Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX32

Hatásmechanizmus

Az ELX és a TEZ CFTR korrektorok, amelyek a CFTR-fehérje különböző pontjaihoz kötődnek és az egyes molekulákhoz hasonlítva additív hatással elősegítik az F508del-CFTR cellularis feldolgozását és transzportját, növelve ezzel a sejt felszínére kijutó CFTR-fehérje mennyiségét. Az IVA potenciálja a sejtfelszíni CFTR-fehérje csatornanyitási (vagyis kapuzási) valószínűségét.

Az ELX, a TEZ és az IVA kombinált hatására növekszik a sejtfelszíni F508del-CFTR mennyisége és fokozódik annak működése, ami a CFTR által mediált kloridtranszport alapján mérve a
CFTR-aktivitás növekedését eredményezi. A második allélen található, non-F508del-CFTR variánsok esetében nem tisztázott, hogy az ELX, a TEZ és az IVA kombinációja szintén fokozza-e ezeknek a mutáns CFTR variánsoknak a mennyiségét a sejtfelszínen, valamint potenciálja-e a csatornanyitási (vagyis kapuzási) valószínűséget, és ha igen, milyen mértékben.

Farmakodinámiás hatások

A verejték kloridszintjére gyakorolt hatások
A 445-102 sz. vizsgálatban (egy allélon F508del mutációval rendelkező és a második allélon egy, a CFTR-fehérje termelésének hiányát vagy kloridtranszportra alkalmatlan, és egyéb CFTR modulátorokra [IVA és TEZ/IVA] in vitro nem reszponzív CFTR-fehérjét jelző mutációval rendelkező betegek) a verejték kloridszintjének csökkenését figyelték meg a kiindulástól számított 4. héten, ami a 24 hetes kezelési szakasz alatt fennmaradt. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX- és a placebo-kezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -41,8 mmol/l volt (95%-os CI: -44,4; -39,3; p < 0,0001).

A 445-103 sz. vizsgálatban (a F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegek) az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-, illetve az IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 4. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -45,1 mmol/l volt (95%-os CI: -50,1; -40,1; p < 0,0001).

A 445-104. sz. vizsgálatban (az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen egy kapuzási defektust vagy reziduális CFTR aktivitást eredményező mutációt hordozó betegek) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 8. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás az
IVA/TEZ/ELX kombinációt IVA-ral együtt alkalmazó csoport esetében -22,3 mmol/l volt (95%-os CI: -24,5; -20,2; p < 0,0001). Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés és a kontrollcsoport (IVA-csoport vagy IVA-ral együtt alkalmazott TEZ/IVA-csoport) közötti különbség -23,1 mmol/l (95%-os CI: -26,1; -20,1; p < 0,0001) volt.

A 445-106. sz. vizsgálatban (6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegek, akik az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoznak) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől (n=62) a 24. hétig (n=60) bekövetkezett átlagos abszolút változás -60,9 mmol/l volt (95%-os CI: -63,7; -58,2)*. A verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 12. hétig (n=59) bekövetkezett átlagos abszolút változás -58,6 mmol/l volt (95%-os CI: -61,1; -56,1). * Az elemzésekbe bevont résztvevők közül nem mindenkinél álltak rendelkezésre adatok az összes utánkövetési vizitre vonatkozóan, főleg a 16. hét után. A 24. héten a COVID-19 járvány akadályozta az adatgyűjtést. A 12. heti adatokat kevésbé befolyásolta a járvány.

A 445-116. sz. vizsgálatban (6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegek, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoznak) az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelés a verejték kloridszintjének csökkenését eredményezte placebóhoz képest a 24. hétig. Az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-csoportban a verejték kloridszintjében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett abszolút változás tekintetében a legkisebb négyzetösszegek átlagával meghatározott, placebóhoz viszonyított kezelési különbség -51,2 mmol/l volt (95%-os CI: -55,3, -47,1; névleges p-érték < 0,0001).

