Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A 15 ml oldatos injekciót tartalmazó injekciós üveg 1875 mg atezolizumabot tartalmaz. Az oldat 125 mg atezolizumabot tartalmaz milliliterenként. Az atezolizumab programozott-sejthalál-ligand-1 (PD-L1) elleni, az Fc-régióban genetikailag szerkesztett, humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-ováriumsejtekben rekombináns DNS-technológiával állítottak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) L-hisztidin Ecetsav L-metionin Poliszorbát 20 Szacharóz Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Urothelialis carcinoma (UC) A Tecentriq a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában: • akik korábban platinabázisú kemoterápiában részesültek, vagy • akik ciszplatin-kezelésre nem alkalmasak, és akiknél a tumor PD-L1-expressziója ?5% (lásd 5.1 pont) Korai stádiumú nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) A Tecentriq - teljes reszekciót és platinabázisú kemoterápiát követően - olyan, magas kiújulási kockázatú NSCLC-ben szenvedő, felnőtt betegek adjuváns kezeléseként javallott monoterápiában, akiknél a tumorsejtek (TC) ?50%-a expresszál PD-L1 markert, és akik nem EGFR-mutáns vagy ALK-pozitív NSCLC-ben szenvednek (a kiválasztás kritériumaival kapcsolatban lásd az 5.1 pontot). Metasztatikus NSCLC A Tecentriq bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban a metasztatikus, nem laphámsejtes, NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott. Az EGFR mutációval rendelkező vagy ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél a Tecentriq bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinálva csak akkor alkalmazható, ha a megfelelő célzott terápiák eredménytelennek bizonyultak (lásd 5.1 pont). A Tecentriq nab-paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban a metasztatikus, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő, olyan felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott, akik nem EGFR-mutáns vagy ALK-pozitív NSCLC-ben szenvednek (lásd 5.1 pont). A Tecentriq olyan metasztatikus NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott monoterápiában, akiknél a PD-L1 markert a TC-k ?50%-a vagy a tumort infiltráló immunsejtek (IC) ?10%-a expresszálja és akiknél nem EGFR-mutáns vagy ALK-pozitív NSCLC áll fenn (lásd 5.1 pont). A Tecentriq a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő, megelőzően kemoterápiában részesült felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában. EGFR-mutáns vagy ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknek célzott terápiákat kell kapniuk a Tecentriq alkalmazása előtt (lásd 5.1 pont). Kissejtes tüdőcarcinoma (SCLC) A Tecentriq karboplatinnal és etopoziddal kombinációban a kiterjedt stádiumú kissejtes tüdőcarcinomában (ES-SCLC) szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Tripla-negatív emlőcarcinoma (TNBC) A Tecentriq nab-paklitaxellel kombinációban az inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus TNBC-ben szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a tumor PD-L1expressziója ?1% és akik nem kaptak korábban kemoterápiát a metasztatikus betegségük kezelésére. Hepatocellularis carcinoma (HCC) A Tecentriq bevacizumabbal kombinációban előrehaladott vagy nem reszekábilis HCC-ben szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban szisztémás kezelésben nem részesültek (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Tecentriq-kezelést a daganatos betegségek kezelésében jártas kezelőorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Azok a betegek, akik jelenleg intravénás atezolizumabot kapnak, átállhatnak a Tecentriq oldatos injekcióra. A PD-L1-expressziós státusz vizsgálata UC-ben vagy TNBC-ben vagy NSCLC-ben szenvedő betegeknél Tecentriq-monoterápia Az UC első vonalbeli (1L), az NSCLC korai stádiumú és a metasztatikus NSCLC 1L kezelésében érintett betegeket a tumor PD-L1-expressziójának validált teszttel történt megerősítése alapján kell a terápiára kiválasztani (lásd 5.1 pont). A Tecentriq alkalmazása kombinált terápiában A korábban TNBC-vel nem kezelt betegeket a tumor PD-L1-expressziójának validált teszttel történt megerősítése alapján kell a terápiára kiválasztani (lásd 5.1 pont). Adagolás A Tecentriq oldatos injekció javasolt dózisa 1875 mg 3 hetente, ahogy az 1. táblázatban szerepel. Ha a Tecentriq alkalmazása kombinált terápiában történik, kérjük olvassa el a kombinációs készítmények teljes alkalmazási előírását is (lásd még 5.1 pont). 1. táblázat: A Tecentriq javasolt dózisa szubkután alkalmazva Indikáció Ajánlott dózis és ütemezés A kezelés időtartama Tecentriq - monoterápia 1L, UC 1875 mg 3 hetente A betegség progressziójáig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. 1L, metasztatikus NSCLC Korai stádiumú NSCLC 1875 mg 3 hetente Egy évig, kivéve, ha a betegség kiújul vagy elfogadhatatlan toxicitás lép fel. Az 1 évet meghaladó kezelési időtartamot nem vizsgálták. 2L, UC 1875 mg 3 hetente A kedvező klinikai hatás megszűnéséig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. 2L, NSCLC Tecentriq - kombinációs terápiában 1L nem laphámsejtes NSCLC bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal Indukciós és fenntartó fázisok: 1875 mg 3 hetente A Tecentriq-et kell először beadni, ha ugyanazon a napon adják be a kombinációs készítményekkel. Indukciós fázis a kombinációs készítmények esetén (négy vagy hat ciklus): Bevacizumabot, paklitaxelt, végül pedig karboplatint kell alkalmazni háromhetente. Fenntartó fázis (kemoterápia nélkül): Bevacizumab 3 hetente. A betegség progressziójáig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. Atípusos válaszokat (vagyis a betegség kezdeti progresszióját, amelyet a daganat zsugorodása követett) figyeltek meg a Tecentriq-kezelés betegségprogresszió utáni folytatólagos alkalmazása esetén. A progresszión túli kezelés a kezelőorvos mérlegelése alapján megfontolásra kerülhet. 1L nem laphámsejtes NSCLC nab-paklitaxellel és karboplatinnal Indukciós és fenntartó fázisok: 1875 mg 3 hetente A Tecentriq-et kell először beadni, ha ugyanazon a napon adják be a többi készítménnyel. Indukciós fázis a kombinációs készítmények esetén (négy vagy hat ciklus): A nab-paclitaxelt és a karboplatint az 1. napon kell beadni, továbbá a nab-paclitaxelt a 8. és 15. napon is be kell adni minden 3 hetes ciklusban. A betegség progressziójáig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. Atípusos válaszokat (vagyis a betegség kezdeti progresszióját, amelyet a daganat zsugorodása követett) figyeltek meg a Tecentriq-kezelés betegségprogresszió utáni folytatólagos alkalmazása esetén. A progresszión túli kezelés a kezelőorvos mérlegelése alapján megfontolásra kerülhet. Indikáció Ajánlott dózis és ütemezés A kezelés időtartama 1L ES-SCLC karboplatinnal és etopoziddal Indikciós és fenntartó fázisok: 1875 mg 3 hetente A Tecentriq-et kell először beadni, ha ugyanazon a napon adják be a többi készítménnyel. Indukciós fázis a kombinációs készítmények esetén (négy ciklus): Karboplatint és aztán etopozidot az 1. napon kell beadni; etopozidot a 2. és 3. napon is kell adni minden 3 hetes ciklusban. A betegség progressziójáig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. Atípusos válaszokat (vagyis a betegség kezdeti progresszióját, amelyet a daganat zsugorodása követett) figyeltek meg a Tecentriq-kezelés betegségprogresszió utáni folytatólagos alkalmazása esetén. A progresszión túli kezelés a kezelőorvos mérlegelése alapján megfontolásra kerülhet. 