddal kezelt betegekben (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosnak gondosan fel kell mérnie a beteg állapotát a kezelés előtt és közben a standard rákszűrési módszereket alkalmazva a második elsődleges daganatok diagnosztizálására és a javallat szerint meg kell kezdenie a kezelést. Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók Angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat – többek között SJS-t, TEN-t és DRESS-t – jelentettek a pomalidomid alkalmazása mellett (lásd 4.8 pont). A gyógyszert felíró orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket az ezek által a bőrreakciók által okozott panaszokról és tünetekről, és el kell mondaniuk, hogy kialakulásuk esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz. A pomalidomid-kezelést exfoliativ vagy bullosus kiütések jelentkezése, illetve SJS, TEN vagy DRESS gyanúja esetén abba kell hagyni, és a fenti reakciók miatt történt felfüggesztés után nem is szabad újrakezdeni. Kizárták a pomalidomiddal végzett klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a talidomid vagy a lenalidomid alkalmazása során korábban súlyos allergiás reakció lépett fel. Ezeknél a betegeknél nagyobb lehet a túlérzékenységi reakciók kockázata, ezért nem kaphatnak pomalidomidot. 2-3-as súlyossági fokú bőrkiütés esetén megfontolandó a pomalidomid-kezelés megszakítása vagy leállítása. A pomalidomid alkalmazását angiooedema és anaphylaxiás reakció esetén végleg le kell állítani. Szédülés és zavartság A pomalidomid kezelés során szédülésről és zavart tudatállapotról számoltak be. A betegeknek kerülniük kell az olyan helyzeteket, amikor a szédülés vagy zavartság nehézséget okozhat, és előzetes orvosi tanácsadás nélkül nem szedhetnek egyéb olyan gyógyszerkészítményt, amelyek szédülést vagy zavartságot okozhatnak. Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) A pomalidomid alkalmazása mellett megfigyeltek ILD-t és ezzel összefüggő eseményeket, köztük pneumonitis eseteket is. Akutan fellépő légzőszervi tüneteket vagy a légzőszervi tünetek ismeretlen eredetű súlyosbodását mutató betegek esetében gondos vizsgálatot kell végezni az ILD kizárására. A tünetek kivizsgálásának idejére a pomalidomid alkalmazását meg kell szakítani, és amennyiben az ILD igazolódik, megfelelő kezelést kell elkezdeni. A pomalidomid alkalmazását csak az előny-kockázat alapos értékelést követően szabad újrakezdeni. Májbetegségek Pomalidomiddal kezelt betegeknél jelentősen emelkedett alanin-aminotranszferáz- és bilirubinszintet figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Hepatitis esetei is előfordultak, amelyek a pomalidomid alkalmazásának leállítását eredményezték. A pomalidomiddal végzett kezelés első 6 hónapjában rendszeresen, azt követően pedig ahogy az klinikailag indokolt, ajánlott a májműködés ellenőrzése. Fertőzések Ritka esetekben a hepatitis B reaktiválódásáról számoltak be dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid-kezelésben részesülő olyan betegeknél, akik korábban hepatitis B vírussal (HBV) fertőződtek meg. Ezek közül néhány eset akut májelégtelenségig progrediált, ami a pomalidomid alkalmazásának abbahagyását eredményezte. A pomalidomid-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a beteg hepatitis B vírus státuszát. Azoknak a betegeknek az esetén, akiknél pozitív a HBV- fertőzés kimutatására irányuló vizsgálat, javasolt a hepatitis B kezelésére szakosodott orvossal konzultálni. Elővigyázatosság szükséges, amennyiben a dexametazonnal kombinációban adott pomalidomidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik korábban HBV-vel fertőződtek, beleértve az anti- HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeket is. Ezeknél a betegeknél a terápia során mindvégig szorosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzés okozta panaszokat és tüneteket. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) A pomalidomid vonatkozásában beszámoltak progresszív multifokális leukoencephalopathia előfordulásáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is. A PML előfordulását a pomalidomid-kezelés megkezdése után több hónappal vagy akár több évvel is jelentették. Az eseteket általában olyan betegeknél jelentették, akik egyidejűleg dexametazont vagy korábban más immunszuppresszív kemoterápiás kezelést kaptak. Az orvosoknak rendszeres időközönként ellenőrizniük kell a betegeket, és figyelembe kell venniük a PML lehetőségét az új keletű vagy romló neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jeleket vagy tüneteket mutató betegek differenciáldiagnózisa során. A betegek figyelmét arra is fel kell hívni, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetik azokat a tüneteket, amelyeknek a beteg nincs tudatában. A PML értékelését neurológiai vizsgálatra, az agy mágneses rezonanciás vizsgálatára, valamint az agy- gerincvelői folyadékban a JC vírus (JCV) DNS polimeráz-láncreakcióval (PCR) végzett elemzésére, vagy JCV-teszteléssel együtt végzett agybiopsziára kell alapozni. A JCV-re negatív PCR nem zárja ki a PML-t. További utánkövetés és értékelés lehet indokolt, ha nem sikerül alternatív diagnózist felállítani. Ha felmerül a PML gyanúja, a további adagolást a PML kizárásáig fel kell függeszteni. Ha a PML-t megerősítik, a pomalidomid alkalmazását végleg abba kell hagyni. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A pomalidomid kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Kimerültségről, öntudat mértékének csökkenéséről, zavartságról és szédülésről számoltak be a pomalidomid alkalmazása során. Ilyen esetekben a betegeket figyelmeztetni kell, hogy a pomalidomid-kezelés során ne vezessenek gépjárművet, ne kezeljenek gépeket és ne végezzenek balesetveszélyes tevékenységeket. 4.9 Túladagolás A pomalidomid akár 50 mg-ig terjedő egyszeri dózisainak egészséges önkénteseknél végzett vizsgálata során nem számoltak be túladagolás okozta súlyos mellékhatásokról. A myeloma multiplexben szenvedő betegeknél több napon át alkalmazott, akár 10 mg-ot is elérő napi egyszeri dózis vizsgálata során nem számoltak be túladagolás okozta súlyos mellékhatásokról. A dóziskorlátozó toxicitás a myeloszuppresszió volt. Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a pomalidomidot eltávolította a hemodialízis. Túladagolás esetén a beteget támogató kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A pomalidomid hatása más gyógyszerekre A pomalidomid várhatóan nem okoz klinikailag lényeges farmakokinetikai kölcsönhatást P450 izoenzimgátlás vagy -serkentés, illetve transzportergátlás útján. Az ilyen jellegű kölcsönhatások lehetőségét – a pomalidomid kombinált orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatását is beleértve – klinikailag nem vizsgálták (lásd 4.4 pont: Teratogenitás). Egyéb gyógyszerek hatása a pomalidomidra A pomalidomid részben a CYP1A2 és a CYP3A4/5 által metabolizálódik. A pomalidomid szubsztrátja a P-glikoproteinnek is. A potens CYP3A4/5- és P-gp-inhibitor ketokonazol vagy a potens CYP3A4/5- induktor karbamazepin pomalidomiddal történő együttadásának nem volt klinikailag lényeges hatása a pomalidomid-expozícióra. A potens CYP1A2-inhibitor fluvoxamin pomalidomiddal történő együttadása ketokonazol jelenlétében 107%-kal fokozta az átlagos pomalidomid-expozíciót 90%-os konfidencia- intervallum mellett [91-124%] a pomalidomid és ketokonazol kombinációjához viszonyítva. Egy másik vizsgálatban, melynek során azt vizsgálták, hogy egy CYP1A2-inhibitor önmagában mennyiben járul hozzá a metabolikus változásokhoz, a fluvoxamin pomalidomiddal együtt történő alkalmazása 125%-kal fokozta az átlagos pomalidomid-expozíciót 90%-os konfidencia-intervallum mellett [98-157%]. Amennyiben a CYP1A2 potens inhibitorait (pl. ciprofloxacin, enoxacin és fluvoxamin) pomalidomiddal együtt alkalmazzák, a pomalidomid dózisát 50%-kal csökkenteni kell. Dexametazon 4 mg-ig terjedő több pomalidomid-dózis és 20-40 mg dexametazon (több CYP-enzim, köztük a CYP3A gyenge-közepesen erős