Cardiovascularis hatások

A QT intervallumra gyakorolt hatás
Az ELX maximálisan ajánlott adagjának legfeljebb kétszeresénél, illetve a TEZ és az IVA maximálisan ajánlott adagjának legfeljebb háromszorosánál egészséges alanyoknál a QT/QTc intervallum nem nyúlt meg klinikailag releváns mértékben.

Szívfrekvencia
A 445-102 sz. vizsgálatban az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél a szívfrekvencia 3,7-5,8/perces átlagos csökkenését figyelték meg a kiindulástól (76/perc) számítva.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX hatásosságát CF-betegekben hat III. fázisú vizsgálatban igazolták. Az ezen vizsgálatokba bevont betegek az F508del mutáció homozigóta formáját, vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és a második allélen egy minimális funkciót
(MF), kapuzási defektust vagy reziduális CFTR aktivitást eredményező mutációt hordoztak. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX vonatkozásában nem értékeltek klinikailag minden F508del heterozigótát.

A 445-102 sz. vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyet olyan betegekkel végeztek, akik egy F508del mutációval rendelkeztek az egyik allélen, és MF mutációval a másik allélen. A vizsgálati részvételre való alkalmassághoz feltétel volt, hogy a betegnél vagy olyan I. osztályú mutációk álljanak fenn, amelyek várhatóan a CFTR fehérje termelésének hiányához vezetnek (köztük nonsense mutációk, kanonikus hasítási mutációk, valamint inszerciós/deléciós frameshift mutációk, kisméretűek (? 3 nukleotid), valamint nem kisméretűek (> 3 nukleotid) egyaránt), vagy olyan missense mutációk, amelyek kloridot nem transzportáló CFTR fehérjét eredményeznek, és in vitro nem reagálnak az IVA-ra és a TEZ/IVA kombinációra. A vizsgálatban értékelt leggyakoribb minimális funkciójú allélek a következők voltak: G542X, W1282X,
R553X, valamint R1162X; 621+1GT, 1717-1GA, továbbá 1898+1GA; 3659delC és 394delTT;
CFTRdele2,3; és N1303K, I507del, G85E, R347P és R560T. Összesen 403, 12 éves és idősebb
(átlagéletkor: 26,2 év) beteget randomizáltak és kezeltek placebóval vagy IVA-ral együtt adott IVA/TEZ/ELX kombinációval. A szűréskor a betegek ppFEV1 értéke 40-90% között volt. Az átlag ppFEV1 kiinduláskor 61,4% volt (tartomány: 32,3%, 97,1%).

A 445-103 sz. vizsgálat egy 4 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt olyan betegek részvételével, akik az F508del mutáció homozigóta formáját hordozták. A 4 hetes nyílt bevezető szakaszban összesen 107, 12 éves és idősebb (átlagéletkor: 28,4 év) beteg kapott
TEZ/IVA-kezelést IVA-ral kombinációban, majd a betegeket randomizálták, és egy 4 hetes kettős vak kezelési szakaszban vagy IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelést vagy IVA-ral kombinációban adott TEZ/IVA-kezelést kaptak. A szűréskor a betegek ppFEV1 értéke 40-90% között volt. Az átlag ppFEV1 kiinduláskor, a bevezető szakasz után 60,9% volt (tartomány: 35,0%, 89,0%).

A 445-104 sz. vizsgálat egy 8 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt olyan betegek részvételével, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen egy kapuzási defektust (Gating) vagy reziduális CFTR aktivitást (RF) eredményező mutációt hordoztak. Összesen 258, 12 éves és idősebb (átlagéletkor: 37,7 év) beteg kapott vagy IVA-kezelést (F/Gating) vagy TEZ/IVA-kezelést IVA-ral együtt (F/RF) egy 4 hetes, nyílt elrendezésű, bevezető szakaszban és kapott kezelést a kezelési szakaszban, és a F/R117H genotípusú betegek IVA-t kaptak a bevezető szakaszban. A betegeket ezt követően randomizálás alapján vagy IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelést kaptak, vagy maradtak a bevezető szakaszban alkalmazott CFTR-modulátor terápián. A betegek szűréskor meghatározott ppFEV1 értéke 40-90% volt. A vizsgálat kezdetén, a bevezető szakasz után az átlagos ppFEV1 67,6% volt (tartomány: 29,7%; 113,5%).

