Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Módosított hatóanyag-leadású tabletta Sárga, hosszúkás, 18,5 mm hosszú, mindkét oldalán domború, sima tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBausch Health Ireland Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg naproxént és 20 mg ezomeprazolt (ezomeprazol-magnézium-trihidrát formájában) tartalmaz módosított hatóanyag-leadású tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 22,8 mg laktózt tartalmaz módosított hatóanyag-leadású tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag vízmentes kolloid szilícium-dioxid metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1) nátrium-lauril-szulfát poliszorbát 80 glicerin-monosztearát 40-55 trietil-citrát laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium nátrium-sztearil-fumarát mikrokristályos cellulóz könnyű magnézium-oxid povidon kalcium-sztearát Bevonat hipromellóz (E464) makrogol (E1521) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Apranax PLUS felnőtteknél osteoarthritis, rheumatoid arthritis és spondylitis ankylopoetica tüneti kezelésére javallott olyan betegeknél, akiknél fennáll a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID) összefüggő gyomor- és/vagy nyombélfekély kialakulásának kockázata, és amikor az alacsonyabb naproxén dózisokkal vagy más NSAID-ok alacsonyabb dózisaival végzett kezelést nem tartják elegendőnek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag 1 tabletta (500 mg/20 mg) naponta kétszer. A naproxén nemkívánatos hatásai minimálisra csökkenthetők a legalacsonyabb hatásos dózis lehető legrövidebb ideig tartó alkalmazásával (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiket korábban nem kezeltek NSAID-okkal, mérlegelni kell alacsonyabb napi dózisú naproxén vagy más NSAID alkalmazását. Erre a célra nem fix kombinációs készítmények állnak rendelkezésre. Ha a napi 1000 mg-os naproxén dózis (napi kétszer 500 mg) nem megfelelő, alternatív kezelést kell alkalmazni nem fix kombinációjú kisebb hatáserősségű naproxénnel vagy más NSAID-okkal. A kezelést az egyéni kezelési célok elérése érdekében kell folytatni, rendszeres időközönként felül kell vizsgálni, és le kell állítani, ha nem észlelhető javulás vagy rosszabbodás tapasztalható. A naproxén bélben oldódó bevonatú készítményből történő késleltetett felszabadulása miatt (3-5 óra) az Apranax PLUS nem az akut fájdalom (például fogászati fájdalom) gyors enyhítésére szolgál. Az osteoarthritis, a rheumatoid arthritis és a spondylitis ankylopoetica fellángolása azonban kezelhető az Apranax PLUS-szal. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Apranax PLUS-t óvatosan kell alkalmazni, és a vesefunkciót szorosan kell monitorozni. Megfontolandó a teljes napi naproxén dózis csökkentése (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha a napi 1000 mg-os naproxén dózis (napi kétszer 500 mg) nem megfelelő, alternatív kezelést kell alkalmazni nem fix kombinációjú kisebb hatáserősségű naproxénnel vagy más NSAID-okkal, és ezenkívül a gyomorvédő kezelés folytatásának szükségességét is újra kell értékelni. Az Apranax PLUS ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, mert súlyos vesekárosodásban szenvedő és dializált betegeknél a naproxén-metabolitok felhalmozódását figyelték meg (lásd 4.3 és 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Apranax PLUS-t óvatosan kell alkalmazni, és a májfunkciót szorosan kell monitorozni. Megfontolandó a teljes napi naproxén dózis csökkentése (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha a napi 1000 mg-os naproxén dózis (napi kétszer 500 mg) nem megfelelő, alternatív kezelést kell alkalmazni nem fix kombinációjú kisebb hatáserősségű naproxénnel vagy más NSAID-okkal, és ezenkívül a gyomorvédő kezelés folytatásának szükségességét is újra kell értékelni. Az Apranax PLUS ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont). Idősek (65 év felett) Az időseknél fokozott a súlyos következménnyel járó mellékhatások kockázata (lásd 4.4 és 5.2 pont). A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. Ha az 1000 mg-os naproxén teljes napi dózisa (napi kétszer 500 mg) nem megfelelő (például károsodott veseműködésű vagy alacsony testtömegű időseknél), alternatív kezelést kell alkalmazni nem fix kombinációjú alacsonyabb hatáserősségű naproxénnel vagy más NSAID-okkal, és ezenkívül a gyomorvédő kezelés folytatásának szükségességét is újra kell értékelni. Gyermekek és serdülők Az Apranax PLUS biztonságosságát és hatásosságát 0 és 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja Az Apranax PLUS-t vízzel egészben kell lenyelni, nem szabad kettétörni, szétrágni vagy összetörni. A módosított hatóanyag-leadású tabletták farmakokinetikai tulajdonságai megváltozhatnak, ha a tablettákat eltörik vagy megrágják. Javasoljuk, hogy az Apranax PLUS-t legalább 30 perccel étkezés előtt vegye be (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a szubsztituált benzimidazolokkal szembeni túlérzékenység. * Az anamnézisben szereplő asztma, csalánkiütés vagy allergiás típusú reakciók, amelyeket acetilszalicilsav vagy más NSAID adása váltott ki (lásd 4.4 pont). * A terhesség harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont) * Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C) * Súlyos szívelégtelenség * Súlyos vesekárosodás * Aktív peptikus fekély (lásd 4.4 pont, gyomor-bél rendszeri hatások Naproxén) * Gasztrointesztinális vérzés, cerebrovaszkuláris vérzés vagy egyéb vérzési rendellenesség (lásd 4.4 pont, Hematológiai hatások). * Az Apranax PLUS nem alkalmazható együtt atazanavirral és nelfinavirrel (lásd 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általánosságban Az Apranax PLUS és az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlók, kombinációját kerülni kell az NSAID-okkal összefüggő súlyos nemkívánatos események kumulatív kockázata miatt. Az Apranax PLUS kis dózisú acetilszalicilsavval együtt alkalmazható (lásd még 4.5 pont). A nemkívánatos hatások minimalizálhatók a tünetek kezeléséhez szükséges legalacsonyabb hatásos dózis legrövidebb ideig történő alkalmazásával (lásd a 4.2 pontot, valamint a GI [gastrointestinalis] és kardiovaszkuláris kockázatokat alább). A túlkezelés megelőzése érdekében a gyógyszert felíró orvosnak az egyéni kockázatok alapján, valamint a kezelt alapbetegség jellemzőitől és súlyosságától függően klinikailag releváns időközönként mérlegelnie kell, hogy lehetséges-e kielégítő fájdalomcsillapítás alacsonyabb dózisú, nem fix kombinációjú NSAID-okkal. Ha a napi 1000 mg-os naproxén dózis (napi kétszer 500 mg) nem megfelelő, alternatív kezelést kell alkalmazni nem fix kombinációjú kisebb hatáserősségű naproxénnel vagy más NSAID-okkal, és ezenkívül a gyomorvédő kezelés folytatásának szükségességét is újra kell értékelni. Az NSAID-okkal összefüggő gyomor-bél rendszeri szövődmények kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a magas életkor, az antikoagulánsok, kortikoszteroidok, egyéb NSAID-ok (köztük az alacsony dózisú acetilszalicilsav), egyidejű alkalmazása, a beteget nagyon legyengítő szív- és érrendszeri betegség, Helicobacter pylori fertőzés, valamint gyomor- és/vagy nyombélfekély és felső gyomor-bél rendszeri vérzés az anamnézisben. Az alábbi állapotokban szenvedő betegeknél a naproxén csak az előny-kockázat arány szigorú mérlegelését követően alkalmazható: • Indukálható porfíria • Szisztémás lupus erythematosus és kevert kötőszöveti betegség, mivel ezeknél a betegeknél ritka esetekben aszeptikus meningitist írtak le. A hosszan tartó kezelés alatt álló betegeket (különösen az egy évnél hosszabb ideig kezelt betegeket) rendszeres ellenőrizni kell. Idősek Naproxén: Időseknél gyakoribbak a mellékhatások, különösen a gyomor-bél rendszeri vérzés és a perforáció, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az Apranax PLUS ezomeprazol összetevője csökkentette a fekélyek előfordulási