Mediris

Farmakológia

5.3 pont). A farmakológiai hatások alapján nem zárható ki a terhességre gyakorolt káros hatás.

A Ryeqo alkalmazása terhesség során ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Teherbe esés esetén abba kell hagyni az alkalmazását.

Úgy tűnik, hogy alig vagy egyáltalán nem növekszik a káros hatások kockázata azon nőknél született gyermekek esetén, akik az ösztrogént és a progesztogént orális fogamzásgátlóként véletlenül használták a terhesség korai szakaszában. A Ryeqo alkalmazásának újrakezdésekor fontolóra kell venni a vénás tromboembólia fokozott kockázatát a gyermekágyi időszakban (lásd 4.4 pont).

Szoptatás

Nem klinikai vizsgálatok eredményei kimutatták, hogy a relugolix kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). Nincsenek adatok a relugolixnak vagy metabolitjainak az anyatejben való jelenlétéről vagy a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásáról. Kimutatható mennyiségű ösztrogént és progesztogént azonosítottak az ösztrogén plusz progesztogén terápiában részesülő nők anyatejében. Nem zárható ki a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatás.

A szoptatás ellenjavallt a Ryeqo alkalmazása alatt (lásd 4.3 pont) és a Ryeqo abbahagyását követően két hétig.

Termékenység

A Ryeqo gátolja az ovulációt és gyakran okoz amenorreát. Az ovuláció és menstruációs vérzés rövid időn belül visszatér (lásd 5.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Ryeqo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Méhmióma vagy endometriózis miatt kezelt betegeknél a leggyakoribb nemkívánatos gyógyszerhatás a fejfájás (13,2%), a hőhullámok (10,3%) és a méhvérzés (5,8%) volt.

A 4. táblázatban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint lettek besorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása az alábbiak szerint történt: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A mellékhatások táblázatos listája

4. táblázat: Méhmiómában és endometriózisban szenvedő betegeknél fellépő mellékhatások
Pszichiátriai kórképek
Gyakori
Ingerlékenység
Csökkent libido*
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Fejfájás
Gyakori
Szédülés
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Hányinger
Nem gyakori
Diszpepszia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori
Alopecia
Hiperhidrózis
Éjszakai verejtékezés
Nem ismert
Angioödéma
Csalánkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori
Artralgia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori
Méhvérzés**
Vulvovaginális szárazság
Nem gyakori
Emlőciszta
Méhmióma kizáródása
* magában foglalja a csökkent libidót és a libidórendellenességet.
** magában foglalja a menorrágiát (erős menstruációs vérzés), a metrorrágiát (menstruáció közötti vérzés), a hüvelyi vérzést, a méhvérzést, polimenorreát és a rendszertelen menstruációt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A relugolix maximum 360 mg-os egyszeri dózisát (az ajánlott 40 mg-os klinikai dózis kilencszerese) egészséges férfiak és nők általában jól tolerálták.

A klinikai fejlesztés során a relugolixot ösztradiollal és noretiszteron-acetáttal kombinációban alkalmazva, az ajánlott dózis legfeljebb kétszeresét elérő túladagolásnál nem érkezett nemkívánatos eseményekkel kapcsolatos bejelentés.
Túladagolás esetén támogató kezelés ajánlott. A hemodialízissel eltávolított relugolix, ösztradiol, illetve noretiszteron mennyisége nem ismert.

Súlyos káros hatásokról nem számoltak be, miután kisgyermekek nagy dózisú ösztrogéntartalmú gyógyszerkészítményeket nyeltek le. Az ösztradiol és a noretiszteron-acetát túladagolása hányingert és hányást okozhat, nőknél megvonási vérzés léphet fel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hipofízis- és hipotalamuszhormonok és analógjaik, antigonadotropinfelszabadító hormonok, ATC-kód: H01CC54

Hatásmechanizmus

A relugolix egy nem peptid GnRH-receptor-antagonista, ami az agyalapi mirigy elülső lebenyében lévő GnRH-receptorokhoz kötődik és gátolja azokat. Embernél a GnRH-receptor gátlása dózisfüggő csökkenést eredményez az agyalapi mirigy elülső lebenyéből történő luteinizáló hormon (LH) és a follikulusstimuláló hormon (FSH) felszabadulásában. Ennek eredményeként az LH és az FSH keringő koncentrációja csökken. Az FSH koncentrációjának csökkenése megakadályozza a follikulusnövekedést és -fejlődést, ezáltal csökkentve az ösztrogén termelését. Az LH-csúcs megelőzése gátolja az ovulációt és a sárgatest fejlődését, ami kizárja a progeszteron termelését. Következésképp a Ryeqo legalább 1 hónapos kezelése megfelelő fogamzásgátló hatást hoz létre (lásd 4.2 pont).