induktora) együttadása myeloma multiplexben szenvedő betegeknél nem volt hatással a pomalidomid farmakokinetikájára, a pomalidomid önmagában való alkalmazásához képest. A dexametazon warfarinra gyakorolt hatása nem ismert. A kezelés alatt a warfarin-koncentráció szoros ellenőrzése javasolt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal történő kombinációban A leggyakrabban jelentett vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek a következők voltak: neutropenia (54,0%), thrombocytopenia (39,9%) és anaemia (32,0%). További leggyakrabban jelentett mellékhatások a perifériás sensoros neuropathia (48,2%), a fáradtság (38,8%), a hasmenés (38,1%), a székrekedés (38,1%) és a perifériás oedema (36,3%) voltak. A leggyakrabban jelentett 3-as és 4-es súlyossági fokú vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek a következők voltak: neutropenia (47,1%), thrombocytopenia (28,1%) és anaemia (15,1%). A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a pneumonia volt (12,2%). A jelentett egyéb súlyos mellékhatások a következők voltak: pyrexia (4,3%), alsó légúti fertőzés (3,6%), influenza (3,6%), pulmonalis embolia (3,2%), pitvarfibrilláció (3,2%) és akut veseelégtelenség (2,9%). Pomalidomid dexametazonnal történő kombinációban A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, köztük az anaemia (45,7%), a neutropenia (45,3%) és a thrombocytopenia (27%); az általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók, köztük a kimerültség (28,3%), a láz (21%) és a perifériás oedema (13%); illetve a fertőző betegségek és parazitafertőzések, köztük a pneumonia (10,7%) voltak. Perifériás neuropathiával kapcsolatos mellékhatásokat a betegek 12,3%-ában jelentettek, vénás embóliás vagy thrombózisos (VTE) mellékhatásokat pedig a betegek 3,3%-ában. A leggyakrabban jelentett 3-as és 4-es súlyossági fokú mellékhatások a vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, köztük a neutropenia (41,7%), az anaemia (27%) és a thrombocytopenia (20,7%); a fertőző betegségek és parazitafertőzések, köztük a pneumonia (9%); valamint az általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók, köztük a kimerültség (4,7%), a pyrexia (3%) és a perifériás oedema (1,3%) voltak. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a pneumonia volt (9,3%). Egyéb súlyos mellékhatásként jelentették a lázas neutropeniát (4,0%), a neutropeniát (2,0%), thrombocytopeniát (1,7%) és VTE mellékhatásokat (1,7%). A mellékhatások inkább a pomalidomiddal végzett első két kezelési ciklus során fordultak elő gyakrabban. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomiddal és a dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomiddal kezelt betegeknél, illetve a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja be szervrendszerenként, minden mellékhatásra vonatkozóan megadva a gyakoriságot, valamint a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú mellékhatások gyakoriságát. A gyakoriságok a jelenlegi irányelv szerint vannak megadva, úgymint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10) és nem gyakori (?1/1000 – <1/100), illetve nem ismert (a gyakoriság nem állapítható meg). 7. táblázat: A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások Kombinációs kezelés Pomalidomid/ bortezomib/dexametazon Pomalidomid/dexametazon Szervrendszeri kategória / preferált terminológia Összes gyógyszer- mellékhatás 3-4-es súlyossági fokú gyógyszer- mellékhatások Összes gyógyszer- mellékhatás 3-4-es súlyossági fokú gyógyszer- mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések pneumonia Nagyon gyakori Nagyon gyakori - - pneumonia (bakteriális, vírusos és gombafertőzések, köztük opportunista fertőzések) - - Nagyon gyakori Gyakori bronchitis Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori felső légúti fertőzés Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori vírusos felső légúti fertőzés Nagyon gyakori - - - sepsis Gyakori Gyakori - - septicus sokk Gyakori Gyakori - - neutropeniás