1L nem reszekábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus TNBC nabpaklitaxellel 1875 mg 3 hetente A Tecentriq-et kell először beadni, ha ugyanazon a napon adják be, mint a nab-paklitaxelt. 100 mg/m2 nab-paklitaxelt kell beadni az 1., 8. és 15. napon minden 28 napos ciklusban. A betegség progressziójáig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. Előrehaladott vagy nem reszekábilis HCC bevacizumabbal 1875 mg 3 hetente A Tecentriq-et kell először beadni, ha ugyanazon a napon adják be, mint a bevacizumabot. 15 mg/ttkg bevacizumabot kell beadni 3 hetente. Kedvező klinikai hatás megszűnéséig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. Halasztott vagy kihagyott dózisok Ha a Tecentriq egyik tervezett dózisa kimarad, akkor ezt a lehető leghamarabb pótolni kell. Az adagolás ütemezését úgy kell módosítani, hogy a kezelések között megmaradjon a megfelelő időintervallum. A dózis módosítása a kezelés során A Tecentriq dózisának csökkentése nem javasolt. A dózis késleltetése vagy a kezelés leállítása (lásd még 4.4 és 4.8 pont) 2. táblázat: A Tecentriq dózismódosítására vonatkozó ajánlás Immunmediált mellékhatások Súlyosság A kezelés módosítása Pneumonitis 2-es fokozatú A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. A kezelés folytatható, ha az esemény 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. 3-as vagy 4-es fokozatú A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Immunmediált mellékhatások Súlyosság A kezelés módosítása HCC-ben nem szenvedő betegeknél 2-es fokozatú: (a GPT- vagy GOT-szint a normálérték felső határának 3-5-szörösénél nagyobb vagy a vér bilirubinszintje a normálérték felső határának 1,5-3-szorosánál nagyobb) A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. A kezelés folytatható, ha az esemény 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. 3-as vagy 4-es fokozatú: (a GPT- vagy GOT-szint a normálérték felső határának 5-szörösénél nagyobb vagy a vér bilirubinszintje a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb) A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. HCC-ben szenvedő betegeknél Ha a GOT- vagy GPT-szint kiinduláskor a normálértéken belül van és a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobbra, de legfeljebb annak 10-szeresére nő vagy Ha a GOT- vagy GPT-szint kiinduláskor a normálérték felső határánál nagyobb, de legfeljebb annak 3-szorosát éri el és a normálérték felső határának 5-szörösénél nagyobbra, de legfeljebb annak 10-szeresére nő vagy Ha a GOT- vagy GPT-szint kiinduláskor a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb, de legfeljebb annak 5-szörösét éri el és a normálérték felső határának 8-szorosánál nagyobbra, de legfeljebb annak 10-szeresére nő A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. A kezelés folytatható, ha az esemény 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ? 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. Ha a GOT- vagy GPT-szint a normálérték felső határának 10-szeresénél nagyobbra nő vagy az összbilirubinszint a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobbra nő A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Immunmediált mellékhatások Súlyosság A kezelés módosítása Colitis 2-es vagy 3-as fokozatú hasmenés (a napi székletürítések száma 4-gyel vagy ennél is többel nő, a kiindulási számhoz képest) vagy tünetekkel járó colitis A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. A kezelés folytatható, ha 12 héten belül az esemény 0. vagy 1-es fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. 4-es fokozatú hasmenés vagy colitis (életveszélyes; sürgős beavatkozás javasolt) A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Hypothyreosis vagy hyperthyreosis Tünetekkel járó A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. Hypothyreosis: A kezelés folytatható, ha a tüneteket pajzsmirigyhormon-pótló terápiával kontrollálják és a TSH-szintek csökkennek. Hyperthyreosis: A kezelés folytatható, ha a tüneteket antitiroid készítménnyel kontrollálják és a pajzsmirigy működése javul. Mellékvesekéreg-elégtelenség Tünetekkel járó A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. A kezelés folytatható, ha a tünetek 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javulnak, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették, és a beteg állapota a hormonpótló terápia mellett stabil. Hypophysitis 2-es vagy 3-as fokozatú A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. A kezelés folytatható, ha a tünetek 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javulnak, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették, és a beteg állapota a hormonpótló terápia mellett stabil. 4-es fokozatú A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. 1-es típusú diabetes mellitus 3-as vagy 4-es fokozatú hyperglykaemia (éhgyomri vércukorszint >250 mg/dl vagy 13,9 mmol/l) A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. A kezelés folytatható, ha az inzulinpótló terápiával az anyagcserét sikerül kontrollálni. Immunmediált mellékhatások Súlyosság A kezelés módosítása Bőrkiütés/A bőrt érintő súlyos mellékhatások 3-as fokozatú illetve gyanított Stevens-Johnsonszindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN)1 A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. A kezelés folytatható, ha a tünetek 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javulnak, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ? 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. 4-es fokozatú illetve igazolt Stevens-Johnsonszindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN)1 A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Myasthenia szindróma/myasthenia gravis, Guillain-Barrészindróma, meningoencephalitis és facialis paresis 1-es vagy 2-es fokozatú facialis paresis A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. A kezelés folytatható, ha az esemény teljesen megszűnik. Ha az esemény nem szűnik meg teljesen a Tecentriq alkalmazásának felfüggesztése során, a Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Minden súlyossági fokozatú myasthenia szindróma/myasthenia gravis, Guillain-Barré-szindróma és meningoencephalitis illetve 3-as vagy 4-es fokozatú facialis paresis A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Myelitis 2-es, 3-as vagy 4-es fokozatú A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Pancreatitis 3-as vagy 4-es fokozatú szérumamilázszint- vagy szérumlipázszint-emelkedés (magasabb mint a normálérték felső határának 2,0-szerese), vagy 2-es vagy 3-as fokozatú pancreatitis A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. 4-es fokozatú vagy bármely súlyossági fokozatú kiújuló pancreatitis A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Myocarditis 2-es vagy magasabb fokozatú A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Immunmediált mellékhatások Súlyosság A kezelés módosítása Nephritis 2-es fokozatú (a kreatininszint a kiindulási érték 1,5-3,0-szorosánál nagyobb, vagy a normálérték felső határának 1,5- 3,0-szorosánál nagyobb) A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. A kezelés folytatható, ha az esemény 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. 