Az ösztradiol megegyezik az endogén hormonnal, és a nukleáris ösztrogénreceptor- (ER) altípusok hatékony agonistája. Az exogén módon beadott ösztradiol enyhíti a hipoösztrogén állapothoz kapcsolódó tüneteket, mint például a vazomotoros tüneteket és a csontsűrűség csökkenését.

A noretiszteron-acetát szintetikus progesztogén. Mivel az ösztrogének elősegítik az endometrium növekedését, monoterápiában alkalmazott, nem ellensúlyozott ösztrogének növelik az endometriumhiperplázia és a rák kockázatát. A hozzáadott progesztogén csökkenti az ösztrogén által kiváltott endometrium-hiperplázia kockázatát hiszterektómián át nem esett nőknél.

Farmakodinámiás hatások

Az agyalapimirigy- és a petefészek-hormonokra gyakorolt hatások
A relugolix beadása után az LH, az FSH és az ösztradiol keringő koncentrációjának gyors, dózisfüggő csökkenését észlelték. Az ösztradiol-koncentrációjának majdnem maximális mértékű csökkenését 40 mg-os dózissal lehet elérni a posztmenopauzális tartományban. A klinikai vizsgálatok során az átlagos ösztradiol-koncentrációt a Ryeqo-val folyamatosan, legalább 10 pg/ml-rel magasabb szinten tartották, mint az önmagában alkalmazott relugolix esetén. A Ryeqo III. fázisú klinikai vizsgálataiban a méhmiómás betegeknél a készítmény alkalmazása előtti ösztradiol-koncentráció medián értéke
24 hét után hozzávetőleg 33 pg/ml volt, az endometriózisban szenvedő betegeknél pedig körülbelül
38 pg/ml volt, ami a menstruációs ciklus korai follikuláris fázisában jellemző ösztradiolkoncentrációnak felel meg. A progeszteronszint mindkét betegcsoportban a Ryeqo-kezelés alatt 3,0 ng/ml alatt maradt.

Az ovulációs funkcióra gyakorolt hatások
Egészséges premenopauza időszakában lévő nőkkel végzett egykohorszos vizsgálatban a Ryeqo napi egyszeri, 84 napig tartó alkalmazása lényegesen elnyomta a follikuláris növekedést a 84 napos kezelési periódus alatt (az átlagos domináns tüsző mérete körülbelül 6 mm), és a nők 100%-ánál gátolt volt az ovuláció a Hoogland-Skouby-pontszám alapján történő értékelés alapján. A kezelés abbahagyása után az összes vizsgált nőnél (67-ből 66) 43 napon belül (átlagosan 23,5 nap) visszatért az ovuláció.

Méhmiómák

Hatásosság és biztonságosság 24 hét során
Méhmiómában szenvedő betegeknél a napi egyszer alkalmazott Ryeqo hatásosságát és
biztonságosságát két megegyező, 24 hetes, multinacionális, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 18-50 éves, méhmiómával összefüggésben erős menstruációs vérzést produkáló betegek részvételével (L1 és L2 vizsgálatok). A betegekkel szemben előírás volt, hogy ultrahanggal igazolt méhmiómájuk legyen, és a menstruációs vérveszteség (MBL) térfogata alkalikus hematin módszerrel mérve legalább 80 ml legyen.

Mindkét vizsgálatban 3 kezelési csoport volt. A nőbetegeket randomizálás alapján a 24 hetes 40 mg relugolix + 1 mg ösztradiol és 0,5 mg noretiszteron-acetát (E2/NETA) (Ryeqo) kezelésre vagy 24 hetes placebo-kezelésre, illetve 12 hetes 40 mg relugolix kezelésre, majd ezt követő 12 hetes 40 mg relugolix + E2/NETA kezelésre sorolták be. A nők életkorának medián értéke 42 év volt, az átlagos testtömegindex pedig 31,7 kg/m2. A nők hozzávetőleg 49,4%-a fekete, 44,7%-a európai, 5,9%-a pedig más rasszba tartozó volt.