gyakoriságát időseknél. Emésztőrendszeri hatások Naproxén: Akár halálos kimenetelű GI-vérzés, fekélyképződés vagy perforáció előfordulásáról minden NSAID-dal kapcsolatban beszámoltak, amelyek a kezelés során bármikor jelentkezhetnek, figyelmeztető tünetekkel vagy anélkül, vagy az anamnézisben szereplő súlyos gyomor-bél rendszeri eseményektől függetlenül. Az NSAID-ok alkalmazásával összefüggő GI vérzés, fekélyképződés vagy perforáció kockázata nő az NSAID-dózisok növelésével, illetve fokozott azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében fekély szerepel, különösen, ha az vérzéssel vagy perforációval szövődött (lásd 4.3 pont), valamint időseknél. Ezeknél a betegeknél a kezelést a rendelkezésre álló legalacsonyabb dózissal kell kezdeni. Ezeknél a betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kis dózisú acetilszalicilsavval vagy más, a gyomor-bél rendszeri kockázatot valószínűleg növelő gyógyszerrel való kezelésre van szükségük, mérlegelni kell a protektív szerekkel (például mizoprosztollal vagy protonpumpa-gátlókkal) végzett kombinációs kezelést (lásd alább és 4.5). Az Apranax PLUS ezomeprazol összetevője egy protonpumpa-gátló. Azoknak a betegeknek, főleg az idősebbeknek, akiknek az anamnézisében GI toxicitás szerepel, jelenteniük kell minden szokatlan hasi tünetet (kiemelten az emésztőrendszeri vérzést), különösen a kezelés kezdeti szakaszában. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik nem-szteroid gyulladáscsökkentő szereket olyan gyógyszerekkel kapnak egyidejűleg, amelyek növelhetik a fekélyképződés vagy a vérzés kockázatát, ilyenek például az orális kortikoszteroidok, a véralvadásgátlók (például a warfarin), a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók vagy a vérlemezke-aggregációt gátló szerek (például az acetilszalicilsav) (az Apranax PLUS kis dózisú acetilszalicilsavval együtt történő alkalmazásra vonatkozó információkért lásd 4.5 pont). A fekélyes szövődményeket, például vérzést, perforációt és elzáródást nem vizsgálták az Apranax PLUS-szal végzett vizsgálatokban. Ha az Apranax PLUS-t kapó betegeknél gyomor-bél rendszeri vérzés lép fel vagy fekély alakul ki, a kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont). Az NSAID-okat óvatosan kell adni azoknak a betegeknek, akiknek anamnézisében gyomor-bél rendszeri betegség (colitis ulcerosa, Crohn-betegség) szerepel, mivel ezek az állapotok súlyosbodhatnak (lásd 4.8 pont - Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Ezomeprazol: Bármilyen riasztó tünet (pl. jelentős nem szándékos fogyás, visszatérő hányás, dysphagia, haematemesis vagy melaena) és gyomorfekély gyanúja esetén ki kell zárni a rosszindulatú daganatot, mivel az ezomeprazol-magnézium-kezelés enyhítheti a tüneteket és késleltetheti a diagnózis felállítását. Dyspepsia továbbra is előfordulhat annak ellenére, hogy a kombináció részeként ezomeprazolt is adtak (lásd 5.1 pont). A protonpumpa-gátlókkal végzett kezelés kismértékben növelheti a gyomor-bél rendszeri fertőzések, például a Salmonella- és a Campylobacter-fertőzések kockázatát (lásd 5.1 pont). Az ezomeprazol, mint minden savcsökkentő gyógyszer, csökkentheti a B12-vitamin (cianokobalamin) felszívódását hipo- vagy achlorhydria miatt. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél csökkent a szervezet raktárkészlete vagy akik hosszú távú kezelés során veszélyeztetettek a B12-vitamin csökkent felszívódása szempontjából. Kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris hatások Naproxén: Megfelelő monitorozás és tanácsadás szükséges azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében magas vérnyomás és/vagy enyhe vagy közepes súlyosságú pangásos szívelégtelenség szerepel, mivel NSAID-kezeléssel kapcsolatban folyadékretenció és ödéma kialakulását jelentették. A klinikai vizsgálatok és az epidemiológiai adatok azt sugallják, hogy a coxibok és egyes NSAID-ok alkalmazása (különösen nagy dózisokban és hosszú távú kezelés esetén) az artériás trombotikus események (pl. szívinfarktus vagy stroke) kismértékben megnövekedett kockázatával járhat. Bár az adatok arra utalnak, hogy a naproxén (napi 1000 mg) alkalmazása alacsonyabb kockázattal járhat, bizonyos kockázatokat nem lehet kizárni. Nem beállított magasvérnyomás-betegégben, pangásos szívelégtelenségben, igazolt ischaemiás szívbetegségben, perifériás artériás betegségben és/vagy cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő betegek csak alapos mérlegelés után kezelhetők naproxénnel. Hasonló mérlegelésre van szükség a hosszú távú kezelés megkezdése előtt azoknál a betegnél is, akiknél a kardiovaszkuláris események kockázati tényezői fennállnak (például magasvérnyomás-betegség, hiperlipidémia, diabetes mellitus, dohányzás). Vesehatások Naproxén: Az NSAID-ok hosszú távú alkalmazása vesepapilla-nekrózist és egyéb vesekárosodást okozott. Vesetoxicitást olyan betegeknél is észleltek, akiknél a renális prosztaglandinok kompenzáló szerepet töltenek be a veseperfúzió fenntartásában. Ezeknél a betegeknél az NSAID adagolása dózisfüggően csökkentheti a prosztaglandinképződést és másodsorban a vese véráramlását, ami manifeszt vesedekompenzációt válthat ki. Ennek a reakciónak a legnagyobb a kockázata vesekárosodás, hipovolémia, szívelégtelenség, májkárosodás, sóhiány esetén, vizelethajtókat, ACE-gátlókat vagy angiotenzin II-receptor-antagonistákat szedőknél és időseknél. Az NSAID-kezelés abbahagyását általában a kezelés előtti állapot helyreállása követi (lásd még alább, valamint a 4.2 és 4.5 pontokat). Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél Mivel a naproxén és metabolitjai jelentős mértékben (95%) a vizelettel ürülnek ki glomeruláris filtráción keresztül, a készítményt nagy körültekintéssel kell alkalmazni vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és a szérum-kreatininszint és/vagy kreatinin-clearance monitorozása javasolt ezeknél a betegeknél. Az Apranax PLUS alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance értéke kisebb, mint 30 ml/perc (lásd 4.3 pont). A hemodialízis nem csökkenti a naproxén plazmakoncentrációját a magasfokú fehérjekötődés miatt. Bizonyos betegeknél, különösen azoknál, akiknél a vese véráramlása az extracelluláris térfogat csökkenése, májcirrózis, nátrium-megszorítás, pangásos szívelégtelenség és már meglévő vesebetegség miatt károsodott, az Apranax PLUS kezelés előtt és alatt is ellenőrizni kell a vesefunkciót. Egyes idősebb betegek, akiknél számítani lehet vesekárosodásra, valamint a vízhajtót, ACE-gátlót vagy angiotenzin II-receptor-antagonistát szedő betegek is ebbe a kategóriába tartoznak. Megfontolandó a napi dózis csökkentése, hogy elkerülhető legyen a naproxén metabolitok túlzott felhalmozódása ezeknél a betegeknél. A májműködésre gyakorolt hatások NSAID-okat szedő betegeknél egy vagy több májenzim érték kismértékű emelkedése előfordulhat. A kóros májeredmények inkább túlérzékenység, nem pedig közvetlen toxicitás eredményeként alakulhatnak ki. Ritkán súlyos májreakciókról, köztük sárgaságról és halálos kimenetelű fulmináns hepatitisről, májnekrózisról és májelégtelenségről számoltak be, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. Hepatorenalis szindróma Az NSAID-ok alkalmazása súlyos májcirrhosisban szenvedő betegeknél akut veseelégtelenséggel járhat. Ezeknél a betegeknél gyakran az alvadási faktorok elégtelen szintéziséből adódó egyidejű koagulopátia is fennáll. A naproxénnel összefüggő thrombocyta-aggregáció-gátló hatások tovább növelhetik a súlyos vérzés kockázatát ezeknél a betegeknél Hematológiai hatások Naproxén: Gondos megfigyelést igényelnek naproxén tartalmú készítményekkel történő kezelés esetén azok a betegek, akiknek véralvadási zavarai vannak, vagy olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, ami befolyásolja a hemosztázist. Azoknál a betegeknél, akiknél magas a vérzés kockázata, és akik teljes alvadásgátló kezelésben részesülnek (például