sepsis - - Gyakori Gyakori Clostridium difficile colitis Gyakori Gyakori - - bronchopneumonia - - Gyakori Gyakori légúti fertőzés Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori alsó légúti fertőzés Gyakori Gyakori - - tüdőfertőzés Gyakori Nem gyakori - - influenza Nagyon gyakori Gyakori - - bronchiolitis Gyakori Gyakori - - húgyúti fertőzés Nagyon gyakori Gyakori - - nasopharyngitis - - Gyakori - herpes zoster - - Gyakori Nem gyakori hepatitis B reaktiváció - - Nem ismert* Nem ismert* Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) basalsejtes carcinoma Gyakori Nem gyakori - - a bőr basalsejtes carcinomája - - Nem gyakori Nem gyakori a bőr laphámsejtes carcinomája - - Nem gyakori Nem gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori thrombocytopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori leukopenia Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Gyakori anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori lázas neutropenia Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Kezeléskombináció Pomalidomid/ bortezomib/dexametazon Pomalidomid/dexametazon Szervrendszeri kategória / preferált terminológia Összes gyógyszer- mellékhatás 3-4-es súlyossági fokú gyógyszer- mellékhatások Összes gyógyszer- mellékhatás 3-4-es súlyossági fokú gyógyszer- mellékhatások lymphopenia Gyakori Gyakori - - pancytopenia - - Gyakori* Gyakori* Immunrendszeri betegségek és tünetek angioedema - - Gyakori* Nem gyakori* urticaria - - Gyakori* Nem gyakori* anaphylaxiás reakció Nem ismert* Nem ismert* - - Szolid szervtranszlantatum rejektiója Nem ismert* - - - Endokrin betegségek és tünetek hypothyreosis Nem gyakori* - - - Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypokalaemia Nagyon gyakori Gyakori - - hyperglykaemia Nagyon gyakori Gyakori - - hypomagnesaemia Gyakori Gyakori - - hypocalcaemia Gyakori Gyakori - - hypophosphataemia Gyakori Gyakori - - hyperkalaemia Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori hypercalcaemia Gyakori Gyakori - - hyponatraemia - - Gyakori Gyakori étvágycsökkenés - - Nagyon gyakori Nem gyakori hyperuricaemia - - Gyakori* Gyakori* tumorlízis-szindróma - - Nem gyakori* Nem gyakori* Pszichiátriai kórképek insomnia Nagyon gyakori Gyakori - - depresszió Gyakori Gyakori - - zavart tudat - - Gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek perifériás szenzoros neuropathia Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori szédülés Nagyon gyakori Nem gyakori Gyakori Nem gyakori tremor Nagyon gyakori Nem gyakori Gyakori Nem gyakori syncope Gyakori Gyakori - - perifériás szenzomotoros neuropathia Gyakori Gyakori - - Kombinációs kezelés Pomalidomid/ bortezomib/dexametazon Pomalidomid/dexametazon Szervrendszeri kategória / preferált terminológia Összes gyógyszer- mellékhatás 3-4-es súlyossági fokú gyógyszer- mellékhatások Összes gyógyszer- mellékhatás 3-4-es súlyossági fokú gyógyszer- mellékhatások paraesthesia Gyakori - - - dysgeusia Gyakori - - - beszűkült tudatállapot - - Gyakori Gyakori intracranialis vérzés - - Gyakori* Nem gyakori* cerebrovascularis történés - - Nem gyakori* Nem gyakori* Szembetegségek és szemészeti tünetek cataracta Gyakori Gyakori - - A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo - - Gyakori Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek pitvarfibrilláció Nagyon gyakori Gyakori Gyakori* Gyakori* szívelégtelenség - - Gyakori* Gyakori* myocardialis infarctus - - Gyakori* Nem gyakori* Érbetegségek és tünetek mélyvénás thrombosis Gyakori Nem gyakori Gyakori Nem gyakori hypotonia Gyakori Gyakori - - hypertonia Gyakori Gyakori - - Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Gyakori köhögés Nagyon gyakori - Nagyon gyakori Nem gyakori tüdőembólia Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori epistaxis - - Gyakori* Nem gyakori* interstitialis tüdőbetegség - - Gyakori* Nem gyakori* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Gyakori hányás Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori hányinger Nagyon gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori Nem gyakori obstipatio Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Gyakori hasi fájdalom Nagyon gyakori Gyakori - - felhasi fájdalom Gyakori Nem gyakori - - stomatitis Gyakori Nem gyakori - - szájszárazság Gyakori - - - haspuffadás Gyakori Nem gyakori - - Kombinációs kezelés Pomalidomid/ bortezomib/dexametazon Pomalidomid/dexametazon Szervrendszeri kategória / preferált terminológia Összes gyógyszer- mellékhatás 3-4-es súlyossági fokú gyógyszer- mellékhatások Összes gyógyszer- mellékhatás 3-4-es súlyossági fokú gyógyszer- mellékhatások gastrointestinalis vérzés - - Gyakori Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hyperbilirubinaemia - - Nem gyakori Nem gyakori hepatitis - - Nem gyakori* - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütések Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori pruritus - - Gyakori - eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS- szindróma) - - Nem ismert* Nem ismert* toxicus epidermalis necrolysis - - Nem ismert* Nem ismert* Stevens-Johnson-szindróma - - Nem ismert* Nem ismert* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgyengeség Nagyon gyakori Gyakori - - hátfájás Nagyon gyakori Gyakori - - csontfájdalom Gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori Gyakori izomgörcsök Nagyon gyakori - Nagyon gyakori Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek akut veseelégtelenség Gyakori Gyakori - - krónikus veseelégtelenség Gyakori Gyakori - - vizeletretentio Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori veseelégtelenség - - Gyakori Gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Medencetáji fájdalom Gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradékonyság Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Gyakori pyrexia Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Gyakori perifériás oedema Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Gyakori nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom Gyakori Gyakori - - oedema Gyakori Gyakori - - Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett glutamát-piruvát- transzaminázszint Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Kombinációs kezelés Pomalidomid/ bortezomib/dexametazon Pomalidomid/dexametazon Szervrendszeri kategória / preferált terminológia Összes gyógyszer- mellékhatás 3-4-es súlyossági fokú gyógyszer- mellékhatások Összes gyógyszer- mellékhatás 3-4-es súlyossági fokú gyógyszer- mellékhatások testtömegcsökkenés Gyakori Gyakori - - csökkent neutrophilszám - - Gyakori Gyakori csökkent fehérvérsejtszám - - Gyakori Gyakori csökkent thrombocytaszám - - Gyakori Gyakori emelkedett húgysavszint a vérben - - Gyakori* Nem gyakori* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények elesés Gyakori Gyakori - - * Forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentették. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Az ebben a pontban feltüntetett gyakoriságok vagy bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid-kezelésben (Pom+Btz+Dex) vagy dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid-kezelésben (Pom+Dex) részesült betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származnak. Teratogenitás A pomalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A pomalidomid a főbb szervek kialakulásának időszakában alkalmazva patkányoknál és nyulaknál egyaránt teratogénnek bizonyult (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a pomalidomidot terhesség alatt alkalmazzák, embernél a pomalidomid teratogén hatása várható (lásd 4.4 pont). Neutropenia és thrombocytopenia A betegek legfeljebb 54,0%-ánál (Pom+Btz+Dex) fordult elő neutropenia (47,1%-uknál [Pom+Btz+Dex] 3-as vagy 4-es súlyossági fokú). A neutropenia a betegek 0,7%-ánál vezetett a pomalidomid alkalmazásának abbahagyásához, és ritkán volt súlyos. Lázas neutropeniát (febrile neutropenia, FN) a betegek 