Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX02

Hatásmechanizmus

Az ivakaftor potencírozza a CFTR proteint, vagyis az ivakaftor in vitro fokozza a CFTR-csatorna kapuzását, serkentve ezzel a klorid-transzportot olyan specifikus kapuzási mutációk fennállása esetén (felsorolásuk a 4.1 pontban található), amelyekben a normál CFTR-csatornához képest csökkent a csatorna nyitott állapotának előfordulási valószínűsége. Az ivakaftor az R117H-CFTR csatorna esetében - melynél a csatornanyitási valószínűség (kapuzás) és a csatornaáram amplitúdója (konduktancia) egyaránt csökkent - szintén fokozta a nyitott állapot előfordulási valószínűségét. A G970R-mutáció olyan hasítási ("splicing") defektust okoz, melynek eredményeként a CFTR protein kis mennyiségben vagy egyáltalán nem található meg a sejtfelszínen, ami magyarázhatja az 5. vizsgálatban az adott mutációt hordozó vizsgált személyeknél megfigyelt eredményeket (lásd: Farmakodinámiás hatások és Klinikai hatásosság és biztonságosság).

A CFTR mutáns formáit expresszáló, rágcsálóktól származó membránfoltok felhasználásával végzett egyes ioncsatornák patch clamp vizsgálatai során észlelt in vitro válaszok nem feltétlenül korrelálnak az in vivo farmakodinámiás válasszal (például a verejték kloridszintjével) vagy a klinikai előnnyel. A pontos mechanizmust, amely ebben a rendszerben a normál és néhány mutáns CFTR forma kapuzási aktivitásának potencírozásához vezet, nem sikerült teljesen tisztázni.

Farmakodinámiás hatások

Ivakaftor monoterápia formájában

A CFTR-gén egyik alléljén G551D-mutációval rendelkező betegek bevonásával végzett 1. és
2. vizsgálat során az ivakaftor a verejték kloridkoncentrációjának gyors (15 nap), jelentős (a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24 hét során bekövetkezett átlagos változás -48 mmol/l [95%-os CI: -51, -45], illetve -54 mmol/l [95%-os CI: -62, -47]) és tartós (48 héten át fennálló) csökkenését eredményezte.

A CFTR-génen egy non-G551D kapuzási mutációt hordozó betegek bevonásával végzett 5. vizsgálat
1. része során az ivakaftorral végzett kezelés gyors (15 nap) és jelentős, -49 mmol/l-es
(95%-os CI: -57, -41) átlagos változást idézett elő a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 8 hetes kezelés során. Ugyanakkor a G970R-CFTR mutációval rendelkező betegeknél - 6,25 (6,55) mmol/l volt az átlagos (SD) abszolút változás a verejték kloridszintjében a 8. héten. A vizsgálat 2. részében az 1. részhez hasonló eredményeket tapasztaltak. A 4. heti utánkövetési viziten (4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően) a verejték átlagos kloridértékei valamennyi csoportban a kezelés előtti szintek felé közelítettek.

A 6. vizsgálatban, amelyet olyan 6 éves és ennél idősebb, CF-ban szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik R117H-mutációt hordoztak a CFTR-génen, a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a kezelés 24. hetére bekövetkezett átlagos változás tekintetében -24 mmol/l (95%-os CI: -28, -20) volt a kezelések közötti különbség. Az életkor szerinti alcsoportokban végzett elemzések során a kezelések közötti különbség -21,87 mmol/l (95%-os CI: -26,46; -17,28) volt a 18 éves és idősebb betegeknél, illetve -27,63 mmol/l (95%-os CI: -37,16; -18,10) a 6-11 éves betegek esetében. Ebbe a vizsgálatba két 12-17 éves beteget vontak be.

A CFTR gén legalább egyik alléljén kapuzási mutációt hordozó, 2 és < 6 év közötti beteg bevonásával végzett 7. vizsgálatban, melynek során a betegek 50 mg vagy 75 mg ivakaftort kaptak naponta kétszer, a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változás -47 mmol/l (95%-os CI: -58, -36) volt.