dikumarol-származékokkal), fokozott a vérzés kockázata, ha egyidejűleg naproxén tartalmú készítményeket kapnak (lásd 4.5 pont). A naproxén csökkenti a vérlemezke-aggregációt és meghosszabbítja a vérzési időt. Ezt a hatást szem előtt kell tartani a vérzési idő meghatározásakor. Ha az Apranax PLUS-t kapó betegeknél bármilyen forrásból származó aktív és klinikailag jelentős vérzés lép fel, a kezelést le kell állítani. Szemhatások Naproxén: A nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel végzett állatkísérletek során észlelt szemészeti mellékhatások miatt javasolt szemészeti vizsgálat elvégzése, ha bármilyen változás vagy látászavar lép fel. Bőrgyógyászati hatások Naproxén: Nagyon ritkán jelentettek NSAID-ok alkalmazásával kapcsolatban súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű bőrreakciókat, köztük exfoliativ dermatitist, Stevens-Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necroliysist, (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, hogy a betegek ezen reakciók legnagyobb kockázatának a terápia korai szakaszában vannak kitéve, a reakció az esetek többségében a kezelés első hónapjában jelentkezik. NSAID-okat szedő betegeknél eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót jelentettek (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Az Apranax PLUS alkalmazását fel kell függeszteni bőrkiütés, nyálkahártya elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első jelentkezésekor. Ezomeprazol: A protonpumpa-gátlók nagyon ritka esetekben szubakut bőr lupus erythematosus (SCLE) előfordulásával járnak. Ha ilyen elváltozások alakulnak ki, különösen a napfénynek kitett bőrterületeken, és ha ezt ízületi fájdalom kíséri, a betegnek azonnal orvoshoz kell fordulnia, és az egészségügyi szakembernek mérlegelnie kell az Apranax PLUS alkalmazásának abbahagyását. A korábbi protonpumpa-gátló kezelést követően kialakult SCLE esetén fokozott lehet az SCLE kialakulásának kockázata más protonpumpa-gátlók szedése esetén. Anafilaxiás (anafilaktoid) reakciók Naproxén: Túlérzékenységi reakciók léphetnek fel érzékeny egyéneknél. Anafilaxiás (anafilaktoid) reakciók előfordulhatnak olyan betegeknél is, akiknek az anamnézisében szerepel túlérzékenységi reakció vagy expozíció acetilszalicilsavval, egyéb NSAID-okkal vagy naproxén tartalmú készítményekkel kapcsolatban, és olyanoknál is, akiknél ilyen nem fordult elő. Ezek a reakciók előfordulhatnak olyan személyeknél is, akiknek az anamnézisében angioödéma, spasztikus hörgő reaktivitás (például asztma), rhinitis és orrpolip szerepel. Fennálló asztma Naproxén: Az acetilszalicilsavra érzékeny asztmában szenvedő betegeknél az acetilszalicilsav alkalmazása súlyos bronchospasmussal járhat, ami, akár halálos kimenetelű is lehet. Mivel az acetilszalicilsav és más nem-szteroid gyulladásgátlók között keresztreakció (beleértve hörgőgörcs) előfordulását is jelentették ilyen acetilszalicilsavra érzékeny betegeknél, az Apranax PLUS nem adható olyan betegeknek, akiknél az acetilszalicilsav érzékenység ezen formája fennáll (lásd 4.3 pont), és óvatosan kell eljárni a már meglévő asztmában szenvedő betegeknél is. Gyulladás Naproxén: A naproxén láz- és gyulladáscsökkentő hatása csökkentheti a lázat és a gyulladás egyéb jeleit, ezáltal csökkentve ezek diagnosztikai jelként való használhatóságát. Női fertilitás Az Apranax PLUS alkalmazása, mint minden más, a ciklooxigenáz-/prosztaglandinszintézist gátló gyógyszer, károsíthatja a női termékenységet, és nem javasolt terhességet tervező nőknél. Azoknál a nőknél, akiknek nehézségei vannak a teherbe eséssel, vagy akiknél meddőséggel kapcsolatos vizsgálatot végeznek, mérlegelni kell az Apranax PLUS alkalmazásának leállítását (lásd 4.6 pont). Kombináció más gyógyszerekkel: Az atazanavir protonpumpa-gátlókkal való együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Ha az atazanavir és a protonpumpa-gátló kombinációját elkerülhetetlennek ítélik, szoros klinikai monitorozás (pl. vírusterhelés monitorozása) javasolt, valamint az atazanavir adagjának 400 mg-ra történő emelése 100 mg ritonavirral kombinálva. Az ezomeprazol 20 mg-nál nagyobb dózisban nem adható, ezért az Apranax PLUS nem alkalmazható atazanavirrel egyidejűleg (lásd 4.3 pont). Az ezomeprazol egy CYP2C19-inhibitor. Az ezomeprazol-kezelés megkezdésekor vagy befejezésekor figyelembe kell venni a CYP2C19-en keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel való kölcsönhatások lehetőségét. Kölcsönhatást figyeltek meg a klopidogrél és az ezomeprazol között (lásd 4.9 Túladagolás Nincsenek klinikai adatok az Apranax PLUS túladagolására vonatkozóan. Az Apranax PLUS túladagolásának bármely hatása várhatóan elsősorban a naproxén túladagolásának hatásait tükrözi. Tünetek A naproxén túladagolásával kapcsolatosan A naproxén jelentős túladagolását letargia, szédülés, álmosság, epigasztriális fájdalom, hasi diszkomfortérzés, gyomorégés, emésztési zavar, hányinger, átmeneti májfunkció-változások, hypoprotrombinaemia, vesekárosodás, metabolikus acidózis, apnoe, dezorientáció vagy hányás jellemezheti. Emésztőrendszeri vérzés léphet fel. Előfordulhat magas vérnyomás, akut veseelégtelenség, légzésdepresszió és kóma, de ezek előfordulása ritka. Anafilaktoid reakciókról számoltak be NSAID-ok terápiás szedése során, és amelyek túladagolást követően fordulhatnak elő. Néhány betegnél görcsrohamok jelentkeztek, de nem világos, hogy ezek a gyógyszerrel kapcsolatosak-e vagy sem. Nem ismert, hogy a gyógyszer mekkora dózisa lenne életveszélyes. Az ezomeprazol túladagolással kapcsolatosan A szándékos ezomeprazol túladagolással kapcsolatban leírt tünetek (a napi 240 mg-ot meghaladó dózisok korlátozott tapasztalatai) átmenetiek. A 80 mg-os ezomeprazol egyszeri adagjai nem okoztak tüneteket. Kezelés A naproxénnel kapcsolatosan NSAID-túladagolást követően a betegeket tüneti és szupportív ellátással kell kezelni, különös tekintettel a gyomor-bél traktusra és a vesekárosodásra. Nincsenek specifikus antidotumok. A hemodialízis a nagymértékű fehérjekötődés miatt nem csökkenti a naproxén plazmakoncentrációját. Hánytatás és/vagy aktív szén (60-100 g felnőtteknek, 1-2 g/ttkg gyermekeknek) és/vagy ozmotikus hashajtás javasolt olyan betegeknél, akik a bevételt követő 4 órán belül tünetekkel vagy nagy túladagolást követően jelentkeznek. A forszírozott diurézis, a vizelet lúgosítása vagy a hemoperfúzió a magas fehérjekötés miatt nem hatásos. Az ezomeprazollal kapcsolatosan Specifikus antidotum nem ismert. Az ezomeprazol nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem dializálható. Mint minden túladagolás esetén, tüneti kezelést, és általános támogató intézkedéseket kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyidejű alkalmazás ellenjavallatai (lásd 4.3 pont) Antiretrovirális szerek Beszámoltak arról, hogy az omeprazol, a D+S omeprazol racemátja (ezomeprazol), kölcsönhatásba lép néhány antiretrovirális gyógyszerrel. A kölcsönhatások klinikai jelentősége és mechanizmusai nem mindig ismertek. Az omeprazol-kezelés során megnövekedett gyomor pH-érték megváltoztathatja az antiretrovirális gyógyszer felszívódását. Egyéb lehetséges interakciós mechanizmusok a CYP2C19-en keresztül jönnek létre. Egyes antiretrovirális gyógyszerek, például az atazanavir és a nelfinavir esetében omeprazollal együtt alkalmazva csökkent szérumszintről számoltak be. Az omeprazol (naponta egyszer 40 mg) és a 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir együttadása egészséges önkénteseknek az atazanavir expozíció jelentős csökkenését eredményezte (az AUC, Cmax és Cmin körülbelül 75%-kal csökkent). Az atazanavir dózisának 400 mg-ra történő emelése nem kompenzálta az omeprazol atazanavir expozícióra gyakorolt hatását. Az omeprazol (40 mg naponta) együttadása 36-39%-kal csökkentette a nelfinavir átlagos AUC, Cmax és Cmin értékét, és a farmakológiailag aktív M8 metabolit átlagos AUC, Cmax és Cmin értéke 75-92%-kal csökkent. Más