A 445-106 sz. vizsgálat egy 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoztak. Összesen 66, 6 és 12 év közötti beteg (a kiindulási átlagéletkor 9,3 év volt) kapott testtömeg szerinti adagot. A vizsgálat megkezdésekor a 30 kg alatti testtömegű betegek két 37,5 mg IVA/25 mg TEZ/50 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 75 mg-os IVA tablettát este. A vizsgálat megkezdésekor 30 kg és afeletti testtömegű betegek két 75 mg IVA/50 mg TEZ/100 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 150 mg-os IVA tablettát este. A betegek szűréskor meghatározott ppFEV1-értéke ? 40%, testtömegük pedig 15 kg vagy afeletti volt. Az átlagos ppFEV1 a kiinduláskor 88.8% volt (tartomány: 39,0%; 127,1%).

A 445-116. sz. vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyet 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegekkel (átlagéletkor a vizsgálat kezdetén: 9,2 év) végeztek, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoztak. Összesen 121 beteget randomizáltak placebo vagy IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX alkalmazására. Azok az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegek, akiknek a testtömege a vizsgálat kezdetén 30 kg alatt volt, két 37,5 mg IVA/25 mg TEZ/50 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 75 mg-os IVA tablettát este. Azok az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegek, akiknek a testtömege a vizsgálat kezdetén legalább 30 kg volt, két 75 mg IVA/50 mg TEZ/100 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 150 mg-os IVA tablettát este. A szűréskor a betegek kiindulási ppFEV1-értéke ? 70% [átlagos kiindulási ppFEV1: 89,3% (tartomány: 44,6%, 121,8%)], LCI2.5 eredményük ? 7,5 [átlagos LCI2.5 a vizsgálat kezdetén: 10,01 (tartomány: 6,91, 18,36)], és testtömegük legalább 15 kg volt.

A fenti vizsgálatokban részt vett betegek folytatták az addigi CF-terápiájukat (pl. bronchodilatátorok, inhalációs antibiotikumok, dornáz-alfa és hipertóniás sóoldat), de abbahagyták a korábbi CFTR-modulátor kezeléseket, a vizsgálati készítményeket kivéve. A betegeknél igazolták a CF diagnózisát.

A 445-102, a 445-103, a 445-104 és a 445-106 sz. vizsgálatokban a pulmonális státusz gyorsabb rosszabbodásával összefüggésbe hozható baktériumok - beleértve, de nem kizárólag a Burkholderia cenocepaciat, a Burkholderia dolosat vagy a Mycobacterium abscessust - által okozott
tüdőfertőzésben szenvedő vagy a szűréskor rendellenes májfunkciójú [GPT(ALAT), GOT(ASAT), ALP, vagy GGT ? 3 x ULN vagy összbilirubin ? 2 x ULN] betegeket kizárták. A 445-102 és a 445-103 sz. vizsgálat betegei átléphettek egy 192 hetes, nyílt, kiterjesztett vizsgálatba (445-105. sz. vizsgálat). A 445-104., 445-106. és 445-116. sz. vizsgálatokban részt vett betegek átkerülhettek külön nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatokba.

445-102 sz. vizsgálat
A 445-102 sz. vizsgálatban az elsődleges végpont a ppFEV1 kiindulástól a 24. hét végéig mért átlagos abszolút változása volt. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés placebo-kezeléssel összehasonlítva a ppFEV1 szignifikáns, 14,3 százalékpontos javulását eredményezte (95%-os CI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (lásd 5. táblázat). A ppFEV1 átlagos javulását a 15. napon elvégzett első értékeléskor figyelték meg, ami a 24 hetes kezelési szakaszban végig fennmaradt. A ppFEV1 javulását az életkortól, kiindulási ppFEV1 értéktől, nemtől és földrajzi régiótól függetlenül megfigyelték.