Az erős menstruációs vérzés csökkenése
Mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a reagálók százalékos aránya, ami definíció szerint 80 ml alatti menstruációs vérvesztést és a kiinduláskor mért menstruációs vérveszteség térfogatának 50%-os csökkenését jelentette a Ryeqo-val kezelt nőknél a placebóhoz viszonyítva. (5. táblázat). A menstruációs vérveszteség csökkenése már az első értékelés (4. hét) során megfigyelhető volt. A vérzéssel kapcsolatos egyéb, másodlagos végpontok eredményei a
5. táblázatban foglaltaknak megfelelően alakultak. Az összes fő másodlagos végpont alfa-kontrollált volt.

5. táblázat: Az elsődleges és egyes másodlagos hatásossági értékelések eredményei az L1. számú vizsgálatban és az L2. számú vizsgálatban (méhmióma)

L1. számú vizsgálat
L2. számú vizsgálat

Ryeqo
(N = 128)
Placebo
(N = 127)
Ryeqo
(N = 125)
Placebo
(N = 129)
A reagálók száma (%)a,b
94 (73,4%)
24 (18,9%)
89 (71,2%)
19 (14,7%)
A 80 ml alatti menstruációs vérvesztést (MBL) mutató betegek száma (%)
97 (75,8%)
34 (26,8%)
97 (73,6%)
25 (19,4%)
Azon betegek száma (%), akiknél a menstruációs vérveszteség legalább 50%-kal csökkent
101 (78,9%)
28 (22,1%)
96 (76,8%)
28 (21,7%)
Az amenorreás betegek száma (%)b,c
67 (52,3%)
7 (5,5%)
63 (50,4%)
4 (3,1%)
Azon betegek száma (%), akiknél a hemoglobin szintje több mint 2 g/dl-rel javultd
15 (50,0%)
5 (21,7%)
19 (61,3%)
2 (5,4%)
Azon betegek száma (%), akik a numerikus értékelő skálán (NRS) legfeljebb 1 pontot értek elb,e
25 (43,1%)
7 (10,1%)
32 (47,1%)
14 (17,1%)
A primer méhmióma térfogatának százalékos változása
-12,4 (5,62)
-0,3 (5,40)
-17,4 (5,93)
-7,4 (5,92)
A méh térfogatának százalékos változása
-12,9 (3,08)
2,2 (3,01)
-13,8 (3,39)
-1,5 (3,37)
a Definíció szerint azok a nők tekintendők reagálóknak, akiknél a menstruációs vérveszteség térfogata 80 ml alá került, és a kiindulási menstruációs vérveszteség térfogata legalább 50%-kal csökkent a kezelés utolsó 35 napja során.
b A Ryeqo és placebo kiindulási menstruációs vérveszteség térfogata (< 225 ml, ? 225 ml) és földrajzi régió (Észak-Amerika, a világ többi része) alapján rétegzett összehasonlításában a p-érték < 0,0001. c Az amenorrhoea definíció szerint a beteg által 2 egymást követő viziten jelentett amenorrhoea, pecsételő vérzés, illetve nagyon kis mennyiségű vérzés (menstruációs vérveszteség < 5 ml), amelyet az e-napló kitöltésében mutatott megfelelő compliance támaszt alá. d A legfeljebb 10,5 g/dl-es kiindulási hemoglobinszinttel jellemezhető betegek esetében. e A kiinduláskor közepesen súlyos vagy súlyos fájdalommal élő betegek esetében.
Rövidítések: MBL = menstruációs vérveszteség; NRS = numerikus értékelő skála; UFS-QoL:
méhmióma tünet és életminőség kérdőív

Endometriózis

Hatásosság és biztonságosság 24 héten keresztül
Az endometriózisban szenvedő betegeknél a Ryeqo napi egyszeri alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát két ismétlődő, 24 hetes, nemzetközi, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 18-50 év közötti, endometriózissal járó, mérsékelt vagy súlyos fokú fájdalommal küzdő betegek körében (S1 és S2 vizsgálatok). Elvárt volt, hogy a betegek endometriózisa műtét során közvetlen vizualizációval és/vagy szövettani megerősítéssel igazolt legyen, és a 11 pontos numerikus skála (NRS) szerint értékelt fájdalom közepes vagy súlyos fokú legyen.