antiretrovirális gyógyszerek, például a szakvinavir esetében megemelkedett szérumszintekről számoltak be. Vannak olyan antiretrovirális gyógyszerek is, amelyeknek omeprazollal együtt adva nem változik a szérumszintje. Nem végeztek interakciós vizsgálatot az Apranax PLUS-szal és az atazanavirrel. Az omeprazol és az ezomeprazol hasonló farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságai miatt azonban az atazanavir és a nelfinavir ezomeprazollal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, és az Apranax PLUS egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás Egyéb fájdalomcsillapítók, beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókat Két vagy több NSAID egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel ez növelheti a mellékhatások, különösen a gyomor-bél rendszeri fekélyek és vérzés kockázatát. Az Apranax PLUS egyidejű alkalmazása más NSAID-okkal, az alacsony dózisú acetilszalicilsavat (<325 mg/nap) kivéve, nem javasolt (lásd 4.4 pont). Acetilszalicilsav Az Apranax PLUS kis dózisú acetilszalicilsav- (?325 mg/nap) terápiával együtt adható. A klinikai vizsgálatok során az Apranax PLUS-t kis dózisú acetilszalicilsavval kombinációban szedő betegeknél nem fordult elő gyakrabban a gyomorfekély, mint az Apranax PLUS-t önmagában szedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Az acetilszalicilsav és az Apranax PLUS egyidejű alkalmazása azonban növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont). A klinikai farmakodinámiás adatok arra utalnak, hogy a naproxén egy napnál hosszabb egyidejű alkalmazása gátolhatja az alacsony dózisú acetilszalicilsav thrombocyta-aktivitásra gyakorolt hatását, és ez a gátlás a naproxén-terápia leállítása után akár több napig is fennmaradhat. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége nem ismert. Takrolimusz Mint minden NSAID esetében, a naproxén és a takrolimusz együttes alkalmazása esetén is fennáll a nefrotoxicitás kockázata. Ezomeprazollal történő egyidejű alkalmazás esetén beszámoltak a takrolimusz szérumszintjének növekedéséről. Az Apranax PLUS-kezelés alatt fokozottan kell ellenőrizni a takrolimusz koncentrációit, valamint a vesefunkciót (kreatinin-clearance), és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz adagját. Ciklosporin Mint minden NSAID esetében, a nefrotoxicitás fokozott kockázata miatt a ciklosporin egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges. Diuretikumok A klinikai vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatalt követő megfigyelések azt mutatták, hogy az NSAID-ok egyes betegeknél csökkenthetik a furoszemid és a tiazidok natriuretikus hatását. Ez a válasz a renális prosztaglandinszintézis gátlásának tulajdonítható. A nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel történő egyidejű terápia során a betegeknél figyelni kell a veseelégtelenség esetleges jeleire, valamint a vízhajtó hatásosságának biztosítására (lásd 4.4 pont). Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) NSAID-ok, köztük szelektív COX-2-gátlók és SSRI-k egyidejű alkalmazása növeli a gyomor-bél rendszeri vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont). Kortikoszteroidok Fokozott a gyomor-bél rendszeri vérzés kockázata, ha a kortikoszteroidokat NSAID-okkal, köztük a szelektív COX-2-gátlókkal kombinálják. Óvatosan kell eljárni, ha az NSAID-okat kortikoszteroidokkal együtt adják (lásd 4.4 pont). ACE-gátlók/Angiotenzin II-receptor-antagonisták A jelentések arra utalnak, hogy az NSAID-ok csökkenthetik az ACE-gátlók és az angiotenzin II-receptor-antagonisták vérnyomáscsökkentő hatását. Az NSAID-ok növelhetik az ACE-gátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták alkalmazásával összefüggő vesekárosodás kockázatát is. Az NSAID-ok és az ACE-gátlók vagy az angiotenzin II-receptor-antagonisták kombinációját óvatosan kell alkalmazni idősebb, volumen-hiányos vagy vesekárosdásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Digoxin Az NSAID-ok növelhetik a plazma szívglikozid-szintjét, ha szívglikozidokkal, például digoxinnal együtt adják őket. Lítium Az NSAID-ok a plazma lítiumszintjének emelkedését és a vese lítium clearance-ének csökkenését okozták. Ezeket a hatásokat a renális prosztaglandinszintézis NSAID általi gátlásának tulajdonították. Ezért, ha NSAID-okat és lítiumot adnak egyidejűleg, a betegeknél gondosan kell figyelni a lítium toxicitás jeleire. Metotrexát Protonpumpa-gátlókkal együtt adva a metotrexát szintje egyes betegeknél emelkedett. Állatmodellben az NSAID-ok csökkentik a metotrexát tubuláris szekrécióját. Ez arra utalhat, hogy mind az ezomeprazol, mind a naproxén fokozhatja a metotrexát toxicitását. Ennek a klinikai jelentősége valószínűleg nagyobb a nagy dózisú metotrexátot kapó és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Óvatosan kell eljárni, ha az Apranax PLUS-t metotrexáttal egyidejűleg alkalmazzák. Nagy dózisú metotrexát alkalmazása esetén az Apranax PLUS átmeneti felfüggesztése javasolt. Szulfonilureák, hidantoinok A naproxén erősen kötődik a plazma albuminhoz; így elméletileg fennáll a kölcsönhatás lehetősége más albuminhoz kötődő gyógyszerekkel, például szulfonilureákkal és hidantoinokkal. Az egyidejűleg naproxént és hidantoint, szulfonamidot vagy szulfonilureát kapó betegek állapotát figyelni kell, és ha szükséges a dózist módosítani. Klopidogrel Egészséges alanyokon végzett vizsgálatok eredményei farmakokinetikai (PK)/farmakodinámiás (PD) kölcsönhatást mutattak ki a klopidogrél (300 mg telítő dózis/75 mg napi fenntartó adag) és az ezomeprazol (napi 40 mg per os) között, ami a klopidogrél aktív metabolitjának expozícióját átlagosan 40%-kal csökkenti, és ennek eredményeképpen az (ADP által kiváltott) thrombocyta-aggregáció maximális gátlása átlagosan 14%-kal csökken. Egy egészséges alanyokon végzett vizsgálatban a klopidogrél aktív metabolitjának expozíciója csaknem 40%-kal csökkent, amikor 20 mg ezomeprazol és 81 mg acetilszalicilsav fix dózisú kombinációját klopidogréllel adták együtt, az önmagában adott klopidogrél kezeléssel összehasonlítva. Az (ADP által kiváltott) thrombocyta-aggregáció gátlásának maximális szintje azonban ezekben az alanyokban mindkét csoportban azonos volt. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a klopidogrél és a naproxén+ezomeprazol fix dózisú kombinációja (Apranax PLUS) közötti kölcsönhatásról. Mind megfigyeléses, mind klinikai vizsgálatokból ellentmondó adatok érkeztek az ezomeprazol farmakokinetikai/farmakodinámiás interakciójának klinikai következményeiről a jelentősebb kardiovaszkuláris események tekintetében. Elővigyázatosságból az Apranax PLUS és a klopidogrél egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Véralvadásgátlók és thrombocyta-aggregáció-gátlók Az NSAID-ok fokozhatják az orális antikoagulánsok (például warfarin, dikumarol), a heparinok és a thrombocyta-aggregációt gátló szerek hatását (lásd 4.4 pont). A warfarinnal kezelt betegeknél 40 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazása esetén a véralvadási idők az elfogadott tartományon belül voltak annak ellenére, hogy a warfarin kevésbé erős R-izomerjének minimális plazmakoncentrációja enyhén emelkedett. A forgalomba hozatalt követően azonban klinikai jelentőséggel bíró emelkedett INR-ről számoltak be warfarinnal történő egyidejű kezelés során. A warfarinnal vagy más kumarinszármazékkal végzett kezelés megkezdésekor és befejezésekor szoros ellenőrzés javasolt. Béta-receptor-blokkolók A naproxén és más NSAID-ok csökkenthetik a propranolol és más béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását. Probenecid Az egyidejűleg adott probenecid növeli a naproxén anionok plazmaszintjét és jelentősen meghosszabbítja a plazma felezési idejét. Gyomor pH-függő felszívódású gyógyszerek Az ezomeprazollal és más PPI-vel végzett kezelés során fellépő gyomorsav-szuppresszió csökkentheti vagy növelheti a gyomor pH-függő felszívódású