A 24 hónaposnál fiatalabb, CF-ban szenvedő betegek bevonásával végzett 8. vizsgálatban a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változás -65,1 mmol/l (95%-os CI: -74,1; -56,0) volt. Az eredmények összhangban voltak a 12 hónapos és < 24 hónapos kor közötti, illetve a 6 hónapos és < 12 hónapos, valamint a 4 hónapos és < 6 hónapos kor közötti kohorszban.

Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt

Az egyik allélon F508del mutációt és a másik allélon egy, a CFTR fehérje termelődésének hiányát, vagy kloridtranszportra alkalmatlan, és az ivakaftorra és a tezakaftor/ivakaftor-kombinációra in vitro nem reszponzív CFTR fehérjét előrejelző mutációt (minimális funkciót biztosító mutáció) hordozó betegeknél az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor- és a placebokezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében - 41,8 mmol/l volt (95%-os CI: -44,4; -39,3; p < 0,0001).

A F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegeknél az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor- és a tezakaftor/ivakaftor-kezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 4. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -45,1 mmol/l volt (95%-os CI: -50,1; -40,1).

Az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen kapuzási defektussal vagy reziduális CFTR-aktivitással rendelkező mutációt hordozó betegeknél az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kezelés és a kontrollcsoport (ivakaftor monoterápiában részesülő csoport és tezakaftor/ivakaftor-kezelésben részesülő csoport) közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 8. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -23,1 mmol/l volt (95%-os CI: -26,1; -20,1).

6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimálisfunkció-mutációt hordozó betegeknél a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől (n = 62) a 24. hétig (n = 60) bekövetkezett átlagos abszolút változás -60,9 mmol/l volt (95%-os CI: -63,7; -58,2) *. A verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 12. hétig (n = 59) bekövetkezett átlagos abszolút változás -58,6 mmol/l volt (95%-os CI: -61,1; -56,1).

* Az elemzésekbe bevont résztvevők közül nem mindenkinél álltak rendelkezésre adatok az összes utánkövetési vizitre vonatkozóan, főleg a 16. hét után. A 24. héten a COVID-19-járvány akadályozta az adatgyűjtést. A 12. heti adatokat kevésbé befolyásolta a járvány.

6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimálisfunkció-mutációt hordozó betegeknél az ivakaftor és ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval végzett kezelés a 24. hétre placebóval összehasonlítva a verejték kloridszintjének csökkenését eredményezte. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor- és a placebokezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -51,2 mmol/l volt (95%-os CI: -55,3; -47,1; névleges p < 0,0001).

2 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb, az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimálisfunkció-mutációt hordozó betegeknél a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás -57,9 mmol/l volt (95%-os CI: -61,3; -54,6).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ivakaftor monoterápia formájában

1. és 2. vizsgálat: G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegek

Az ivakaftor hatásosságát két III. fázisú, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során értékelték CF-ban szenvedő, klinikailag stabil betegek esetében, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D-mutációval rendelkeztek, és a FEV1-értékük a várt értéknek legalább 40%-a volt.

A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1 arányban randomizálták az előírt CF-terápia (például tobramicin, dornáz-alfa) mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo 12 óránként, 48 héten át történő alkalmazására, zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve. Hipertóniás nátrium-klorid inhalálása nem volt megengedett.

Az 1. vizsgálatban 161, 12 éves és idősebb beteget értékeltek: 122 betegnél (75,8%) állt fenn F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén a placebocsoport betegei bizonyos gyógyszereket nagyobb gyakorisággal alkalmaztak, mint az ivakaftor-csoportban. Ezen gyógyszerek közé tartozott a domáz-alfa (73,1%, illetve 65,1%), a szalbutamol (53,8%, illetve 42,2%), a tobramicin (44,9%, illetve 33,7%) és a szalmeterol/flutikazon (41,0%, illetve 27,7%). A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 63,6% (tartomány: 31,6%-98,2%), az átlagos életkor pedig 26 év (tartomány: 12-53 év) volt.