Mindkét vizsgálatban 3 kezelési csoport volt. A nők véletlenszerűen kaptak 40 mg relogolixot+1 mg ösztradiolt és 5 mg noretiszteron-acetátot (E2/NETA) (Ryeqo) vagy placebót 24 héten keresztül, vagy 40 mg relugolix-ot 12 héten keresztül, majd 40 relugolixot és E2/NETA-t 12 héten keresztül. Azok a betegek vehettek részt a vizsgálatban, akiknek folyamatosan közepes vagy súlyos fokú fájdalmai voltak a szűrési időszakot megelőzően és a toborzás, valamint a randomizáció fázisa közötti időszak alatt (azaz legalább két cikluson át). Az S1 és S2 vizsgálatok vizsgálati populációjának nagy százaléka (83,2%) esett át korábbi sebészeti beavatkozásokon az endometriózis kezelése céljából. A vizsgálatokba való bevonást megelőzően a vizsgált populáció alacsony százaléka (8%) nem számolt be korábbi sebészeti vagy egyéb orvosi kezelésről. A kezelés megkezdésekor a legtöbb beteg (92,6%) fájdalomcsillapítót használt a kismedencei fájdalmára, beleértve az S1 vizsgálatban részt vevő betegek
29,1%-át és az S2 vizsgálatban részt vevő betegek 48,4%-át, akik opioidokat használtak. Az endometriózis egyéb farmakoterápiái között leggyakrabban a dienogeszt (19,4%), az ösztrogénprogesztogén orális fogamzásgátló (15,2%) és a GnRH-agonisták (7,6%) szerepeltek. A nők átlagéletkora 34 év volt, az átlagos testtömegindexe pedig 26 kg/m2. A nők körülbelül 91%-a európai, 6%-a fekete és 3%-a más rasszba tartozott.

A diszmenorrea és a nem menstruációs kismedencei fájdalom csökkenése
Az S1 és S2 vizsgálatnak két együttes elsődleges (co-primary) végpontja volt, amelyek 2 válaszadói elemzésből álltak. Mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban figyeltek meg válaszadókat, amelyet úgy határoztak meg, hogy a kezelés utolsó 35 napja alatt a kiindulási értékhez képest legalább 2,8 ponttal csökkent a diszmenorrea anélkül, hogy a fájdalomcsillapítók (ibuprofen vagy opioid) használata növekedett volna, és úgy határozták meg, hogy a kezelés utolsó 35 napja alatt a nem menstruációs kismedencei fájdalom pontszáma a kiindulási értékhez képest legalább 2,1 ponttal csökkent anélkül, hogy a fájdalomcsillapítók (ibuprofen vagy opioid) használata növekedett volna (6. táblázat).

6. táblázat. Az endometriózisban szenvedő betegekkel végzett S1 és S2 vizsgálatban az együttes elsődleges hatékonysági vizsgálatok eredményei
A végpont meghatározása
S1 vizsgálat

S2 vizsgálat

Ryeqo
(N = 212)
Placebo
(N = 212)
Ryeqo
(N = 206)
Placebo
(N = 204)
A kezelésre reagálók száma (%) a diszmenorrea esetébenc
158 (74,5%)
57 (26,9%)
155 (75,2%)
62 (30,4%)
Az NMPP- kezelésére reagálók száma (%)c,
124 (58,5%)
84 (39,6%)
136 (66,0%)
87 (42,6%)
a A reagálók azok a betegek voltak, akiknek a diszmenorhea NRS-pontszáma a kiindulási értéktől a 24. hétig/EOTig ? 2,8 ponttal csökkent, és a beteg a 24. héten/EOT-nál a kiindulási értékhez képest nem vett igénybe több, a vizsgálatban meghatározott fájdalomcsillapítót kismedencei fájdalomra. b A válaszadók azok a betegek voltak, akiknek az NMPP NRS-pontszáma a kiindulási értéktől a 24. héten/EOT-ig ? 2,1 ponttal csökkent, és a beteg a 24. héten/EOT-ig a kiindulási értékhez képest nem használt fokozottan a vizsgálatban meghatározott fájdalomcsillapítókat kismedencei fájdalomra.
c A p-érték < 0,0001 a Ryeqo vs. placebo összehasonlítása a kiindulási fájdalompontszám, az endometriózis kezdeti sebészi diagnózisa óta eltelt idő és a földrajzi régió szerint korrigálva. Rövidítések: EOT = kezelés vége; N = a betegek száma; NMPP = nem menstruációs kismedencei fájdalom; NRS = numerikus értékelési skála pontszámai (0=nincs fájdalom, 10=legrosszabb fájdalom, amilyet csak el tud képzelni).