gyógyszerek felszívódását. Más, a gyomor savasságát csökkentő gyógyszerekhez hasonlóan az ezomeprazol-kezelés során a ketokonazol, az itrakonazol, a pozakonazol és az erlotinib felszívódása csökkenhet, míg az olyan gyógyszerek, mint a digoxin felszívódása nőhet. Kerülni kell a pozakonazol és az erlotinib együttes alkalmazását. Az omeprazollal (napi 20 mg) és a digoxinnal történő egyidejű kezelés egészséges alanyoknál 10%-kal növelte a digoxin biohasznosulását (tízből kettőnél 30%-ra). Egyéb információ a gyógyszerkölcsönhatásokról Az ezomeprazol és a naproxén (nem szelektív NSAID) vagy a rofekoxib (COX-2-szelektív NSAID) egyidejű alkalmazását értékelő vizsgálatok nem mutattak ki klinikailag jelentős interakciót. Más NSAID-okhoz hasonlóan a kolesztiramin egyidejű alkalmazása késleltetheti a naproxén felszívódását. Egészséges önkénteseknél 40 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazása a ciszaprid plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének (AUC) 32%-os növekedését és az eliminációs felezési idő (t1/2) 31%-os meghosszabbodását eredményezte, de a plazma csúcsértéke nem nőtt jelentősen. A ciszaprid önmagában történő alkalmazása után megfigyelt enyhe QTc-szakasz-megnyúlás nem hosszabbodott tovább, ha a ciszapridot ezomeprazollal kombinációban adták (lásd még 4.4 pont). Kimutatták, hogy az ezomeprazolnak nincs klinikailag jelentős hatása az amoxicillin és a kinidin farmakokinetikájára. Az ezomeprazol gátolja a CYP2C19-et, az ezomeprazolt metabolizáló fő enzimet. Az ezomeprazolt a CYP3A4 is metabolizálja. Ezekkel az enzimekkel kapcsolatban a következőket figyelték meg: * 30 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazása 45%-kal csökkentette a CYP2C19 szubsztrát diazepam clearance-ét. Ennek a kölcsönhatásnak valószínűleg nincs klinikai jelentősége. * 40 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazása a fenitoin mélyponti plazmaszintjének 13%-os emelkedését eredményezte epilepsziás betegeknél. * Ezomeprazol és a CYP2C19 és CYP3A4 kombinált inhibitora, például a vorikonazol egyidejű alkalmazása az ezomeprazol expozíció több mint kétszeresét eredményezheti. * Ezomeprazol és egy CYP3A4-gátló, a klaritromicin (500 mg naponta kétszer) egyidejű alkalmazása az ezomeprazol expozíció (AUC) megduplázódását eredményezte. Az ezomeprazol adagjának módosítása egyik esetben sem szükséges. A CYP2C19-et vagy a CYP3A4-et, vagy mindkettőt indukáló gyógyszerek (például rifampicin és orbáncfű) az ezomeprazol metabolizmusának fokozásával csökkenthetik az ezomeprazol szérumszintjét. Az omeprazol és az ezomeprazol a CYP2C19 inhibitorai. Egy keresztezett vizsgálatban egészséges alanyoknak 40 mg-os dózisban adott omeprazol 18%-kal növelte a cilosztazol Cmax-át és 26%-kal az AUC-értékét, illetve 29%-kal növelte az egyik aktív metabolit Cmax-át és 69%-kal az AUC-értékét. Az állatvizsgálatok adatai azt mutatják, hogy az NSAID-ok növelhetik a kinolon antibiotikumokkal kapcsolatos görcsrohamok kockázatát. A kinolonokat szedő betegeknél megnőhet a görcsök kialakulásának kockázata. Gyógyszer/laboratóriumi vizsgálat interakció A naproxén csökkentheti a vérlemezke-aggregációt és meghosszabbíthatja a vérzési időt. Ezt a hatást szem előtt kell tartani a vérzési idő meghatározásakor. A naproxén alkalmazása a 17-ketogén szteroidok vizeletszintjének növekedését eredményezheti, mivel a gyógyszer és/vagy metabolitjai kölcsönhatásba lépnek az ebben a vizsgálatban használt m-di-nitrobenzollal. Bár úgy tűnik, hogy a 17-hidroxi-kortikoszteroid mérések (Porter-Silber-teszt) nem változtak mesterségesen, javasolt a naproxén-terápia ideiglenes leállítása 72 órával a mellékvese-funkciós vizsgálatok elvégzése előtt, ha Porter-Silber-tesztet kell végezni. A naproxén befolyásolhatja az 5-hidroxi-indol-ecetsav (5HIAA) egyes vizeletvizsgálatait. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 pont - Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Ezomeprazol: Bármilyen riasztó tünet (pl. jelentős nem szándékos fogyás, visszatérő hányás, dysphagia, haematemesis vagy melaena) és gyomorfekély gyanúja esetén ki kell zárni a rosszindulatú daganatot, mivel az ezomeprazol-magnézium-kezelés enyhítheti a tüneteket és késleltetheti a diagnózis felállítását. Dyspepsia továbbra is előfordulhat annak ellenére, hogy a kombináció részeként ezomeprazolt is adtak (lásd 5.1 pont). A protonpumpa-gátlókkal végzett kezelés kismértékben növelheti a gyomor-bél rendszeri fertőzések, például a Salmonella- és a Campylobacter-fertőzések kockázatát (lásd 5.1 pont). Az ezomeprazol, mint minden savcsökkentő gyógyszer, csökkentheti a B12-vitamin (cianokobalamin) felszívódását hipo- vagy achlorhydria miatt. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél csökkent a szervezet raktárkészlete vagy akik hosszú távú kezelés során veszélyeztetettek a B12-vitamin csökkent felszívódása szempontjából. Kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris hatások Naproxén: Megfelelő monitorozás és tanácsadás szükséges azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében magas vérnyomás és/vagy enyhe vagy közepes súlyosságú pangásos szívelégtelenség szerepel, mivel NSAID-kezeléssel kapcsolatban folyadékretenció és ödéma kialakulását jelentették. A klinikai vizsgálatok és az epidemiológiai adatok azt sugallják, hogy a coxibok és egyes NSAID-ok alkalmazása (különösen nagy dózisokban és hosszú távú kezelés esetén) az artériás trombotikus események (pl. szívinfarktus vagy stroke) kismértékben megnövekedett kockázatával járhat. Bár az adatok arra utalnak, hogy a naproxén (napi 1000 mg) alkalmazása alacsonyabb kockázattal járhat, bizonyos kockázatokat nem lehet kizárni. Nem beállított magasvérnyomás-betegégben, pangásos szívelégtelenségben, igazolt ischaemiás szívbetegségben, perifériás artériás betegségben és/vagy cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő betegek csak alapos mérlegelés után kezelhetők naproxénnel. Hasonló mérlegelésre van szükség a hosszú távú kezelés megkezdése előtt azoknál a betegnél is, akiknél a kardiovaszkuláris események kockázati tényezői fennállnak (például magasvérnyomás-betegség, hiperlipidémia, diabetes mellitus, dohányzás). Vesehatások Naproxén: Az NSAID-ok hosszú távú alkalmazása vesepapilla-nekrózist és egyéb vesekárosodást okozott. Vesetoxicitást olyan betegeknél is észleltek, akiknél a renális prosztaglandinok kompenzáló szerepet töltenek be a veseperfúzió fenntartásában. Ezeknél a betegeknél az NSAID adagolása dózisfüggően csökkentheti a prosztaglandinképződést és másodsorban a vese véráramlását, ami manifeszt vesedekompenzációt válthat ki. Ennek a reakciónak a legnagyobb a kockázata vesekárosodás, hipovolémia, szívelégtelenség, májkárosodás, sóhiány esetén, vizelethajtókat, ACE-gátlókat vagy angiotenzin II-receptor-antagonistákat szedőknél és időseknél. Az NSAID-kezelés abbahagyását általában a kezelés előtti állapot helyreállása követi (lásd még alább, valamint a 4.2 és 4.5 pontokat). Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél Mivel a naproxén és metabolitjai jelentős mértékben (95%) a vizelettel ürülnek ki glomeruláris filtráción keresztül, a készítményt nagy körültekintéssel kell alkalmazni vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és a szérum-kreatininszint és/vagy kreatinin-clearance monitorozása javasolt ezeknél a betegeknél. Az Apranax PLUS alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance értéke kisebb, mint 30 ml/perc (lásd 4.3 pont). A hemodialízis nem csökkenti a naproxén plazmakoncentrációját a magasfokú fehérjekötődés miatt. Bizonyos betegeknél, különösen azoknál, akiknél a vese véráramlása az extracelluláris térfogat csökkenése, májcirrózis, nátrium-megszorítás, pangásos szívelégtelenség és már meglévő vesebetegség miatt károsodott, az Apranax PLUS kezelés előtt és alatt is ellenőrizni kell a vesefunkciót. Egyes idősebb betegek, akiknél számítani lehet vesekárosodásra, valamint a vízhajtót, ACE-gátlót vagy angiotenzin II-receptor-antagonistát szedő betegek is ebbe a kategóriába tartoznak. Megfontolandó a napi dózis csökkentése, hogy elkerülhető legyen a naproxén metabolitok túlzott felhalmozódása ezeknél a betegeknél. A májműködésre gyakorolt hatások NSAID-okat szedő betegeknél egy vagy több májenzim érték kismértékű emelkedése előfordulhat. A kóros májeredmények inkább túlérzékenység, nem pedig közvetlen toxicitás eredményeként alakulhatnak ki. Ritkán súlyos májreakciókról, köztük sárgaságról és halálos kimenetelű fulmináns hepatitisről, májnekrózisról és májelégtelenségről számoltak be, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. Hepatorenalis szindróma Az NSAID-ok alkalmazása súlyos májcirrhosisban szenvedő betegeknél akut veseelégtelenséggel járhat. Ezeknél a betegeknél gyakran az alvadási faktorok elégtelen szintéziséből adódó egyidejű koagulopátia is fennáll. A naproxénnel összefüggő thrombocyta-aggregáció-gátló hatások tovább növelhetik a súlyos vérzés kockázatát ezeknél a betegeknél Hematológiai hatások Naproxén: Gondos megfigyelést igényelnek naproxén tartalmú készítményekkel történő kezelés esetén azok a betegek, akiknek véralvadási zavarai vannak, vagy olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, ami befolyásolja a hemosztázist. Azoknál a betegeknél, akiknél magas a vérzés kockázata, és akik teljes alvadásgátló kezelésben részesülnek (például dikumarol-származékokkal), fokozott a vérzés kockázata, ha egyidejűleg naproxén tartalmú készítményeket kapnak (lásd 4.5 pont). A naproxén csökkenti a vérlemezke-aggregációt és meghosszabbítja a vérzési időt. Ezt a hatást szem előtt kell tartani a vérzési idő meghatározásakor. Ha az Apranax PLUS-t kapó betegeknél bármilyen forrásból származó aktív és klinikailag jelentős vérzés lép fel, a kezelést le kell állítani. Szemhatások Naproxén: A nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel végzett állatkísérletek során észlelt szemészeti mellékhatások miatt javasolt szemészeti vizsgálat elvégzése, ha bármilyen változás vagy látászavar lép fel. Bőrgyógyászati hatások Naproxén: Nagyon ritkán jelentettek NSAID-ok alkalmazásával kapcsolatban súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű bőrreakciókat, köztük exfoliativ dermatitist, Stevens-Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necroliysist, (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, hogy a betegek ezen reakciók legnagyobb kockázatának a terápia korai szakaszában vannak kitéve, a reakció az esetek többségében a kezelés első hónapjában jelentkezik. NSAID-okat szedő betegeknél eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót jelentettek (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Az Apranax PLUS alkalmazását fel kell függeszteni bőrkiütés, nyálkahártya elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első jelentkezésekor. Ezomeprazol: A protonpumpa-gátlók nagyon ritka esetekben szubakut bőr lupus erythematosus (SCLE) előfordulásával járnak. Ha ilyen elváltozások alakulnak ki, különösen a napfénynek kitett bőrterületeken, és ha ezt ízületi fájdalom kíséri, a betegnek azonnal orvoshoz kell fordulnia, és az egészségügyi szakembernek mérlegelnie kell az Apranax PLUS alkalmazásának abbahagyását. A korábbi protonpumpa-gátló kezelést követően kialakult SCLE esetén fokozott lehet az SCLE kialakulásának kockázata más protonpumpa-gátlók szedése esetén. Anafilaxiás (anafilaktoid) reakciók Naproxén: Túlérzékenységi reakciók léphetnek fel érzékeny egyéneknél. Anafilaxiás (anafilaktoid) reakciók előfordulhatnak olyan betegeknél is, akiknek az anamnézisében szerepel túlérzékenységi reakció vagy expozíció acetilszalicilsavval, egyéb NSAID-okkal vagy naproxén tartalmú készítményekkel kapcsolatban, és olyanoknál is, akiknél ilyen nem fordult elő. Ezek a reakciók előfordulhatnak olyan személyeknél is, akiknek az anamnézisében angioödéma, spasztikus hörgő reaktivitás (például asztma), rhinitis és orrpolip szerepel. Fennálló asztma Naproxén: Az acetilszalicilsavra érzékeny asztmában szenvedő betegeknél az acetilszalicilsav alkalmazása súlyos bronchospasmussal járhat, ami, akár halálos kimenetelű is lehet. Mivel az acetilszalicilsav és más nem-szteroid gyulladásgátlók között keresztreakció (beleértve hörgőgörcs) előfordulását is jelentették ilyen acetilszalicilsavra érzékeny betegeknél, az Apranax PLUS nem adható olyan betegeknek, akiknél az acetilszalicilsav érzékenység ezen formája fennáll (lásd 4.3 pont), és óvatosan kell eljárni a már meglévő asztmában szenvedő betegeknél is. Gyulladás Naproxén: A naproxén láz- és gyulladáscsökkentő hatása csökkentheti a lázat és a gyulladás egyéb jeleit, ezáltal csökkentve ezek diagnosztikai jelként való használhatóságát. Női fertilitás Az Apranax PLUS alkalmazása, mint minden más, a ciklooxigenáz-/prosztaglandinszintézist gátló gyógyszer, károsíthatja a női termékenységet, és nem javasolt terhességet tervező nőknél. Azoknál a nőknél, akiknek nehézségei vannak a teherbe eséssel, vagy akiknél meddőséggel kapcsolatos vizsgálatot végeznek, mérlegelni kell az Apranax PLUS alkalmazásának leállítását (lásd 4.6 pont). Kombináció más gyógyszerekkel: Az atazanavir protonpumpa-gátlókkal való együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Ha az atazanavir és a protonpumpa-gátló kombinációját elkerülhetetlennek ítélik, szoros klinikai monitorozás (pl. vírusterhelés monitorozása) javasolt, valamint az atazanavir adagjának 400 mg-ra történő emelése 100 mg ritonavirral kombinálva. Az ezomeprazol 20 mg-nál nagyobb dózisban nem adható, ezért az Apranax PLUS nem alkalmazható atazanavirrel egyidejűleg (lásd 4.3 pont). Az ezomeprazol egy CYP2C19-inhibitor. Az ezomeprazol-kezelés megkezdésekor vagy befejezésekor figyelembe kell venni a CYP2C19-en keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel való kölcsönhatások lehetőségét. Kölcsönhatást figyeltek meg a klopidogrél és az ezomeprazol között (lásd 4.5 pont). Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan. Elővigyázatosságból az ezomeprazol és a klopidogrél egyidejű alkalmazása kerülendő. Hypomagnesaemia Súlyos hypomagnesaemiát jelentettek protonpumpa-gátlókkal (PPI-kkel), például ezomeprazollal legalább három hónapon keresztül, de a legtöbb esetben egy évig kezelt betegeknél. A hypomagnesaemia súlyos megnyilvánulásai, például fáradtság, tetánia, delírium, görcsrohamok, szédülés és kamrai ritmuszavar előfordulhatnak, de ezek észrevétlenül kezdődhetnek, és előfordul, hogy elkerülik a figyelmet. A legtöbb érintett betegnél a hypomagnesaemia javult a magnéziumpótlás és a PPI abbahagyása után. Azoknál a betegeknél, akiknek várhatóan hosszan tartó kezelésre van szükségük, vagy akik a PPI-ket digoxinnal, vagy más, potenciálisan hypomagnesaemiát okozó gyógyszerekkel (például diuretikumokkal) szedik, az egészségügyi szakembereknek mérlegelniük kell a magnéziumszint mérését a PPI-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen. Csonttörés A protonpumpa-gátlók, különösen, ha nagy dózisban és hosszú ideig (> 1 éven át) alkalmazzák, mérsékelten növelhetik a csípő-, csukló- és gerinctörések kockázatát, főként időseknél, vagy egyéb ismert kockázati tényezők jelenlétében. A megfigyeléses vizsgálatok arra utalnak, hogy a protonpumpa-gátlók 10-40%-kal növelhetik a törések általános kockázatát. Ennek a növekedésnek egy része más kockázati tényezőknek tulajdonítható. Az oszteoporózis kockázatának kitett betegeket a jelenlegi klinikai irányelvek szerint kell ellátni, és megfelelő D-vitamin- és kalcium-pótlásra van szükségük. Kölcsönhatás a laboratóriumi vizsgálatokkal Az emelkedett Chromogranin A (CgA) szint befolyásolhatja a neuroendokrin daganatok vizsgálatát. Az interferencia elkerülése érdekében az Apranax PLUS kezelést a CgA mérése előtt legalább 5 nappal le kell állítani (lásd 5.1 pont). Ha a CgA és a gasztrin szintje nem tért vissza a