A kiindulási ppFEV1 az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegek közül összesen 18 betegnél volt 40 százalékpont alatti. A biztonságosság és a hatásosság ebben az alcsoportban hasonló volt a teljes populációban megfigyelthez. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-terápia és a placebo-kezelés közötti átlagos különbség a ppFEV1 abszolút változásában a 24. hét végéig ebben az alcsoportban 18,4 százalékpont volt (95%-os CI: 11,5; 25,3).

Az elsődleges és fő másodlagos végpontok eredményeit illetően lásd az 5. táblázatot.

5. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet (445-102 sz. vizsgálat)
Elemzés
Statisztikai paraméter
Placebo n=203
IVA/TEZ/ELX
IVA-ral kombinációban n=200
Elsődleges
Kiindulási ppFEV1
Átlag (SD)
61,3 (15,5)
61,6 (15,0)
ppFEV1 abszolút változása a kiindulástól a 24. hét végéig (százalékpont)
Kezelések közötti különbség (95%-os CI) p-érték Csoporton belüli változás (SE)
NA
NA
-0,4 (0,5)
14,3 (12,7; 15,8) p < 0,0001
13,9 (0,6)
Fő másodlagos
ppFEV1 abszolút változása a kiindulástól a 4. hét végéig (százalékpont)
Kezelések közötti különbség (95%-os CI) p-érték Csoporton belüli változás (SE)
NA
NA
-0,2 (0,6)
13,7 (12,0; 15,3) p < 0,0001
13,5 (0,6)
A pulmonalis exacerbációk száma a vizsgálat kezdetétől a
24. hét végéig*
Az események száma
(eseménygyakoriság évente)
Incidencia arányszám hányados (rate ratio, RR (95%-os CI) p-érték
113 (0,98)

NA

NA
41 (0,37)

0,37 (0,25; 0,55)

p < 0,0001
Kiindulási verejték kloridszint (mmol/l)
Átlag (SD)
102,9 (9,8)
102,3 (11,9)
5. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet (445-102 sz. vizsgálat)
Elemzés
Statisztikai paraméter
Placebo n=203
IVA/TEZ/ELX
IVA-ral kombinációban n=200
A kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút verejték klorid változás a
24. héten értékelve
(mmol/l)
Kezelések közötti különbség (95%-os CI) p-érték Csoporton belüli változás (SE)
NA
NA
-0,4 (0,9)
-41,8 (-44,4; -39,3) p < 0,0001
-42,2 (0,9)
A kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút verejték klorid változás a
4. héten értékelve
(mmol/l)
Kezelések közötti különbség (95%-os CI) p-érték Csoporton belüli változás (SE)
NA
NA
0,1 (1,0)
-41,2 (-44,0; -38,5) p < 0,0001
-41,2 (1,0)
Kiindulási CFQ-R légzőrendszeri domén pontszám (pont)
Átlag (SD)
70,0 (17,8)
68,3 (16,9)
CFQ-R légzőrendszeri domén abszolút változása a kiindulástól a 24. hét végéig (pont)
Kezelések közötti különbség (95%-os CI) p-érték Csoporton belüli változás (SE)
NA
NA
-2,7 (1,0)
20,2 (17,5; 23,0) p < 0,0001
17,5 (1,0)
CFQ-R légzőrendszeri domén abszolút változása a kiindulástól a 4. hét végéig (pont)
Kezelések közötti különbség (95%-os CI) p-érték Csoporton belüli változás (SE)
NA
NA
-1,9 (1,1)
20,1 (16,9; 23,2) p < 0,0001
18,1 (1,1)
Kiindulási BMI
(kg/m2)
Átlag (SD)
21,31
(3,14)
21,49 (3,07)
A kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút BMI változás a 24. héten értékelve
(kg/m2)
Kezelések közötti különbség (95%-os CI) p-érték Csoporton belüli változás (SE)
NA
NA
0,09 (0,07)
1,04 (0,85; 1,23) p < 0,0001
1,13 (0,07)
ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidencia intervallum; SD: standard deviáció (szórás); SE: standard hiba; NA: nem értelmezhető; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív; BMI: testtömegindex.
* A pulmonalis exacerbációt 4 vagy több, a 12 előre meghatározott sino-pulmonális panasz/tünet következtében módosított antibiotikus terápiaként (iv., inhalációs vagy oralis) definiálták.
A becsült évenkénti eseménygyakoriságot 48 hétből számították egy évre.