A legfontosabb másodlagos hatékonysági végpontokra vonatkozó eredményeket a 7. táblázat mutatja be. Minden kulcsfontosságú másodlagos végpontok alfa-kontrolláltak voltak.

7. táblázat. A kiválasztott másodlagos hatékonysági értékelések eredményei az S1 és S2 vizsgálatban (endometriózisban szenvedő betegeknél)
Végpont meghatározása
S1 vizsgálat
S2 vizsgálat

Ryeqo
(N = 212)
Placebo
(N = 212)
Ryeqo
(N = 206)
Placebo
(N = 204)
Változás az EHP-30 fájdalomtartomány
pontszámában, LS-
átlagértékek (SE) a,b
-33,8 (1,83)
-18,7 (1,83)
-32,2 (1,68)
-19,9 (1,69)
Változás az átlagos diszmenorrea NRS
pontszámban, LS- átlagértékek (SE) a,b
-5.1 (0.19)
-1.8 (0.19)
-5.1 (0.19)
-2.0 (0.19)
Az átlagos NMPP NRS pontszám változása, LS átlagértékek (SE) a,b
-2.9 (0.18)
-2.0 (0.18)
-2.7 (0.17)
-2.0 (0.17)
Az átlagos diszpareunia
NRS-pontszámváltozása,
LS-átlagértékek (SE) a,b
-2.4 (0.21)
-1.7 (0.22)
-2.4 (0.19)
-1.9 (0.19)
Azon betegek aránya, akik nem használnak a protokollban meghatározott opioidokat az endometriózissal összefüggő fájdalomra, n
(%) c
182 (85.8%)
162 (76.4%)
169 (82.0%)
135 (66.2%)
a Az LS-átlagértékek vegyes hatású modellen alapultak, amelyben a kezelés, a kiindulási érték, a vizitáció, a földrajzi régió (Észak-Amerika, a világ többi része), az endometriózis első sebészi diagnózisa óta eltelt idő (< 5 év, ? 5 év) és a kezelés és a vizitáció közötti interakció fix hatásként szerepelt. A vizitáció minden egyes betegnél véletlen hatásként is szerepelt a modellben, és strukturálatlan kovariancia-mátrix volt feltételezve.
b Változás a kiindulási értéktől a 24 hétig/EOT
c A 24. héten/EOT
Rövidítések: EOT = kezelés vége; LS = legkisebb négyzet; mITT = módosított Intent-to-Treat (populáció); N = betegek száma; NETA = noretiszteron-acetát; NMPP = nem menstruációs kismedencei fájdalom; NRS = numerikus értékelő skála, SE = standard hiba.

Csontsűrűség-(BMD-) mérések 104 héten keresztül
A Ryeqo csontsűrűségre gyakorolt hatását DEXA segítségével értékelték a 12., a 24., a 36., az 52. és a
104. héten. Összesen 477 méhmiómás nőt - akik befejezték a 24 hetes pivotális vizsgálatokat (L1 és L2 vizsgálat) - vontak be egy 28 hetes, nyílt, egykaros kiterjesztő vizsgálatba (L3 vizsgálat), ahol minden nő Ryeqo-t kapott. Összesen 228, a kiterjesztett vizsgálatot befejező nőt vontak be egy további 52 hetes vizsgálatba (randomizált megvonásos vizsgálat), ahol újra randomizálták őket, hogy Ryeqo-t vagy placebót kapjanak. Összesen 802, a 24 hetes pivotal vizsgálatokat (S1 és S2 vizsgálat) befejező, endometriózisban szenvedő nőt vontak be a kiterjesztő vizsgálatba (S3 vizsgálat), ahol minden beteg Ryeqo-t kapott.
A méhmiómás és endometriózisban szenvedő betegek 104 hét alatt végzett BMD-méréseit a 8.
táblázat foglalja össze.