3-as vagy 4-es fokozatú (a kreatininszint magasabb a kiindulási érték 3,0-szorosánál vagy a normálérték felső határának 3,0-szorosánál) A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Myositis 2-es vagy 3-as fokozatú A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. 4-es fokozatú vagy 3-as fokozatú kiújuló myositis A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Pericardialis rendellenességek 1-es fokozatú pericarditis A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.2 2-es vagy magasabb fokozatú A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Haemophagocytás lymphohistiocytosis Gyanított haemophagocytás lymphohistiocytosis1 A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Egyéb immunmediált mellékhatások 2-es vagy 3-as fokozatú A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni amíg a mellékhatások súlyossága 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ? 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. 4-es fokozatú vagy visszatérő 3-as fokozatú A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani (kivéve a hormonpótló terápiával kontrollált endocrinopathiákat). Egyéb mellékhatások Súlyosság A kezelés módosítása Infúziós reakciók 1-es vagy 2-es fokozatú Csökkentse az injekció sebességét vagy szüneteltesse az alkalmazását. Az esemény megszűnése után a kezelés folytatható. 3-as vagy 4-es fokozatú A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. Megjegyzés: A toxicitási fokozatok a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.) (a Nemzeti Onkológiai Intézet által kidolgozott, nemkívánatos eseményekre vonatkozó egységes terminológiai kritériumok, 5.0 verziójának) felelnek meg. 1 Függetlenül a súlyosságtól 2 Végezzen részletes kardiológiai vizsgálatot az etiológia meghatározása és a megfelelő kezelés érdekében Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Tecentriq biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az intravénás atezolizumabra vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Idősek Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a Tecentriq dózisának módosítására nincs szükség 65 éves vagy annál idősebb betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ázsiai betegek Az IMpower150 vizsgálatban az ázsiai betegeknél megfigyelt magasabb hematológiai toxicitás miatt háromhetente 175 mg/m2-es paklitaxel kezdő dózis javasolt. Vesekárosodás Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a dózis módosítására nincs szükség enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél túlságosan korlátozott számú adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy erre a betegcsoportra következtetéseket lehessen levonni. Májkárosodás Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a dózis módosítására nincs szükség enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Tecentriq-et nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknek az ECOG szerinti teljesítménystátusza ?2 volt, kizárták az NSCLC-ben, TNBC-ben, ES-SCLC-ben, második vonalbeli UC-ben és HCC-ben végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az alkalmazás módja Ellenőrizni kell a készítmény címkéjét, hogy a beteg biztosan a számára felírt készítményt (intravénás vagy szubkután) kapja. A Tecentriq oldatos injekciót szubkután (bőr alá adott) injekció formájában kell beadni és nem szabad intravénásan alkalmazni. Alkalmazás előtt a Tecentriq oldatos injekciót ki kell venni a hűtőből, és meg kell várni, amíg az oldat szobahőmérsékletűre melegszik. A Tecentriq oldatos injekció alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A 15 ml-es Tecentriq oldatos injekciót körülbelül 7 perc alatt kell beadni a comb bőre alá (szubkután). Javasolt szubkután infúziós szerelék (például szárnyas/pillangó tűs) használata. NE adja be a szerelékben maradt reziduális mennyiséget a betegnek. Az injekció beadási helyét csak a bal és jobb comb között váltogassa. Az új injekciót a korábbi injekció beadási helyétől legalább 2,5 cm-re adja be, és soha ne adja be piros, véraláfutásos, érzékeny vagy kemény bőrfelületen. A Tecentriq oldatos injekcióval folytatott kezelés során más, bőr alá beadandó gyógyszereket lehetőleg különböző helyekre kell beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az atezolizumabbal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Immunmediált mellékhatások A legtöbb atezolizumab-kezelés alatt előforduló, immunmediált mellékhatás az atezolizumab alkalmazásának megszakításával és a kortikoszteroidok adagolásának elkezdésével és/vagy szupportív kezelés mellett reverzibilis volt. Megfigyeltek több szervrendszert érintő, immunmediált mellékhatásokat is. Az atezolizumab alkalmazásakor fellépő immunmediált mellékhatások az atezolizumab utolsó dózisának alkalmazása után is előfordulhatnak. Immunmediált mellékhatások gyanúja esetén az etiológiai tényezők megerősítéséhez, illetve az egyéb kiváltó okok kizárására alapos értékelést kell végezni. A mellékhatások súlyosságától függően az atezolizumab alkalmazását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. A mellékhatások ?1-es fokozatúra történő csökkenése után a kortikoszteroidok alkalmazását ?1 hónap alatt fokozatosan kell leépíteni. A klinikai vizsgálatokból származó korlátozott számú adat alapján azoknál a betegeknél, akiknél az immunmediált mellékhatások szisztémás kortikoszteroidok alkalmazásával nem kontrollálhatóak, megfontolandó az egyéb szisztémás immunszuppresszánsok alkalmazása. Az atezolizumab alkalmazását végleg le kell állítani minden 3-as fokozatú, visszatérő, immunmediált mellékhatás és minden 4-es fokozatú immunmediált mellékhatás esetén, kivéve a hormonpótlással kontrollált endocrinopathiákat (lásd a 4.2 és 4.8 pontokat). Immunmediált pneumonitis Pneumonitis-eseteket, köztük halálos kimenetelű eseteket is észleltek az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8. pont). A betegeknél a pneumonitis okozta jeleket és tüneteket monitorozni kell és ki kell zárni az immunmediált pneumonitisen kívüli egyéb kiváltó okokat. Az atezolizumab-kezelést fel kell függeszteni 2-es fokozatú pneumonitis esetén, és napi 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény alkalmazását kell megkezdeni. Ha a tünetek 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra enyhülnek, akkor a kortikoszteroidok dózisát 1 hónap vagy annál hosszabb idő alatt fokozatosan kell leépíteni. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha az esemény 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javul 12 héten belül, és a kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést 3-as vagy 4-es fokozatú pneumonitis esetén végleg le kell állítani. Immunmediált hepatitis Hepatitis-eseteket figyeltek meg az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban, melyek közül néhány halálos kimenetellel végződőtt (lásd 4.8 pont). A betegeknél a hepatitis okozta panaszokat és tüneteket monitorozni kell. A glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT, angolszász terminológiával aszpartát-aminotranszferáz, ASAT), a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, angolszász terminológiával alanin-aminotranszferáz (ALAT) és a bilirubin szintjét monitorozni kell az atezolizumab-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt rendszeresen, illetve ahogyan az a klinikai kép alapján javasolt. HCC-ben nem szenvedő betegeknél az atezolizumab-kezelést fel kell függeszteni, ha a 2-es fokozatú esemény (a GPT- vagy GOT-szint a normálérték felső határának 3-5-szörösénél nagyobb vagy a vér bilirubinszintje a normálérték felső határának 1,5-3-szorosánál nagyobb) 5-7 napnál hosszabb ideig tart, és napi 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény alkalmazását kell megkezdeni. Ha az események 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javulnak, a kortikoszteroidok dózisát 1 hónap vagy annál hosszabb idő alatt fokozatosan kell leépíteni. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha az esemény 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javul 12 héten belül, és a kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani 3-as vagy 4-es fokozatú események (a GPT- vagy GOT-szint a normálérték felső határának 5,0-szörösénél nagyobb vagy a vér bilirubinszintje a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb) előfordulása esetén. HCC-ben szenvedő betegeknél az atezolizumab alkalmazását fel kell függeszteni ha a GOT- vagy GPT-szintje a kiinduláskor mért normálértékről a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobbra de legfeljebb annak 10-szeresére nő, vagy ha a GOT- vagy GPT-szint a kiinduláskor a normálérték felső határánál nagyobb, de legfeljebb annak 3-szorosát éri el és a normálérték felső határának 5-szörösénél nagyobbra, de legfeljebb annak 10-szeresére nő, vagy ha a GOT- vagy GPT kiinduláskor a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb, de legfeljebb annak 5-szörösét éri el és a normálérték felső határának 8-szorosánál nagyobbra de legfeljebb annak 10-szeresére nő, és ez 5- 7 napnál tovább fennáll és napi 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény alkalmazását kell megkezdeni. Ha az események 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javulnak, a kortikoszteroidok dózisát 1 hónap vagy annál hosszabb idő alatt fokozatosan kell leépíteni. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha az esemény 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javul 12 héten belül, és a kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani ha a GPT- vagy GOT-szint a normálérték felső határának 10-szeresénél nagyobbra, vagy az összbilirubinszint a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobbra nő. Immunmediált colitis Hasmenés vagy colitis eseteit figyelték meg az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A betegeknél a colitis okozta jeleket és tüneteket monitorozni kell. Az atezolizumab-kezelést fel kell függeszteni 2-es vagy 3-as fokozatú hasmenés (a napi székletürítések száma 4-gyel vagy ennél is többel nő, a kiindulási számhoz képest) vagy (tünetekkel járó) colitis esetén. 2-es fokozatú hasmenés vagy colitis esetén, ha a tünetek 5 napnál tovább tartanak vagy visszatérnek, akkor napi 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény alkalmazását kell megkezdeni. 3-as fokozatú hasmenés vagy colitis esetén intravénás kortikoszteroid (naponta 1- 2 mg/ttkg metilprednizolon vagy azzal egyenértékű készítmény) kezelést kell indítani. A tünetek javulása esetén napi 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű kezelést kell megkezdeni. Ha az események 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javulnak, a kortikoszteroidok dózisát 1 hónap vagy annál hosszabb idő alatt fokozatosan kell leépíteni. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha az esemény 12 héten belül 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani 4-es fokozatú (életveszélyes; sürgős beavatkozást igénylő) hasmenés vagy colitis esetén. Figyelembe kell venni, hogy a colitishez társulva gastrointestinalis perforáció léphet fel szövődményként. Immunmediált endocrinopathiák Hypothyreosist, hyperthyreosist, mellékvesekéreg-elégtelenséget, hypophysitist és 1-es típusú diabetes mellitust, beleértve a diabeteses ketoacidosist, figyeltek meg az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A betegeknél az endocrinopathiák okozta jeleket és tüneteket monitorozni kell. A pajzsmirigyfunkciót az atezolizumab-kezelés előtt és közben rendszeresen monitorozni kell. A kiinduláskor kóros pajzsmirigyfunkciós eredményekkel rendelkező betegek megfelelő kezelését mérlegelni kell. A kóros pajzsmirigyfunkciós eredményekkel rendelkező, de tünetmentes betegek kaphatnak atezolizumabot. Tünetekkel járó hypothyreosis esetén az atezolizumab alkalmazását fel kell függeszteni, és szükség szerint pajzsmirigyhormon-pótló kezelést kell kezdeni. Az izolált hypothyreosis hormonpótló kezeléssel, kortikoszteroidok alkalmazása nélkül kezelhető. Tünetekkel járó hyperthyreosis esetén az atezolizumab alkalmazását fel kell függeszteni, és szükség szerint antitiroid készítmény alkalmazását kell megkezdeni. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha a tünetek kontrolláltak és a pajzsmirigy működése javul. Tünetekkel járó mellékvesekéreg-elégtelenség esetén az atezolizumab alkalmazását fel kell függeszteni, és intravénás kortikoszteroid (napi 1-2 mg/ttkg metilprednizolon vagy azzal egyenértékű készítmény) adását kell megkezdeni. A tünetek javulása esetén a kezelést napi 1-2 mg/ttkg prednizonnal vagy azzal egyenértékű készítménnyel kell folytatni. Ha a tünetek 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javulnak, a kortikoszteroidok dózisát 1 hónap vagy annál hosszabb idő alatt fokozatosan kell leépíteni. A kezelés folytatható, ha az események 12 héten belül 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javulnak, és a kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették, és a beteg állapota a (szükség szerinti) hormonpótló terápia mellett stabil. 2-es vagy 3-as fokozatú hypophysitis esetén az atezolizumab alkalmazását fel kell függeszteni, és intravénás kortikoszteroidok adását (1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon vagy azzal egyenértékű), illetve amennyiben szükséges hormonpótlást kell kezdeni. A tünetek javulásakor 1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű kezelést kell alkalmazni. Ha a tünetek 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javulnak a kortikoszteroidok alkalmazását 1 hónap vagy annál hosszabb idő alatt fokozatosan kell leépíteni. A kezelés folytatható, ha az esemény 12 héten belül 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javul és a kortikoszteroidok dózisát napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették, és a beteg állapota a (szükség esetén alkalmazott) hormonpótló terápia mellett stabil. 4-es fokozatú hypophysitis esetén az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani. 1-es típusú diabetes mellitus esetén inzulin-kezelést kell kezdeni. 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb hyperglikaemia esetén (éhgyomri vércukoszint magasabb mint 250 mg/dl vagy 13,9 mmol/l) az atezolizumab-kezelést fel kell függeszteni. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha az inzulinpótló terápiával az anyagcserét sikerül kontrollálni. Immunmediált meningoencephalitis Meningoencephalitist figyeltek meg az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A betegeknél a meningitis vagy az encephalitis okozta klinikai jeleket és tüneteket monitorozni kell. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármilyen fokozatú meningitis vagy encephalitis esetén. Intravénás kortikoszteroidokkal (naponta 1-2 mg/ttkg metilprednizolon vagy azzal egyenértékű készítmény) történő kezelést kell indítani. A tünetek javulása esetén naponta 1-2 mg/ttkg prednizonnal vagy azzal egyenértékű készítménnyel kell a kezelést folytatni. Immunmediált neuropathiák Myasthenia-szindrómát/myasthenia gravist vagy Guillain-Barré-szindrómát figyeltek meg az atezolizumab-kezelésben részesülő betegeknél, amelyek életveszélyesek is lehetnek, valamint facialis paresist is észleltek. A betegeknél monitorozni kell a motoros és szenzoros neuropathia tüneteit. Myelitist figyeltek meg az atezolizumab klinikai vizsgálataiban (lásd 4.8 pont). A betegeknél szorosan monitorozni kell a myelitisre utaló jeleket és tüneteket. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármilyen fokozatú myasthenia-szindróma/myasthenia gravis vagy Guillain-Barré-szindróma kialakulása esetén. Szisztémás kortikoszteroid-kezelés megkezdése mérlegelendő naponta 1-2 mg/ttkg prednizonnal vagy azzal egyenértékű készítménnyel. Az atezolizumab-kezelést fel kell függeszteni 1-es vagy 2-es fokozatú facialis paresis esetén, és meg kell fontolni szisztémás kortikoszteroidok (naponta 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény) alkalmazását. A kezelést csak akkor lehet folytatni, ha az esemény teljesen megszűnik. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani 3-as vagy 4-es fokozatú facialis paresis esetén, illetve bármilyen egyéb neuropathia esetén, amely nem szűnik meg teljesen az atezolizumab alkalmazásának felfüggesztése során. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani 2-es, 3-as vagy 4-es fokozatú myelitis esetén. Immunmediált pancreatitis Pancreatitist, beleértve a szérum amiláz- és lipázszintjeinek emelkedését figyelték meg az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A betegeknél szorosan monitorozni kell az akut pancreatitisre utaló jeleket és tüneteket. Az atezolizumab-kezelést fel kell függeszteni a szérum amiláz- vagy lipázszintjeinek 3-as vagy annál magasabb fokozatú (a normálérték felső határának 2,0-szeresénél magasabb) emelkedése esetén, illetve 2-es vagy 3-as fokozatú pancreatitis jelentkezésekor, és el kell kezdeni az intravénás kortikoszteroidokkal (naponta 1-2 mg/ttkg metilprednizolonnal vagy azzal egyenértékű készítménnyel) történő kezelést. A tünetek javulása esetén a kezelés napi 1-2 mg/ttkg prednizonnal vagy azzal egyenértékű készítménnyel folytatható. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha a szérum amiláz- és lipázszintjeinek 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javulnak 12 héten belül vagy a pancreatitis tünetei megszűnnek és a kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani 4-es fokozatú pancreatitis vagy bármilyen fokozatú kiújuló pancreatitis esetén. Immunmediált myocarditis Az atezolizumab alkalmazása során myocarditis előfordulását, köztük halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a myocarditis okozta jeleket és tüneteket. A myocarditis a myositis klinikai megnyilvánulása is lehet, és ennek megfelelően kell kezelni. A szív- vagy kardiopulmonális tüneteket mutató betegeket a lehetséges myocarditis szempontjából kell értékelni, a megfelelő intézkedések korai szakaszban történő megkezdésének biztosítása érdekében. Ha myocarditis gyanúja merül fel, az atezolizumabbal történő kezelést fel kell függeszteni, azonnal el kell kezdeni a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazását 1-2 mg/ttkg/nap prednizon dózissal vagy azzal egyenértékű készítménnyel, és azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni az aktuális klinikai irányelveknek megfelelő diagnosztikai kivizsgálással. Amint a myocarditis diagnózisa megállapításra kerül, 2-es vagy annál magasabb fokozatú myocarditis esetén az atezolizumabbal történő kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Immunmediált nephritis Az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatok során nephritist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a vesefunkció változásait. Az atezolizumab-kezelést 2-es fokozatú nephritis esetén fel kell függeszteni, és el kell kezdeni a szisztémás kortikoszteroidokkal (napi 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény) történő kezelést. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha a tünetek 12 héten belül 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javulnak, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést 3-as vagy 4-es fokozatú nephritis esetén végleg le kell állítani. Immunmediált myositis Az atezolizumab alkalmazása során myositis előfordulását, köztük halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a myositis okozta jelek és tünetek tekintetében. Azokat a betegeket, akiknél felmerül a myositis lehetősége, monitorozni kell a myocarditisra utaló jelek tekintetében. Ha a betegnél a myositis jelei és tünetei jelentkeznek, szoros monitorozást kell végezni, és a beteget haladéktalanul szakorvoshoz kell irányítani kivizsgálás és kezelés céljából. Az atezolizumab-kezelést 2-es vagy 3-as fokozatú myositis esetén fel kell függeszteni, és el kell kezdeni a kortikoszteroidokkal (napi 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény) történő kezelést. Ha a tünetek 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javulnak, a kortikoszteroidok dózisát - ahogyan az klinikailag indokolt - fokozatosan le kell építeni. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha a tünetek 12 héten belül 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javulnak, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg orális prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. Az atezolizumabkezelést végleg le kell állítani 4-es fokozatú vagy 3-as fokozatú, kiújuló myositis esetén vagy ha a kortikoszteroidok dózisa nem csökkenthető napi ?10 mg prednizonnal egyenértékű dózisra a tünetek megjelenésétől számított 12 héten belül. Immunmediált, a bőrt érintő súlyos mellékhatások Atezolizumabot kapó betegeknél immunmediált, a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és a toxicus epidermalis necrolysis (TEN) eseteit. A betegeknél monitorozni kell a gyanított súlyos bőrreakciókat és ki kell zárni az egyéb okokat. SCAR-ok gyanúja esetén a beteget további diagnózis és kezelés céljából szakorvoshoz kell irányítani. A mellékhatás súlyosságának megfelelően, 3-as fokozatú bőrreakciók esetén fel kell függeszteni az atezolizumab-kezelést és napi 1-2 mg/ttkg prednizonnal végzett vagy ezzel egyenértékű szisztémás kortikoszteroid-kezelést kell indítani. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha az esemény 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javul 12 héten belül, és a kortikoszteroidok mennyiségét napi ?10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű dózisra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést véglegesen le kell állítani 4-es fokozatú bőrreakciók esetén, és kortikoszteroidokat kell adni. SJS vagy TEN gyanúja esetén fel kell függeszteni a beteg atezolizumab-kezelését. Amennyiben beigazolódik az SJS vagy a TEN, véglegesen le kell állítani az atezolizumab alkalmazását. Elővigyázatosság szükséges az atezolizumab alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegnél, akinél más, immunstimuláló rákellenes készítményekkel történő korábbi kezelés során már előfordult súlyos vagy életet veszélyeztető, a bőrt érintő mellékhatás. Immunmediált pericardialis rendellenességek Az atezolizumab alkalmazása során pericardialis rendellenességeket figyeltek meg, beleértve a pericarditist, a pericardialis folyadékgyülemet és a szívtamponádot, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8. pont). A betegeket monitorozni kell a pericardialis rendellenességek klinikai jelei és tünetei vonatkozásában. Az 1-es fokozatú pericarditis gyanúja esetén az atezolizumabbal történő kezelést fel kell függeszteni, és azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni az aktuális klinikai irányelveknek megfelelő teljes kivizsgálás elvégzésével. 