445-103 sz. vizsgálat
A 445-103 sz. vizsgálatban az elsődleges végpont a ppFEV1 kiindulástól mért átlagos abszolút változása volt a kettős vak kezelési szakaszban a 4. héten. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés az IVA-ral kombinációban adott TEZ/IVA-kezeléssel összehasonlítva a ppFEV1 szignifikáns, 10,0 százalékpontos javulását eredményezte (95%-os CI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (lásd 6. táblázat). A ppFEV1 javulását az életkortól, kiindulási ppFEV1 értéktől, nemtől és földrajzi régiótól függetlenül megfigyelték.

Az elsődleges és fő másodlagos kimeneteleket a teljes vizsgálati populációban a 6. táblázat foglalja össze.

Egy post hoc elemzésben, amelyet a közelmúltban CFTR-modulátort alkalmazó (n=66), illetve nem alkalmazó (n=41) betegeken végeztek, a ppFEV1 7,8 százalékpontos javulását (95%-os CI: 4,8, 10,8) figyelték meg a CFTR-modulátort alkalmazók és 13,2 százalékpontos javulását (95%-os CI: 8,5, 17,9) a CFTR-modulátort nem alkalmazók csoportjában.

6. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet (445-
103 sz. vizsgálat)
Elemzés*
Statisztikai paraméter
TEZ/IVA
IVA-ral kombinációban n=52
IVA/TEZ/ELX
IVA-ral kombinációban n=55
Elsődleges
Kiindulási ppFEV1
Átlag (SD)
60,2 (14,4)
61,6 (15,4)
ppFEV1 abszolút változása a kiindulástól a 4. hét végéig (százalékpont)
Kezelések közötti különbség (95%-os
CI) p-érték Csoporton belüli változás (SE)

NA
NA
0,4 (0,9)

10,0 (7,4; 12,6) p < 0,0001
10,4 (0,9)
Fő másodlagos
Kiindulási verejték kloridszint (mmol/l)
Átlag (SD)
90,0 (12,3)
91,4 (11,0)
A kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút verejték klorid változás a 4. héten értékelve (mmol/l)
Kezelések közötti különbség (95%-os
CI) p-érték Csoporton belüli változás (SE)

NA
NA
1,7 (1,8)

-45,1 (-50,1; -40,1) p < 0,0001
-43,4 (1,7)
Kiindulási CFQ-R légzőrendszeri domén pontszám (pont)
Átlag (SD)
72,6 (17,9)
70,6 (16,2)
CFQ-R légzőrendszeri domén
abszolút változása a kiindulástól a 4. hét végéig (pont)
Kezelések közötti különbség (95%-os
CI) p-érték Csoporton belüli változás (SE)

NA
NA
-1,4 (2,0)

17,4 (11,8; 23,0) p < 0,0001
16,0 (2,0)
ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidencia intervallum; SD: standard deviáció (szórás); SE: standard hiba; NA: nem értelmezhető; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív. * Az elsődleges és fő másodlagos végpontok kiindulását a 4 hetes, IVA-ral kombinációban alkalmazott
TEZ/IVA-kezeléssel végzett bevezető szakasz végeként definiálták.

445-104. sz. vizsgálat
A 445-104. sz. vizsgálatban az elsődleges végpont az IVA-ral kombinációban alkalmazott
IVA/TEZ/ELX kezelési csoportban a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetétől a 8. hétig bekövetkezett, csoporton belüli átlagos abszolút változás volt. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés a ppFEV1 statisztikailag szignifikáns, 3,7 százalékpontos javulását eredményezte a kiindulási értékhez képest (95%-os CI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (lásd 7. táblázat). A ppFEV1-értékben összességében megfigyelt javulás független volt az életkortól, a nemtől, a kiindulási ppFEV1-értéktől, a földrajzi helyzettől és a genotípus csoportoktól (F/Gating vagy F/RF).