8. táblázat: Csontsűrűség (BMD) mérések 104 héten át a méhmiómában és az endometriózisban szenvedő betegeknél

Ryeqo
(N = 672)
Placebo
(N = 672)
Lumbalis gerinc (L1-L4)

L1 és L2; S1. és S2. számú vizsgálat

12. hét

N
553
545
LS átlagok %-os változásaa
-0,56
0,15
(95%-os CI)
(-0,77; -0,36)
(-0,05; 0,36)

24. hét

N
528
516
LS átlagok %-os változásaa
-0,59
0,13
(95%-os CI)
(-0,82; -0,37)
(-0,09; 0,36)

L3 és S3. számú vizsgálat
Ryeqo

Placebo Ryeqo
36. hét

N
387
379
LS átlagok %-os változásaa
-0,66
0,00
(95%-os CI)
(-0,93; -0,40)
(-0,27; 0,26)

52. hét

N
365
351
LS átlagok %-os változásaa
-0,69
-0,30
(95%-os CI)
(-1,00; -0,38)
(-0,61; 0,01)

Randomizált megvonásos vizsgálat és S3 vizsgálat
Ryeqo

Placebob
104. hét

N
221
229
LS átlagok %-os változásab
-0,40
-0,18
(95%-os CI)
(-0,82; 0,02)
(-0,60; 0,23)
Rövidítések: LS átlag = legkisebb négyzetek átlaga; CI = konfidencia intervallum; N = betegek száma a %-os változás az alaphoz képest b A randomizált megvonásos vizsgálatban a placebocsoportba randomizált betegek többségét az erős menstruációs vérzés újbóli jelentkezését követően körülbelül 2 cikluson át Ryeqo-val kezelték.

A Ryeqo-csoportban az ágyéki gerincnél a BMD átlagos százalékos változása a kiindulási értéktől 0,69%, illetve -0,40% volt az 52. hétig és a 104. hétig .

A Ryeqo abbahagyása után 12 hónappal, azoknál az endometriózisban szenvedő betegeknél, akik megfeleltek a BMD vesztési kritériumainak, a nők 100%-ánál a gerincoszlop ágyéki részénél a gyógyulás vagy a gyógyulás irányába mutató tendencia volt megfigyelhető.

BMD mérése 12 héten keresztül relugolix-monoterápiában részesülő, méhmiómában szenvedő nőbetegeknél
Az L1. számú és L2. számú, valamint az S1. számú és az S2. számú vizsgálatban 12 héten keresztül relugolix-monoterápiában részesülő nőbetegeknél a lumbális gerinc területén mért csontsűrűség -1,86%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest. A Ryeqo-val, illetve relugolixmonoterápiával kezelt nőknél a 12. héten mért csontsűrűség százalékos változásának különbsége statisztikailag szignifikáns volt, ami jelzi a relugolix és E2/NETA kombináció (Ryeqo) alkalmazásának hatásosságát a csontvesztés mérséklése terén.

Az 52 hetes Ryeqo-kezelésnek a csontsűrűség százalékos változására gyakorolt hatásának kontextusba helyezése érdekében végeztek egy megfigyeléses vizsgálatot, kezelésben nem részesülő, életkor szerint illesztett, méhmiómában és endometriózisban szenvedő nők bevonásával, a 18-50 éves, premenopauzában lévő nők longitudinális csontsűrűségének jellemzése céljából (beavatkozással nem járó, követéses vizsgálat).
Az 52 hetes megfigyelés során a csontsűrűség változása minimális volt a Ryeqo-kezelést kapók esetében, összehasonlítva a méhmiómában és endometriózisban szenvedő, premenopauzában lévő nők korcsoportjához képest.

Az endometriumra gyakorolt hatások
A klinikai vizsgálatok során a Ryeqo-val legfeljebb 52 hétig kezelt nőknél nem azonosítottak a biopszia során endometrium-hiperpláziát vagy endometrioid karcinómát.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Ryeqo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a méhmióma vagy endometriózis kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A relugolix, az ösztradiol (E2), a teljes ösztron (E1) és a noretiszteron (NET) egyszeri Ryeqo tabletta egészséges, posztmenopauzában lévő nőknek éhgyomorra, szájon át történő beadása után mért farmakokinetikai paramétereit a 9. táblázat foglalja össze.