referencia tartományba a terápia leállítása után, a protonpumpa-gátló kezelés befejezése után 14 nappal a mérést meg kell ismételni. Az Apranax PLUS kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Az Apranax PLUS laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyidejű alkalmazás ellenjavallatai (lásd 4.3 pont) Antiretrovirális szerek Beszámoltak arról, hogy az omeprazol, a D+S omeprazol racemátja (ezomeprazol), kölcsönhatásba lép néhány antiretrovirális gyógyszerrel. A kölcsönhatások klinikai jelentősége és mechanizmusai nem mindig ismertek. Az omeprazol-kezelés során megnövekedett gyomor pH-érték megváltoztathatja az antiretrovirális gyógyszer felszívódását. Egyéb lehetséges interakciós mechanizmusok a CYP2C19-en keresztül jönnek létre. Egyes antiretrovirális gyógyszerek, például az atazanavir és a nelfinavir esetében omeprazollal együtt alkalmazva csökkent szérumszintről számoltak be. Az omeprazol (naponta egyszer 40 mg) és a 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir együttadása egészséges önkénteseknek az atazanavir expozíció jelentős csökkenését eredményezte (az AUC, Cmax és Cmin körülbelül 75%-kal csökkent). Az atazanavir dózisának 400 mg-ra történő emelése nem kompenzálta az omeprazol atazanavir expozícióra gyakorolt hatását. Az omeprazol (40 mg naponta) együttadása 36-39%-kal csökkentette a nelfinavir átlagos AUC, Cmax és Cmin értékét, és a farmakológiailag aktív M8 metabolit átlagos AUC, Cmax és Cmin értéke 75-92%-kal csökkent. Más antiretrovirális gyógyszerek, például a szakvinavir esetében megemelkedett szérumszintekről számoltak be. Vannak olyan antiretrovirális gyógyszerek is, amelyeknek omeprazollal együtt adva nem változik a szérumszintje. Nem végeztek interakciós vizsgálatot az Apranax PLUS-szal és az atazanavirrel. Az omeprazol és az ezomeprazol hasonló farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságai miatt azonban az atazanavir és a nelfinavir ezomeprazollal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, és az Apranax PLUS egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás Egyéb fájdalomcsillapítók, beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókat Két vagy több NSAID egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel ez növelheti a mellékhatások, különösen a gyomor-bél rendszeri fekélyek és vérzés kockázatát. Az Apranax PLUS egyidejű alkalmazása más NSAID-okkal, az alacsony dózisú acetilszalicilsavat (<325 mg/nap) kivéve, nem javasolt (lásd 4.4 pont). Acetilszalicilsav Az Apranax PLUS kis dózisú acetilszalicilsav- (?325 mg/nap) terápiával együtt adható. A klinikai vizsgálatok során az Apranax PLUS-t kis dózisú acetilszalicilsavval kombinációban szedő betegeknél nem fordult elő gyakrabban a gyomorfekély, mint az Apranax PLUS-t önmagában szedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Az acetilszalicilsav és az Apranax PLUS egyidejű alkalmazása azonban növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont). A klinikai farmakodinámiás adatok arra utalnak, hogy a naproxén egy napnál hosszabb egyidejű alkalmazása gátolhatja az alacsony dózisú acetilszalicilsav thrombocyta-aktivitásra gyakorolt hatását, és ez a gátlás a naproxén-terápia leállítása után akár több napig is fennmaradhat. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége nem ismert. Takrolimusz Mint minden NSAID esetében, a naproxén és a takrolimusz együttes alkalmazása esetén is fennáll a nefrotoxicitás kockázata. Ezomeprazollal történő egyidejű alkalmazás esetén beszámoltak a takrolimusz szérumszintjének növekedéséről. Az Apranax PLUS-kezelés alatt fokozottan kell ellenőrizni a takrolimusz koncentrációit, valamint a vesefunkciót (kreatinin-clearance), és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz adagját. Ciklosporin Mint minden NSAID esetében, a nefrotoxicitás fokozott kockázata miatt a ciklosporin egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges. Diuretikumok A klinikai vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatalt követő megfigyelések azt mutatták, hogy az NSAID-ok egyes betegeknél csökkenthetik a furoszemid és a tiazidok natriuretikus hatását. Ez a válasz a renális prosztaglandinszintézis gátlásának tulajdonítható. A nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel történő egyidejű terápia során a betegeknél figyelni kell a veseelégtelenség esetleges jeleire, valamint a vízhajtó hatásosságának biztosítására (lásd 4.4 pont). Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) NSAID-ok, köztük szelektív COX-2-gátlók és SSRI-k egyidejű alkalmazása növeli a gyomor-bél rendszeri vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont). Kortikoszteroidok Fokozott a gyomor-bél rendszeri vérzés kockázata, ha a kortikoszteroidokat NSAID-okkal, köztük a szelektív COX-2-gátlókkal kombinálják. Óvatosan kell eljárni, ha az NSAID-okat kortikoszteroidokkal együtt adják (lásd 4.4 pont). ACE-gátlók/Angiotenzin II-receptor-antagonisták A jelentések arra utalnak, hogy az NSAID-ok csökkenthetik az ACE-gátlók és az angiotenzin II-receptor-antagonisták vérnyomáscsökkentő hatását. Az NSAID-ok növelhetik az ACE-gátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták alkalmazásával összefüggő vesekárosodás kockázatát is. Az NSAID-ok és az ACE-gátlók vagy az angiotenzin II-receptor-antagonisták kombinációját óvatosan kell alkalmazni idősebb, volumen-hiányos vagy vesekárosdásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Digoxin Az NSAID-ok növelhetik a plazma szívglikozid-szintjét, ha szívglikozidokkal, például digoxinnal együtt adják őket. Lítium Az NSAID-ok a plazma lítiumszintjének emelkedését és a vese lítium clearance-ének csökkenését okozták. Ezeket a hatásokat a renális prosztaglandinszintézis NSAID általi gátlásának tulajdonították. Ezért, ha NSAID-okat és lítiumot adnak egyidejűleg, a betegeknél gondosan kell figyelni a lítium toxicitás jeleire. Metotrexát Protonpumpa-gátlókkal együtt adva a metotrexát szintje egyes betegeknél emelkedett. Állatmodellben az NSAID-ok csökkentik a metotrexát tubuláris szekrécióját. Ez arra utalhat, hogy mind az ezomeprazol, mind a naproxén fokozhatja a metotrexát toxicitását. Ennek a klinikai jelentősége valószínűleg nagyobb a nagy dózisú metotrexátot kapó és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Óvatosan kell eljárni, ha az Apranax PLUS-t metotrexáttal egyidejűleg alkalmazzák. Nagy dózisú metotrexát alkalmazása esetén az Apranax PLUS átmeneti felfüggesztése javasolt. Szulfonilureák, hidantoinok A naproxén erősen kötődik a plazma albuminhoz; így elméletileg fennáll a kölcsönhatás lehetősége más albuminhoz kötődő gyógyszerekkel, például szulfonilureákkal és hidantoinokkal. Az egyidejűleg naproxént és hidantoint, szulfonamidot vagy szulfonilureát kapó betegek állapotát figyelni kell, és ha szükséges a dózist módosítani. Klopidogrel Egészséges alanyokon végzett vizsgálatok eredményei farmakokinetikai (PK)/farmakodinámiás (PD) kölcsönhatást mutattak ki a klopidogrél (300 mg telítő dózis/75 mg napi fenntartó adag) és az ezomeprazol (napi 40 mg per os) között, ami a klopidogrél aktív metabolitjának expozícióját átlagosan 40%-kal csökkenti, és ennek eredményeképpen az (ADP által kiváltott) thrombocyta-aggregáció maximális gátlása átlagosan 14%-kal csökken. Egy egészséges alanyokon végzett vizsgálatban a klopidogrél aktív metabolitjának expozíciója csaknem 40%-kal csökkent, amikor 20 mg ezomeprazol és 81 mg acetilszalicilsav fix dózisú kombinációját klopidogréllel adták együtt, az önmagában adott klopidogrél kezeléssel összehasonlítva. Az (ADP által kiváltott) thrombocyta-aggregáció gátlásának maximális szintje azonban ezekben az alanyokban mindkét csoportban azonos volt. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a klopidogrél és a naproxén+ezomeprazol fix dózisú kombinációja (Apranax PLUS) közötti kölcsönhatásról. Mind megfigyeléses, mind klinikai vizsgálatokból ellentmondó adatok érkeztek az ezomeprazol farmakokinetikai/farmakodinámiás interakciójának klinikai következményeiről a jelentősebb kardiovaszkuláris események tekintetében. Elővigyázatosságból az Apranax PLUS és a klopidogrél egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Véralvadásgátlók és thrombocyta-aggregáció-gátlók Az NSAID-ok fokozhatják az orális antikoagulánsok (például warfarin, dikumarol), a heparinok és a thrombocyta-aggregációt gátló szerek hatását (lásd 4.4 pont). A warfarinnal kezelt betegeknél 40 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazása esetén a véralvadási idők az elfogadott tartományon belül voltak annak ellenére, hogy a warfarin kevésbé erős R-izomerjének minimális plazmakoncentrációja enyhén emelkedett. A forgalomba hozatalt követően azonban klinikai jelentőséggel bíró emelkedett INR-ről számoltak be warfarinnal történő egyidejű kezelés során. A warfarinnal vagy más kumarinszármazékkal végzett kezelés megkezdésekor és befejezésekor szoros ellenőrzés javasolt. Béta-receptor-blokkolók A naproxén és más NSAID-ok csökkenthetik a propranolol és más béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását. Probenecid Az egyidejűleg adott probenecid növeli a naproxén anionok plazmaszintjét és jelentősen meghosszabbítja a plazma felezési idejét. Gyomor pH-függő felszívódású gyógyszerek Az ezomeprazollal és más PPI-vel végzett kezelés során fellépő gyomorsav-szuppresszió csökkentheti vagy növelheti a gyomor pH-függő felszívódású gyógyszerek felszívódását. Más, a gyomor savasságát csökkentő gyógyszerekhez hasonlóan az ezomeprazol-kezelés során a ketokonazol, az itrakonazol, a pozakonazol és az erlotinib felszívódása csökkenhet, míg az olyan gyógyszerek, mint a digoxin felszívódása nőhet. Kerülni kell a pozakonazol és az erlotinib együttes alkalmazását. Az omeprazollal (napi 20 mg) és a digoxinnal történő egyidejű kezelés egészséges alanyoknál 10%-kal növelte a digoxin biohasznosulását (tízből kettőnél 30%-ra). Egyéb információ a gyógyszerkölcsönhatásokról Az ezomeprazol és a naproxén (nem szelektív NSAID) vagy a rofekoxib (COX-2-szelektív NSAID) egyidejű alkalmazását értékelő vizsgálatok nem mutattak ki klinikailag jelentős interakciót. Más NSAID-okhoz hasonlóan a kolesztiramin egyidejű alkalmazása késleltetheti a naproxén felszívódását. Egészséges önkénteseknél 40 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazása a ciszaprid plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének (AUC) 32%-os növekedését és az eliminációs felezési idő (t1/2) 31%-os meghosszabbodását eredményezte, de a plazma csúcsértéke nem nőtt jelentősen. A ciszaprid önmagában történő alkalmazása után megfigyelt enyhe QTc-szakasz-megnyúlás nem hosszabbodott tovább, ha a ciszapridot ezomeprazollal kombinációban adták (lásd még 4.4 pont). Kimutatták, hogy az ezomeprazolnak nincs klinikailag jelentős hatása az amoxicillin és a kinidin farmakokinetikájára. Az ezomeprazol gátolja a CYP2C19-et, az ezomeprazolt metabolizáló fő enzimet. Az ezomeprazolt a CYP3A4 is metabolizálja. Ezekkel az enzimekkel kapcsolatban a következőket figyelték meg: * 30 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazása 45%-kal csökkentette a CYP2C19 szubsztrát diazepam clearance-ét. Ennek a kölcsönhatásnak valószínűleg nincs klinikai jelentősége. * 40 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazása a fenitoin mélyponti plazmaszintjének 13%-os emelkedését eredményezte epilepsziás betegeknél. * Ezomeprazol és a CYP2C19 és CYP3A4 kombinált inhibitora, például a vorikonazol egyidejű alkalmazása az ezomeprazol expozíció több mint kétszeresét eredményezheti. * Ezomeprazol és egy CYP3A4-gátló, a klaritromicin (500 mg naponta kétszer) egyidejű alkalmazása az ezomeprazol expozíció (AUC) megduplázódását eredményezte. Az ezomeprazol adagjának módosítása egyik esetben sem szükséges. A CYP2C19-et vagy a CYP3A4-et, vagy mindkettőt indukáló gyógyszerek (például rifampicin és orbáncfű) az ezomeprazol metabolizmusának fokozásával csökkenthetik az ezomeprazol szérumszintjét. Az omeprazol és az ezomeprazol a CYP2C19 inhibitorai. Egy keresztezett vizsgálatban egészséges alanyoknak 40 mg-os dózisban adott omeprazol 18%-kal növelte a cilosztazol Cmax-át és 26%-kal az AUC-értékét, illetve 29%-kal növelte az egyik aktív metabolit Cmax-át és 69%-kal az AUC-értékét. Az állatvizsgálatok adatai azt mutatják, hogy az NSAID-ok növelhetik a kinolon antibiotikumokkal kapcsolatos görcsrohamok kockázatát. A kinolonokat szedő betegeknél megnőhet a görcsök kialakulásának kockázata. Gyógyszer/laboratóriumi vizsgálat interakció A naproxén csökkentheti a vérlemezke-aggregációt és meghosszabbíthatja a vérzési időt. Ezt a hatást szem előtt kell tartani a vérzési idő meghatározásakor. A naproxén alkalmazása a 17-ketogén szteroidok vizeletszintjének növekedését eredményezheti, mivel a gyógyszer és/vagy metabolitjai kölcsönhatásba lépnek az ebben a vizsgálatban használt m-di-nitrobenzollal. Bár úgy tűnik, hogy a 17-hidroxi-kortikoszteroid mérések (Porter-Silber-teszt) nem változtak mesterségesen, javasolt a naproxén-terápia ideiglenes leállítása 72 órával a mellékvese-funkciós vizsgálatok elvégzése előtt, ha Porter-Silber-tesztet kell végezni. A naproxén befolyásolhatja az 5-hidroxi-indol-ecetsav (5HIAA) egyes vizeletvizsgálatait. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Naproxén: A prosztaglandinszintézis gátlása károsan befolyásolhatja a terhességet és/vagy az embrió/magzat fejlődését. Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a terhesség korai szakaszában alkalmazott prosztaglandinszintézis-gátló hatására megnövekedett a vetélés, valamint a szívfejlődési rendellenességek és a gastroschisis kockázata. A szív- és érrendszeri rendellenességek abszolút kockázata 1%-nál kevesebbről körülbelül 1,5%-ra nőtt. A kockázat vélhetően növekszik a dózissal és a terápia időtartamával. Állatoknál kimutatták, hogy a prosztaglandinszintézis-gátlók beadása fokozott pre- és poszt-implantációs veszteséget, valamint embrionális-magzati letalitást eredményezett. Ezenkívül a különböző fejlődési rendellenességek, köztük a kardiovaszkuláris rendellenességek megnövekedett előfordulásáról számoltak be olyan állatoknál, amelyek az organogenezis során prosztaglandinszintézis-gátlót kaptak (lásd 5.3 pont). Terhesség első és második trimeszterében, illetve teherbe esni kívánó nőknek az Apranax PLUS nem adható, kivéve, ha a beteg számára várható előny meghaladja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot. Ha a naproxént teherbe esni szándékozó nőnél vagy a terhesség első és második trimeszterében alkalmazzák, a dózist a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani, és a kezelés időtartama a lehető legrövidebb legyen. A terhesség harmadik trimeszterében a prosztaglandinszintézis-gátlók a magzatot a következőknek teheti ki: * kardiopulmonális toxicitás (a ductus arteriosus idő előtti záródásával és pulmonális hipertóniával); * veseműködési zavar, amely oligo-hidroamnionnal járó veseelégtelenségig terjedhet; az anyát és az újszülöttet a terhesség végén a következőknek tehetik ki: * a vérzési idő esetleges megnyúlása, thrombocyta-aggregáció-gátló hatás, amely már nagyon alacsony dózisok esetén is előfordulhat. * a méhösszehúzódások gátlása, ami késleltetett vagy elhúzódó szülést eredményez. Következésképpen az Apranax PLUS ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont). Ezomeprazol: Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az ezomeprazol terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az omeprazol racém keverékével az epidemiológiai vizsgálatokból származó, nagyobb számú terhességre vonatkozó adatok nem utalnak malformatív vagy foetotoxikus hatásra. Az ezomeprazollal végzett állatkísérletek nem utalnak az embrionális/magzati fejlődésre gyakorolt közvetlen vagy közvetett káros hatásokra. A racém keverékkel végzett állatkísérletek | 