2-es vagy magasabb fokozatú pericardialis rendellenességek gyanúja esetén az atezolizumabbal történő kezelést fel kell függeszteni, azonnali szisztémás kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni 1-2 mg/ttkg/nap prednizonnal vagy ezzel egyenértékű készítménnyel, valamint azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni az aktuális klinikai irányelveknek megfelelő teljes kivizsgálás elvégzésével. Amint a pericardialis rendellenesség diagnózisa megállapításra kerül, az atezolizumabbal történő kezelést 2-es vagy magasabb fokozatú pericardialis rendellenességek esetén végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Haemophagocytás lymphohistiocytosis Atezolizumabot kapó betegeknél haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) előfordulását, köztük halálos kimenetelű eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont). Figyelembe kell venni a HLH-t, amennyiben a citokinfelszabadulási szindróma atípusos vagy hosszan tartó formában jelentkezik. A betegeket monitorozni kell a HLH klinikai jelei és tünetei vonatkozásában. HLH gyanúja esetén végleg le kell állítani az atezolizumab alkalmazását, és a beteget további diagnózis és kezelés céljából szakorvoshoz kell irányítani. Egyéb immunmediált mellékhatások Az atezolizumab hatásmechanizmusa miatt immunmediált egyéb potenciális mellékhatások - köztük nem fertőző cystitis - jelentkezhetnek. Minden feltételezett immunmediált mellékhatást értékelni kell az egyéb okok kizárása érdekében. A betegeknél figyelemmel kell kísérni az immunmediált mellékhatások jeleit és tüneteit, és a reakció súlyossága alapján a kezelés módosításával és kortikoszteroid alkalmazásával kell kezelni, ahogy az klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont). Infúzió beadásával összefüggő reakciók Infúziós reakciókat figyeltek meg az atezolizumab alkalmazása során (lásd 4.8. pont). Azoknál a betegeknél, akiknél 1-es vagy 2-es fokozatú infúziós reakciók lépnek fel, csökkenteni kell az injekció adagolási sebességét, vagy szüneteltetni kell az injekció alkalmazását. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú infúziós reakciók lépnek fel. Azoknál a betegeknél, akiknél 1-es vagy 2-es fokozatú infúziós reakciók jelentkeznek, az atezolizumab-kezelés szoros monitorozás mellett folytatható, és megfontolandó a lázcsillapítókkal és antihisztaminokkal végzett premedikáció. Betegségspecifikus óvintézkedések Az atezolizumab alkalmazása bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinálva metasztatikus, nem laphámsejtes NSCLC-ben A kezelőorvosnak a négy gyógyszeres kezelési séma megkezdése előtt alaposan mérlegelnie kell az atezolizumab, bevacizumab, paklitaxel és karboplatin kombinált kockázatait (lásd 4.8 pont). Az atezolizumab alkalmazása nab-paklitaxellel kombinálva metasztatikus TNBC-ben Az atezolizumab- és nab-paklitaxel-kezelés során kialakuló neutropenia és perifériás neuropathia reverzibilis lehet a nab-paklitaxel leállításával. A kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a nabpaklitaxel alkalmazási előírásában (SmPC) a gyógyszerre vonatkozó különleges figyelmeztetéseket és ellenjavallatokat. Az atezolizumab alkalmazása UC-ben szenvedő, korábban kezelésben nem részesült betegeknél, akik ciszplatin-kezelésre nem alkalmasak Az IMvigor210 vizsgálat 1. kohorszába sorolt populáció kiindulási és prognosztikus betegségjellemzői összességében hasonlók voltak azoknak a klinikai betegeknek a betegségjellemzőihez, akik ciszplatin-kezelésre alkalmatlanok, de karboplatin-bázisú kombinációs kemoterápiás kezelésre alkalmasak voltak. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a betegek azon alcsoportjára vonatkozóan, akik alkalmatlanok voltak bármilyen kemoterápiára. Ezért ezeknél a betegeknél az atezolizumabot körültekintéssel kell alkalmazni, egyénileg, az előnyök és kockázatok potenciális egyensúlyának gondos mérlegelése után. Az atezolizumab alkalmazása bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban Azok az NSCLC-ben szenvedő betegek, akiknél képalkotó vizsgálattal a mellkas nagy ereinek egyértelmű daganatos infiltrációja vagy a tüdőléziók egyértelmű cavitatiója volt megfigyelhető, nem vehettek részt az IMpower 150 kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban, miután számos végzetes kimenetelű tüdővérzéses esetet figyeltek meg, amely a bevacizumab-kezelés ismert kockázati tényezője. Adatok hiányában óvatosan kell alkalmazni az atezolizumabot ezeknél a betegpopulációknál, a betegekre gyakorolt előnyök és kockázatok egyensúlyának gondos mérlegelése után. Az atezolizumab alkalmazása bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban EGFR+, NSCLC-ben szenvedő olyan betegeknél, akiknek a betegsége erlotinib+bevacizumab kezelés mellett progrediált Az IMpower150 vizsgálatban nem állnak rendelkezésre adatok az atezolizumab hatásosságáról bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban alkalmazva, EGFR+, NSCLC-ben szenvedő olyan betegeknél, akiknek a betegsége korábban erlotinib+bevacizumab kezelés mellett progrediált. Az atezolizumab alkalmazása bevacizumabbal kombinációban HCC-ben Csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre olyan HCC-ben szenvedő betegekről, akiknek Child-Pugh B stádiumú májbetegségük volt, és atezolizumab plusz bevacizumab kombinált kezelésben részesültek. Ezzel a kombinációval kezelt, Child-Pugh C stádiumú májbetegségben szenvedő HCC-betegekkel kapcsolatban jelenleg nem áll rendelkezésre adat. A bevacizumabbal kezelt betegeknél a vérzés kockázata nagyobb, és súlyos gastrointestinalis vérzéses eseteket jelentettek - beleértve a végzetes kimenetelű eseményeket is - HCC-ben szenvedő, atezolizumab és bevacizumab kombinációjával kezelt betegeknél. HCC-ben szenvedő betegeknél az oesophagus varixok szűrését el kell végezni és azt követően a klinikai gyakorlat szerint kell kezelni azokat az atezolizumab plusz bevacizumab kombinált kezelés megkezdése előtt. A bevacizumab-kezelést véglegesen le kell állítani azoknál a betegeknél, akik 3-as vagy 4-es fokozatú vérzést tapasztalnak a kombinációs kezelés során. Kérjük olvassa el a bevacizumab alkalmazási előírását. Diabetes mellitus fordulhat elő atezolizumab plusz bevacizumab kombinált kezelés során. A kezelőorvosnak ellenőriznie kell a vércukorszintet az atezolizumab plusz bevacizumab kombinált kezelés előtt, illetve időszakosan a terápia során, ahogy az klinikailag javasolt. Az atezolizumab monoterápiás alkalmazása metasztatikus NSCLC első vonalbeli kezelésében Az orvosnak gondolnia kell az atezolizumab hatásának késleltetett kialakulására, mielőtt megkezdené az első vonalbeli monoterápiás kezelést az NSCLC-s betegeknél. A randomizálást követő 2,5 hónapban több halálesetet észleltek, azonban ezután hosszú távú túlélési előnyt figyeltek