9. táblázat: A relugolix, az ösztradiol, a teljes ösztron és a noretiszteron egyszeres dózisú farmakokinetikai paraméterei posztmenopauzában lévő nőknél

Relugolix
Ösztradiol
(E2)
Nem konjugált ösztron (E1)
Noretiszteron
(NET)
AUC0-?
(ng*h/ml vagy pg*h/ml)
198,1 (111,6)
818,7 (334,4)
4126 (1650)
17,5 (8,46)
Cmax (ng/ml vagy pg/ml)
25,99 (18,21)
27,95 (19,15)
188,4 (59,09)
3,57 (1,43)
tmax (h)
2,00
(0,25; 5,00)
7,00
(0,25; 24,00)
6,00
(2,00; 12,00)
1,01
(0,50; 4,00)
Terminális t1/2 (h)
61,5 (13,2)
16,6 (7,67)
15,9 (6,52)
10,9 (3,05)
Rövidítések: AUC0-? = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 időponttól a végtelenbe extrapolálva;
Cmax = a mért koncentráció legmagasabb, maximális értéke; E1 = ösztron; E2 = ösztradiol;
NET = noretiszteron; tmax = a mért maximális koncentrációig eltelt idő; t1/2 = felezési idő Megjegyzés: Az ösztradiol és a nem konjugált E1 korrigált farmakokinetikai paramétereit ebben a táblázatban mutatjuk be. A számtani átlagokat és a szórásokat a tmax, kivételével mutatjuk be, ahol a medián és a tartomány (minimum, maximum) látható. Az AUC0-? ng*h/ml értékben szerepel a relugolix és a NET esetében, és pg*h/ml értékben szerepel a nem konjugált E2 és nem konjugált E1 esetében. A Cmax ng/ml-ben van megadva a relugolix és a NET esetében, és pg/ml-ben van megadva a nem konjugált E2 és a nem konjugált E1 esetében.

A relugolix, az ösztradiol (E2), a teljes ösztron (E1) és a noretiszteron (NET) egészséges premenopauzában lévő nőknek napi egyszer adott, 6 héten át tartó Ryeqo-kezelés után, dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai paramétereit a 10. táblázat foglalja össze.

10. táblázat: A relugolix, az ösztradiol, a teljes ösztron és a noretiszteron többdózisú farmakokinetikai paraméterei premenopauzában lévő nőknél

Relugolix
Ösztradiol
(E2)
Nem konjugált ösztron (E1)
Noretiszteron
(NET)
AUC0-24
(ng*h/ml vagy pg*h/ml)
157 (94,7)
784 (262)
4450 (1980)
25,5 (11,4)
Cmax (ng/ml vagy pg/ml)
26 (21,4)
46,8 (17,3)
303 (137)
5,21 (1,53)
tmax (h)
3 (0,5; 6)
3 (0,50; 12,00)
4 (1; 8,08)
1 (1; 2)
Tényleges t1/2 (h)
~25
17,1 (4,03)
13,9 (4,14)
8,28 (1,87)
Rövidítések: AUC0-24 = a koncentráció-idő görbe alatti terület egy adagolási intervallumban (24); Cmax = a mért maximális koncentráció; E1 = ösztron; E2 = ösztradiol; NET = noretiszteron; tmax = a mért maximális koncentrációig eltelt idő.
Megjegyzés: A számtani átlagokat és a szórásokat a tmax, kivételével mutatjuk be, ahol a medián és a tartomány (minimum, maximum) látható. Az AUC0-24 ng*h/ml értékben van megadva a relugolix és a
NET esetében, és pg*h/ml értékben van megadva a nem konjugált E2 és nem konjugált E1 esetében. A Cmax ng/ml-ben van megadva a relugolix és a NET esetében, és pg/ml-ben van megadva a nem konjugált E2 és a nem konjugált E1 esetében. A relugolix tényleges felezési idejét az AUC-értékek alapján történő felhalmozódási arányokból becsültük, 40 mg relugolix többszöri adagolása után.

Felszívódás

A relugolix felszívódását orális alkalmazás után elsősorban a P-gp-efflux-transzporter közvetíti, amelynek a relugolix szubsztrátja. Szájon át történő alkalmazás után a relugolix gyorsan felszívódik, a kezdeti csúcsot az adagolás után 0,25 órával éri el, amit egy vagy több további felszívódási csúcs követ az adagolás utáni 12 órán belül. A relugolix abszolút biohasznosulása 11,6%. A Ryeqo magas zsírtartalmú és kalóriatartalmú étkezés után történő alkalmazása az AUC0-? értékét 38%-kal, a Cmax értékét pedig 55%-kal csökkenti az éhomi állapotban mértekhez képest.

A Ryeqo egyszeri adagjának éhomi állapotban, szájon át történő beadása után a nem konjugált ösztradiol koncentrációja lassan nőtt, az átlagos koncentráció a csúcskoncentrációt az adagolás után 8 órával érte el. A magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étkezés nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben az ösztradiol és az ösztrogén metabolitok expozícióját, amikor a Ryeqo-t az étkezés után alkalmazták.