3,2%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 6,7%-ánál (Pom+Dex) jelentettek, és a betegek 1,8%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 4,0%-ánál (Pom+Dex) volt súlyos (lásd 4.2 és 4.4 pont). A betegek 39,9%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 27,0%-ánál (Pom+Dex), alakult ki thrombocytopenia. A thrombocytopenia a betegek 28,1%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 20,7%-ánál (Pom+Dex) volt 3-as vagy 4-es súlyossági fokú, a betegek 0,7%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 0,7%-ánál (Pom+Dex) vezetett a pomalidomid alkalmazásának abbahagyásához, és a betegek 0,7%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 1,7%- ánál (Pom+Dex) volt súlyos (lásd 4.2 és 4.4 pont). A neutropenia és a thrombocytopenia inkább a bortezomibbal és dexametazonnal, illetve dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomiddal végzett kezelés első 2 ciklusában fordult elő gyakrabban. Fertőzés A fertőzés volt a leggyakoribb hematológiai toxicitás. A betegek 83,1%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 55,0%-ánál (Pom+Dex) fordult elő fertőzés (34,9%-uknál [Pom+Btz+Dex], illetve 24,0%-uknál [Pom+Dex] 3-as vagy 4-es súlyossági fokú). A felső légúti fertőzések és a pneumonia voltak a leggyakrabban előforduló fertőzések. Halálos kimenetelű (5-ös súlyossági fokú) fertőzés a betegek 4,0%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 2,7%-ánál (Pom+Dex) fordult elő. A fertőzések a betegek 3,6%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 2,0%-ánál (Pom+Dex) a pomalidomid adagolásának abbahagyásához vezettek. Thromboemboliás események A klinikai vizsgálatok során az acetilszalicilsavval (és a magas kockázatnak kitett betegeknél egyéb antikoagulánsokkal) végzett profilaxis minden betegnél kötelező volt. Az antikoaguláns kezelés javasolt (ha nem áll fenn ellenjavallat) (lásd 4.4 pont). A betegek 12,2%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 3,3%-ánál (Pom+Dex) fordult elő vénás thromboemboliás esemény (VTE) (5,8%-uknál [Pom+Btz+Dex], illetve 1,3%-uknál [Pom+Dex] 3-as vagy 4-es súlyossági fokú). A VTE-t a betegek 4,7%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 1,7-ánál (Pom+Dex) jelentették súlyosnak, halálos kimenetelű reakciókról nem számoltak be, és a VTE a betegek legfeljebb 2,2%-ánál (Pom+Btz+Dex) járt a pomalidomid adagolásának abbahagyásával. Perifériás neuropathia – Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban Azokat a betegeket, akiknél a randomizáció előtti 14 napon belül 2-es vagy súlyosabb fokú perifériás neuropathia állt fenn, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Perifériás neuropathia a betegek 55,4%-ánál (10,8%-uknál 3-as súlyossági fokú, 0,7%- uknál 4-es súlyossági fokú) jelentkezett. Az expozícióra korrigált gyakoriságok hasonlóak voltak az egyes kezelési karokon. A perifériás neuropathiát tapasztaló betegeknek körülbelül 30%-ánál szerepelt neuropathia a kórelőzményben a kiinduláskor. A perifériás neuropathia a Pom+Btz+Dex karban a bortezomib esetében a betegek körülbelül 14,4%-ánál, a pomalidomid esetében 1,8%-ánál, a dexametazon esetében pedig 1,8%-ánál, a Btz+Dex karban pedig a betegek 8,9%-ánál vezetett a kezelés leállításához. Perifériás neuropathia – Pomalidomid dexametazonnal kombinációban Azokat a betegeket, akiknél 2-es vagy súlyosabb fokú perifériás neuropathia állt fenn, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Perifériás neuropathia a betegek 12,3%-ánál fordult elő (1,0%-uknál 3-as vagy 4-es súlyossági fokú). A perifériás neuropathiás esetek egyikét sem jelentették súlyosként, és a perifériás neuropathia a betegek 0,3%-ánál vezetett az adagolás abbahagyásához (lásd 4.4 pont). Vérzés A pomalidomid alkalmazása kapcsán beszámoltak vérzésekről, különösen kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, például a vérzéshajlamot fokozó gyógyszerek egyidejű szedése esetén. A vérzéses események közé tartozott az orrvérzés, az intracranialis vérzés és a gastrointestinalis vérzés. Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók Beszámoltak angiooedema, anaphylaxiás reakció és súlyos bőrreakciók, többek között SJS, TEN és DRESS előfordulásáról a pomalidomid alkalmazásakor. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében lenalidomid- vagy talidomid-kezeléssel összefüggő, súlyos bőrkiütés szerepel, nem kaphatnak pomalidomidot (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A visszatérő vagy progresszív agydaganatban szenvedő gyermekek és serdülők (4 és betöltött 18 év közöttiek) körében jelentett mellékhatások összhangban voltak a pomalidomid felnőtt betegek körében megállapított biztonságossági profiljával (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, Egyéb immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AX06 Hatásmechanizmus A pomalidomid közvetlen antimyelomás daganatölő hatással és immunmoduláns hatással rendelkezik, valamint gátolja a myeloma multiplexes tumorsejtek növekedésének stromasejtes támogatását. A pomalidomid kifejezetten gátolja a proliferációt, és a haematopoieticus tumorsejtek apoptosisát idézi elő. A pomalidomid továbbá gátolja a lenalidomid-rezisztens myeloma multiplex sejtvonalakat, és a tumorsejtek apoptosisának előidézésében a dexametazonnal szinergista hatást fejt ki a lenalidomid- érzékeny és a lenalidomid-rezisztens sejtvonalak esetében egyaránt. A pomalidomid fokozza a T-sejtek és a természetes ölősejtek (natural killer, NK) által mediált immunitást, valamint gátolja a proinflamatorikus citokinek (pl. TNF-? és IL-6) monocyták általi termelését. A pomalidomid az endothelsejtek migrációjának és adhéziójának gátlásával az angiogenesist is gátolja. A pomalidomid közvetlenül a cereblon (CRBN) nevű fehérjéhez kötődik, amely egy dezoxi- ribonukleinsav (DNS) károsodás-kötő protein 1-et (DDB1), cullin 4-et (CUL4) és cullin-1 regulátort (Roc1) tartalmazó E3 ligáz-enzimkomplex részét képezi, és képes gátolni a CRBN auto-ubiquitinálódását a komplexen belül. Az E3 ubiquitin-ligázok felelősek különféle szubsztrát fehérjék poli- ubiquitinálódásáért, és részben magyarázhatják a pomalidomid-kezelés kapcsán megfigyelt pleiotrop cellularis hatásokat. In vitro, pomalidomid jelenlétében az Aiolos és Ikaros szubsztrát fehérjék az ubiquitinálódás célpontjai, amelyek ezt követően lebomlanak, közvetlen citotoxikus és immunmodulátor hatást eredményezve. Relapszáló myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a pomalidomid-terápia in vivo az Ikaros protein szintjének csökkenéséhez vezetett. Klinikai hatásosság és biztonságosság Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal történő kombinációban A bortezomibbal és kis dózisú dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid (Pom+Btz+LD- Dex) hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (CC-4047-MM-007) összehasonlították bortezomib és kis dózisú dexametazon (Btz+LD-Dex) terápiával olyan, korábban már kezelt felnőtt myeloma multiplexes betegeknél, akik előzőleg legalább egy, lenalidomidot tartalmazó kezelést kaptak, és az utolsó terápia mellett vagy azt követően progrediált a betegségük. Összesen 559 beteget vontak be és randomizáltak a vizsgálatba: 281 beteget a Pom+Btz+LD-Dex-karra, 278 beteget pedig a Btz+LD-Dex-karra. A betegek 54%-a volt férfi, és a teljes populációban 68 év volt a medián életkor (minimum: 27 év, maximum: 89 év). A betegek körülbelül 70%-a refrakter volt lenalidomidra (71,2% a Pom+Btz+LD-Dex-karon, 68,7% a Btz+LD-Dex- karon). A betegek körülbelül 40%-ánál az első relapszus zajlott, és a betegek körülbelül 73%-a kapott bortezomibot korábbi kezelésként. A Pom+Btz+LD-Dex-karon a betegek 4 mg pomalidomidot kaptak szájon át minden egyes 21 napos ciklus 1-14. napján. A betegek mindkét vizsgálati karon bortezomibot kaptak (1,3 mg/m2/adag) az 1-8. ciklusban a 21 napos ciklus 1., 4., 8. és 11. napján, a 9. és további ciklusokban pedig a 21 napos ciklus 1. és 8. napján. A betegek mindkét vizsgálati karon | 