A teljes vizsgálati populációban az elsődleges és másodlagos kimeneteli mutatók összefoglalása tekintetében lásd a 7. táblázatot.

Az F/Gating genotípusú betegek alcsoport elemzésében az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés (n=50) és az IVA-kezelés (n=45) között a ppFEV1-értékben bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében megfigyelt különbség 5,8 százalékpont volt (95%-os CI: 3,5; 8,0). Az F/RF genotípusú betegek alcsoport elemzésében az IVA-ral kombinációban alkalmazott
IVA/TEZ/ELX-kezelés (n=82) és a IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezelés (n=81) között a ppFEV1-értékben bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében megfigyelt különbség
2,0 százalékpont volt (95%-os CI: 0,5; 3,4). Az F/Gating és az F/RF genotípusú betegek alcsoportjában a verejték kloridszintjének javulása és a CFQ-R légzőszervi doménje tekintetében észlelt eredmények összhangban voltak az összességében kapott eredményekkel.

7. táblázat: Elsődleges és másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet (445-104. sz. vizsgálat)
Elemzés*
Statisztikai paraméter
Kontrollcsoport n=126
IVA/TEZ/ELX
IVA-ral kombinációban n=132
Elsődleges
Kiindulási ppFEV1
Átlag (SD)
68,1 (16,4)
67,1 (15,7)
A ppFEV1-értékben a kiinduláshoz képest a 8. hét végéig bekövetkezett abszolút változás (százalékpont)
Csoporton belüli változás (95%-os CI) p-érték
0,2 (-0,7; 1,1)

NA
3,7 (2,8; 4,6)

p < 0,0001
Fő és egyéb másodlagos végpontok
A ppFEV1-értékben a kiinduláshoz képest a 8. hét végéig bekövetkezett abszolút változás a kontrollcsoporthoz képest
(százalékpont)
Kezelések közötti különbség
(95%-os Cl) p-érték
NA

NA
3,5 (2,2; 4,7)

p < 0,0001
Kiindulási verejték kloridszint (mmol/l)
Átlag (SD)
56,4 (25,5)
59,5 (27,0)
A verejték kloridszintjében a kiinduláshoz képest a 8. hét végéig bekövetkezett abszolút változás (mmol/l)
Csoporton belüli változás (95%-os CI) p-érték
0,7 (-1,4; 2,8)

NA
-22,3
(-24,5; -20,2) p < 0,0001
A verejték kloridszintjében a kiinduláshoz képest a 8. hét végéig bekövetkezett abszolút változás a kontrollcsoporthoz képest (mmol/l)
Kezelések közötti különbség
(95%-os Cl) p-érték
NA

NA

-23,1
(-26,1; -20,1)

p < 0,0001
Kiindulási CFQ-R légzőrendszeri domén pontszám (pont)
Átlag (SD)
77,3 (15,8)
76,5 (16,6)
A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a kiindulástól a 8. hét végéig bekövetkezett abszolút változás (pont)
Csoporton belüli változás (95%-os CI)
1,6 (-0,8; 4,1)
10,3 (8,0; 12,7)
A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a kiindulástól a 8. hét végéig bekövetkezett abszolút változás (pont) a kontrollcsoporthoz képest
Kezelések közötti különbség (95%-os Cl)
NA
8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI:
konfidencia intervallum; SD: standard deviáció (szórás); NA: nem értelmezhető; CFQ-R:
átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised). * Az elsődleges és másodlagos végpontok esetében kiindulásként annak a 4 hetes bevezető szakasznak a végét határozták meg, melynek során IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA- vagy TEZ/IVA-kezelést alkalmaztak.
IVA-csoport vagy IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-csoport.

445-105 sz. vizsgálat
A 445-105. vizsgálat egy 192 hetes, nyílt, kiterjesztett vizsgálat volt, amelyet az IVA-ral kombinációban alkalmazott hosszú távú IVA/TEZ/ELX-kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére végeztek. Azok a betegek, akik a 445-102 sz. (n=399) és a 445-103 sz.
(n=107) vizsgálatokból léptek át IVA/TEZ/ELX-kezelést kaptak IVA-ral kombinációban.