Orális alkalmazás után a noretiszteron-acetát a bélben és a májban gyorsan biotranszformálódik noretiszteronná (NET). A Ryeqo egyszeri dózisának éhomi állapotban, szájon át történő beadása után a NET koncentrációja kezdetben mennyiségileg meghatározható volt az adagolás után 0,5 órával, majd gyorsan emelkedett és az átlagos koncentráció 1 órán belül elérte a csúcskoncentrációt.

Táplálék hatása
Az étellel történő beadás 38%-kal csökkentette a relugolix AUC-értékét, illetve 55%-kal csökkentette a Cmax értékét az éhomi állapotban mértekhez viszonyítva, azonban a relugolix expozíciójának ezt a csökkenését nem tartják klinikailag jelentősnek. Az ételek ösztradiol, ösztrogén metabolitok vagy noretiszteron expozíciójára gyakorolt klinikailag jelentős hatásait nem figyelték meg.

Eloszlás

A relugolix 68-71%-ban humán plazmafehérjékhez kötődik, és az átlagos teljes vér/plazma arány 0,78. A vérben keringő ösztradiol és noretiszteron hasonló mértékben kötődik a nemihormonkötőglobulinhoz (SHBG; 36% és 37%) és az albuminhoz (61%), míg csupán hozzávetőleg 1-2% marad szabad formában. Az abszolút biohasznosulási vizsgálatból származó adatok alapján, intravénás alkalmazást követően mért 19 × 103 l-es látszólagos eloszlási térfogat (Vz) arra utal, hogy a relugolix nagy mértékben megoszlik a szövetekben. Az exogén és endogén ösztradiol eloszlása hasonló. Az ösztrogének széles körben eloszlanak a testben, és általában magasabb koncentrációban találhatók meg a nemi hormon célszerveiben.

Biotranszformáció

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a relugolix teljeskörű hepatikus oxidatív metabolizmusához hozzájáruló elsődleges CYP enzimek a következők: CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%); az oxidatív metabolitokat, az A-metabolitot és a B-metabolitot a CYP3A4/5, illetve a CYP2C8 hozza létre.

Az exogén és endogén ösztradiol metabolizmusa hasonló. Az ösztradiol metabolizmusa elsősorban a májban és a bélben, valamint a célszervekben zajlik, és ennek során kevésbé aktív vagy inaktív metabolitok képződnek, például ösztron, katekolösztrogének és számos ösztrogén-szulfát, illetve glükuronid. Az ösztrogének az epével választódnak ki, hidrolizálódnak és újra felszívódnak (enterohepatikus keringés), és főleg biológiailag inaktív formában ürülnek a vizelettel. Az ösztron és ösztradiol oxidációjában citokróm P450 enzimek vesznek részt, főként a CYP1A2, a CYP1A2 (extrahepatikus), a CYP3A4, a CYP3A5, illetve a CYP1B1 és a CYP2C9.

A noretiszteron legfontosabb metabolitjai az 5-alfa-dihidronoretiszteron és a tetrahidro-noretiszteron izomerjei, amelyek főleg a vizelettel szulfát- vagy glükuronid-konjugátumok formájában választódnak ki.

Elimináció

A felszívódást követően a relugolix hozzávetőleg 20%-a változatlan formában ürül a vizelettel, 80%-a pedig több minor anyagcsere-útvonalon történő metabolizmus útján és/vagy a változatlan hatóanyag epén keresztüli szekréciója révén eliminálódik. A beadott dózis hozzávetőleg 38%-a metabolitként (a C-metabolit kivételével) ürül a széklettel és a vizelettel. A bél mikroflórája által létrehozott C-metabolit a székletben lévő fő metabolit (51%), és a további megmaradt rész a nem felszívódott hatóanyag.

A Ryeqo egyszeri dózisának alkalmazása után a relugolix, az ösztradiol és a noretiszteron terminális fázis eliminációs felezési idejének átlaga (t1/2) sorrendben 61,5 óra, 16,6 óra, illetve 10,9 óra. A relugolix dinamikus egyensúlyi állapota napi egyszeri dózis mellett 12-13 napos alkalmazás után érhető el. A relugolix napi egyszeri alkalmazása esetén az akkumuláció mértéke hozzávetőleg kétszeres, ami hozzávetőleg 25 órás tényleges felezési időt jelez, és alátámasztja a relugolix