meg atezolizumabbal történő kezelés esetén a kemoterápiával összehasonlítva. Nem sikerült a korai halálesetekkel összefüggő specifikus tényező(ke)t azonosítani (lásd 5.1 pont). A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az anamnesisében autoimmun betegség, pneumonitis szerepelt, illetve akiknél aktív agyi áttét, HIV-, hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzés (HCC-ben nem szenvedő betegek esetén), súlyos cardiovascularis betegség állt fenn, valamint az inadekvát hematológiai és célszervi funkcióval rendelkező betegeket. Azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való beválasztás előtti 28 napban élő attenuált vakcinát kaptak vagy a vizsgálatba való belépés előtti 4 héten belül szisztémás immunstimuláló kezelésben, illetve a vizsgálatba való belépés előtti 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív kezelésben részesültek, orálisan vagy intravénásan antibiotikumot kaptak a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, kizárták a vizsgálatokból. Betegkártya A gyógyszert felíró szakorvosnak meg kell beszélnie a Tecentriq-kezelés kockázatait a beteggel. A beteget betegkártyával kell ellátni, és fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a kártyát mindig vigye magával. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Tecentriq kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azoknak a betegeknek, akik fáradtságot tapasztalnak, javasolni kell, hogy ne vezessenek és ne dolgozzanak gépekkel a tünetek megszűnéséig (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Az atezolizumab túladagolásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre információk. Túladagolás esetén a betegeknél jelentkező mellékhatások okozta jeleket és tüneteket szigorúan ellenőrizni kell, és meg kell kezdeni a megfelelő tüneti kezelést. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az atezolizumabbal nem végeztek formális farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat. Mivel az atezolizumab a keringésből katabolizmussal ürül, metabolikus gyógyszerkölcsönhatások nem várhatóak. Az atezolizumab-kezelés megkezdése előtt a szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszuppresszánsok alkalmazását kerülni kell mivel ezek a gyógyszerek befolyásolhatják az atezolizumab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. Azonban szisztémás kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszív szerek alkalmazhatók az immunmediált mellékhatások kezelésére az atezolizumab-kezelés megkezdése után (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A monoterápiában alkalmazott atezolizumab biztonságossága 4739, különféle típusú daganatokban szenvedő, intravénás atezolizumabot kapó beteg és 247 NSCLC-ben szenvedő, szubkután atezolizumabbal kezelt beteg összesített adatain alapul. A leggyakoribb gyógyszermellékhatás (>10%) a fáradtság (29,9%), az étvágy csökkenése (20,0%), a bőrkiütés (20,0%), a hányinger (19,4%), a hasmenés (18,4%), a láz (18,3%), a köhögés (18,1%), az arthralgia (16,6%), a dyspnoe (16,4%), a bőrviszketés (13,7%), az asthenia (12,9%), a hátfájás (12,5%), a hányás (11,9%), a húgyúti fertőzés (11,1%) és a fejfájás (10,5%) voltak. A Tecentriq oldatos injekció biztonságossági profilja összességében hasonló volt az intravénás készítmény ismert biztonságossági profiljához, kiegészülve további, az injekció beadási helyén jelentkező mellékhatással (4,5% a szubkután Tecentriq karon, illetve 0% az intravénás atezolizumab karon). Az atezolizumab alkalmazása NSCLC-ben adjuváns kezelésként A nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő betegeknek adjuváns kezelésként adott atezolizumab (IMpower010) biztonságossági profilja általánosságban megegyezett a monoterápiában alkalmazott atezolizumab összesített adatokon alapuló biztonságossági profiljával. Mindazonáltal az IMpower010 vizsgálatban az atezolizumab immunmediált mellékhatásainak előfordulása 51,7% volt, szemben az előrehaladott betegségben szenvedő, összesített monoterápiás populáció 38,4%-ával. Az adjuváns kezelésben nem azonosítottak új, immunmediált mellékhatást. Az atezolizumab alkalmazása bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban Az első vonalbeli NSCLC-vizsgálatban (IMpower150) összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg mellékhatásokat az atezolizumabból, bevacizumabból, paklitaxelből és karboplatinból álló négygyógyszeres kezelési séma alkalmazása esetén az atezolizumab, paklitaxel és karboplatin kombinációjához képest, beleértve 3-as és 4-es fokozatú eseményeket (63,6% szemben az 57,5%-kal), 5-ös fokozatú eseményeket (6,1% szemben a 2,5%-kal), az atezolizumab kiemelt figyelemmel kísért mellékhatásait (52,4% szemben a 48%-kal), valamint bármelyik vizsgálati kezelés leállításához vezető mellékhatásokat (33,8% szemben a 13,3%-kal). A hányingert, hasmenést, stomatitist, fáradtságot, lázat, nyálkahártya-gyulladást, csökkent étvágyat, testtömegcsökkenést, hypertensiót és proteinuriát gyakrabban jelentették (?5% különbség) azoknál a betegeknél, akik az atezolizumabot bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinálva kapták. Egyéb, az atezolizumab, bevacizumab, paklitaxel és karboplatin karon nagyobb gyakorisággal megfigyelt klinikailag jelentős mellékhatás volt az epistaxis, haemoptysis, agyi érkatasztrófa, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is. A súlyos mellékhatásokról további információk a 4.4 pontban találhatók. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások a MedDRA-rendszer alapján szervrendszerenként és gyakorisági kategóriák szerint csoportosítva találhatóak a 3. táblázatban, monoterápiában vagy kombinációs kezelésként alkalmazott (intravénás és szubkután) atezolizumab esetén. Azok a mellékhatások, melyekről ismert, hogy előfordulnak az önmagában adott atezolizumab- vagy kemoterápiás kezelések kapcsán, előfordulhatnak az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kombinált kezelés mellett is, még akkor is, ha ezeket a mellékhatásokat nem jelentették a klinikai vizsgálatokban. A következő gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 3. táblázat: Az atezolizumab-kezelésben részesülő betegeknél előforduló mellékhatások összefoglalása Atezolizumab-monoterápia Atezolizumab, kombinációs kezelés részeként Fertőző betegségek és parazitafertőzések nagyon gyakori húgyúti fertőzésa légúti fertőzésb gyakori sepsisaj Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori anaemia, thrombocytopeniad, neutropeniae, leukopeniaf gyakori thrombocytopeniad lymphopeniag ritka haemophagocytás lymphohistiocytosis haemophagocytás lymphohistiocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori infúziós reakciókh infúziós reakciókh Endokrin betegségek és tünetek nagyon gyakori hypothyreosisi gyakori hypothyreosisi hyperthyreosisj hyperthyreosisj nem gyakori diabetes mellitusk, mellékvesekéreg-elégtelenségl ritka hypophysitism Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori csökkent étvágy csökkent étvágy, gyakori hypokalaemiaae, hyponatraemiaaf, hyperglikaemia hypokalaemiaae, hyponatraemiaaf hypomagnesaemian Atezolizumab-monoterápia Atezolizumab, kombinációs kezelés részeként Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori fejfájás peripheriás neuropathiao, fejfájás gyakori ájulás, szédülés, nem gyakori Guillain-Barré-szindrómap, meningoencephalitisq ritka