A 445-105. vizsgálatban a korábbi vizsgálatok kontroll-karjairól származó betegek a korábbi vizsgálatok során IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesült betegeknél megfigyelthez hasonló javulást mutattak a hatásossági végpontok tekintetében. A korábbi vizsgálatok kontroll-karjairól származó betegek, valamint az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELXkezelésben részesült betegek egyaránt tartós javulást mutattak. A másodlagos hatásossági végpontok összefoglalása a 8. táblázatban olvasható.

8. táblázat: Másodlagos hatásossági elemzés a 445-105. sz. vizsgálat, teljes elemzési adatkészlet (F/MF és F/F vizsgálati alanyok)
Elemzés
Statisztikai paraméter
445-105. vizsgálat 192. hét

Placebo a
445-102. vizsgálatban n=203
IVA/TEZ/ELX
a 445-102. vizsgálatban n=196
TEZ/IVA a
445-103. vizsgálatban n=52
IVA/TEZ/ELX a
445-103. vizsgálatban n=55
A ppFEV1-ben a kiinduláshoz* képest bekövetkezett abszolút változás (százalékpont)
n
LS átlag
95%-os CI
136
15,3
(13,7; 16,8)
133
13,8
(12,3; 15,4)
32
10,9
(8,2; 13,6)
36
10,7
(8,1; 13,3)
Az SwCl-ben a kiinduláshoz* képest bekövetkezett abszolút változás
(mmol/l)
n
LS átlag
95%-os CI
133
-47,0
(-50,1; -43,9)
128
-45,3
(-48,5; -42,2)
31
-48,2
(-55,8; -40,7)
38
-48,2
(-55,1; -41,3)
A PEx száma a kumulatív hármas kombináció [triple combination, TC] hatásossági szakaszban
Események száma
Becsült éves eseménygyakori ság (95%-os CI)
385 0,21 (0,17; 0,25)
71
0,18 (0,12; 0,25)
A BMI-ben a kiinduláshoz* képest bekövetkezett abszolút változás
(kg/m2)
n
LS átlag
95%-os CI
144
1,81
(1,50; 2,12)
139
1,74
(1,43; 2,05)
32
1,72
(1,25; 2,19)
42
1,85
(1,41; 2,28)
A testtömegben a kiinduláshoz* képest bekövetkezett abszolút változás (kg)
n
LS átlag
95%-os CI
144
6,6
(5,5; 7,6)
139
6,0
(4,9; 7,0)
32
6,1
(4,6; 7,6)
42
6,3
(4,9; 7,6)
A CFQ-R RD pontszámban a kiinduláshoz* képest bekövetkezett abszolút változás
(pont)
n
LS átlag
95%-os CI
148
15,3
(12,3; 18,3)
147
18,3
(15,3; 21,3)
33
14,8
(9,7; 20,0)
42
17,6
(12,8; 22,4)
ppFEV1 = a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; SwCl = a verejték kloridszintje; PEx = pulmonalis exacerbáció; BMI = testtömegindex; CFQ-R RD = cysticus fibrosis kérdőív - átdolgozott légzőrendszeri részterület (Cystic Fibrosis Questionnaire - Revised Respiratory Domain); LS = legkisebb négyzetek; CI = konfidencia-intervallum * Kiindulás = a korábbi vizsgálat kezdete
Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket az IVA/TEZ/ELX-csoportba randomizáltak, a kumulatív TC hatásossági időszak a korábbi vizsgálatokból származó adatokat tartalmazza a 445-105. vizsgálatban (n=255, beleértve azt a 4 beteget is, akik nem léptek át a 445-105. sz. vizsgálatba) végzett kezelés 192. hetéig. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket a placebo- vagy a TEZ/IVA-csoportba randomizáltak, a kumulatív TC hatásossági időszak csak a 445-105. vizsgálatban (n=255) végzett 192 heti kezelésből származó adatokat tartalmazza.

Gyermekek és serdülők

6 és 12 éves kor közöt