myasthenia-szindrómar, facialis paresis, myelitis facialis paresis Szembetegségek és szemészeti tünetek ritka uveitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek ritka myocarditiss gyakori pericardialis rendellenességekao nem gyakori pericardialis rendellenességekao Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori hypertoniaai gyakori hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nagyon gyakori dyspnoe, köhögés dyspnoe, köhögés, nasopharyngitisam gyakori pneumonitist, hypoxiaag, nasopharyngitisam dysphonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hányinger, hányás, hasmenésu hányinger, hányás, hasmenésu, székrekedés gyakori colitisv , hasi fájdalom, dysphagia, oropharyngealis fájdalomw, szájszárazság stomatitis, dysgeusia nem gyakori pancreatitisx Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori emelkedett GOT- (ASAT)-szint, emelkedett GPT- (ALAT)-szint, hepatitisy emelkedett GOT- (ASAT)-szint, emelkedett GPT- (ALAT)-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon gyakori bőrkiütész, bőrviszketés bőrkiütész, bőrviszketés, alopeciaah gyakori száraz bőr nem gyakori a bőrt érintő súlyos mellékhatásokak , psoriasisan a bőrt érintő súlyos mellékhatásokak, psoriasisan ritka pemphigoid pemphigoid Atezolizumab-monoterápia Atezolizumab, kombinációs kezelés részeként A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nagyon gyakori arthralgia, hátfájás arthralgia, mozgásszervi fájdalomaa, hátfájás gyakori mozgásszervi fájdalomaa nem gyakori myositisab Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyakori kreatininszint-emelkedés a vérbenc proteinuriaac, kreatininszint-emelkedés a vérbenc nem gyakori nephritisad nem ismert nem fertőző cystitisal Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori láz, fáradtság, asthenia láz, fáradtság, asthenia, perifériás oedema gyakori influenzaszerű betegség, hidegrázás, injekció beadási helyén jelentkező reakcióap Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gyakori alkalikusfoszfatázszint-emelkedés a vérben a Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: húgyúti fertőzés, cystitis, pyelonephritis, Escherichia okozta húgyúti fertőzés, bakteriális húgyúti fertőzés, vesefertőzés, akut pyelonephritis, krónikus pyelonephritis, pyelitis, vesetályog, Streptococcus okozta húgyúti fertőzés, urethritis, gombás húgyúti fertőzés, Pseudomonas okozta húgyúti fertőzés. b Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: pneumonia, bronchitis, alsó légúti fertőzés, fertőző pleuralis effúzió, tracheobronchitis, atípusos pneumonia, tüdőtályog, krónikus obstruktív légúti betegség fertőzéses exacerbatiója, paracancerosus pneumonia, pyopneumothorax, pleuralis fertőzés, beavatkozás utáni pneumonia. c Beleértve az alábbi, jelentett eseteket: kreatininszint-emelkedés a vérben, hypercreatininaemia. d Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: thrombocytopenia, csökkent vérlemezkeszám. e Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: neutropenia, neutrofilszám-csökkenés, lázas neutropenia, neutropeniás szepszis, granulocytopenia. f Beleértve az alábbi jelentett eseteket: csökkent fehérvérsejtszám, leukopenia. g Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: lymphopenia, limfocitaszám-csökkenés. h Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: infúziós reakciók, citokinfelszabadulási szindróma, túlérzékenység, anafilaxia. i Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: pajzsmirigyellenesantitest-pozitivitás, autoimmun hypothyreosis, autoimmun thyroiditis, a thyreoidea-stimuláló hormon kóros vérszintje, csökkent thyreoideastimulálóhormonszint a vérben, emelkedett thyreoideastimulálóhormon-szint a vérben, euthyroid betegség szindróma, golyva, hypothyreosis, immunmediált hypothyreosis, myxoedema, myxoedema coma, primer hypothyreosis, pajzsmirigy-rendellenesség, csökkent pajzsmirigyhormonszintek, kóros pajzsmirigyfunkciós vizsgálati eredmények, thyroiditis, akut thyroiditis, csökkent tiroxinszint, szabad tiroxinszint csökkenése, szabad tiroxinszint emelkedése, tiroxinszint-emelkedés, trijódtironinszint csökkenése, abnormális szabad trijódtironinszint, szabad trijódtironinszint csökkenése, szabad trijódtironinszint emelkedése, néma thyreoiditis, krónikus thyreoiditis. j Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: hyperthyreosis, Basedow-kór, endokrin ophtalmopathia és exophthalmus. k Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is:diabetes mellitus, 1-es típusú diabetes mellitus, diabeteses ketoacidosis és ketoacidosis. l Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: mellékvesekéreg-elégtelenség, csökkent kortikotropinszint a vérben, glükokortikoidhiány, primer mellékvesekéreg-elégtelenség, másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenség. m Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: hypophysitis és hőmérsékletszabályozási rendellenesség. n Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: hypomagnesaemia, magnéziumszint-csökkenés a vérben. o Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: perifériás neuropathia, autoimmun neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, polyneuropathia, herpes zoster, perifériás motoros neuropathia, amyotrophia neuralgica, perifériás szenzomotoros neuropathia, toxikus neuropathia, axonalis neuropathia, lumbosacralis plexopathia, neuropathiás arthropathia, perifériás idegi fertőzés, neuritis, immunmediált neuropátia. p Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: Guillain-Barré-szindróma és demyelinizációs polyneuropathia. q Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: encephalitis, autoimmun encephalitis, meningitis, photophobia. r Beleértve a myasthenia gravis eseteiről szóló bejelentést is. s Beleértve a myocarditis, az autoimmun myocarditis és az immunmediált myocarditis eseteiről szóló bejelentést is. t Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: pneumonitis, tüdőinfiltráció, bronchiolitis, immunmediált pneumonitis, intersticiális tüdőbetegség, alveolitis, tüdőhomály, pulmonalis toxicitás, radiációs pneumonitis. u Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: hasmenés, sürgős székletürítési inger, gyakori székletürítés és véres hasmenés, gastrointestinalis hypermotilitas. v Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: colitis, autoimmun colitis, ishemiás colitis, mikroszkópos colitis, colitis ulcerosa, diverziós colitis, immunmediált enterocolitis. w Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: oropharyngealis fájdalom, oropharyngealis diszkomfort és torokirritáció. x Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: autoimmun pancreatitis, pancreatitis, akut pancreatitis, emelkedett lipázszint és emelkedett amilázszint. y Beleértve az alábbi jelentett eseteket: ascites, autoimmun hepatitis, hepatocellularis károsodás, hepatitis, akut hepatitis, toxikus hepatitis, hepatotoxicitás, májbetegség, gyógyszer által kiváltott májkárosodás, májelégtelenség, steatosis hepatis, májlézió, oesophagus varix vérzése, oesophagus varix. z Beleértve az alábbi jelentett eseteket: acne, hólyagos acne, hólyag, vérhólyag, dermatitis, dermatitis acneiformis, allergiás dermatitis, exfoliatív dermatitis, gyógyszer okozta bőrkiütés, ekcéma, fertőzött ekcéma, erythema, szemhéj-erythema, szemhéjkiütés, fix gyógyszerkiütés, folliculitis, furunculus, k | 