A 2. vizsgálatban 52 beteget értékeltek, akik a szűréskor 6 és 11 év között voltak. Az átlagos (SD) testtömeg 30,9 (8,63) kg volt, 42 betegnél (80,8%) volt F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 84,2% (tartomány: 44,0%-133,8%), az átlagos életkor pedig 9 év volt (tartomány: 6-12 év). A placebocsoportban 8 beteg (30,8%), az ivakaftor-csoportban pedig 4 beteg (15,4%) rendelkezett a vizsgálat kezdetén a várt érték 70%-a alatti FEV1-értékkel.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a várt FEV1 százalékos értékében a 24 hetes kezelés során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás volt.

Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értékhez képest 24 hét alatt bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI)
10,6 százalékpont (8,6; 12,6) volt az 1. vizsgálatban és 12,5 százalékpont (6,6; 18,3) a 2. vizsgálatban. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében 24 hét alatt a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos relatív változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 17,1% (13,9; 20,2) volt az 1. vizsgálatban és 15,8% (8,4; 23,2) a 2. vizsgálatban. A FEV1-ben (l) a 24 hét során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás az 1. vizsgálatban 0,37 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,01 l a placebocsoportban, a 2. vizsgálatban pedig 0,30 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,07 l a placebocsoportban. A FEV1-ben bekövetkezett javulás mindkét vizsgálatban gyors kezdetű volt (15. nap), és 48 héten át fennmaradt.

Az 1. vizsgálatban a 12-17 éves betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 11,9 százalékpont volt (5,9; 17,9). A 2. vizsgálatban a vizsgálat kezdetén 90%-ot meghaladó várt FEV1-értékkel rendelkező betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 6,9 százalékpont volt (-3,8; 17,6).

A klinikailag lényeges másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket a 6. táblázat mutatja be.
6. táblázat: Az ivakaftor hatása az 1. és 2. vizsgálat egyéb hatásossági végpontjaira

1. vizsgálat
2. vizsgálat
Végpont
Kezelési különbséga
(95%-os CI)
p-érték
Kezelési különbséga
(95%-os CI)
p-érték
A CFQ-Rb légzőrendszeri domén pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (pontok)c
A 24. hétig
8,1
(4,7; 11,4)
< 0,0001
6,1
(-1,4; 13,5)
0,1092
A 48. hétig
8,6
(5,3; 11,9)
< 0,0001
5,1
(-1,6; 11,8)
0,1354
A pulmonalis exacerbatio relatív kockázata
A 24. hétig
0,40 d
0,0016
NA
NA
A 48. hétig
0,46d
0,0012
NA
NA
A testtömegben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg)
A 24. héten
2,8
(1,8; 3,7)
< 0,0001
1,9
(0,9, 2,9)
0,0004
A 48. héten
2,7
(1,3; 4,1)
0,0001
2,8
(1,3; 4,2)
0,0002
A BMI-ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg/m2)
A 24. héten
0,94
(0,62; 1,26)
< 0,0001
0,81
(0,34; 1,28)
0,0008
A 48. héten
0,93
(0,48; 1,38)
< 0,0001
1,09
(0,51; 1,67)
0,0003
A z-pontszámokban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás (pontok)
Az életkornak megfelelő testtömeg z-pontszámai a
48. hétene
0,33
(0,04; 0,62)
0,0260
0,39
(0,24; 0,53)
< 0,0001
Az életkornak megfelelő
BMI z-pontszáma a
48. hétene
0,33
(0,002; 0,65)
0,0490
0,45
(0,26; 0,65)
< 0,0001
CI: konfidenciaintervallum; NA: az események alacsony előfordulási gyakorisága miatt nem elemezték a Kezelési különbség = az ivakaftor hatása - a placebo hatása
b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (Átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív) - CF-hoz kidolgozott betegségspecifikus, az egészséggel összefüggő életminőséget mérő kérdőív.
c Az 1. vizsgálat adatai a felnőtteknek/serdülőknek szóló CFQ-R és a 12-13 éves gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívek adatainak összesítéséből származnak; a 2. vizsgálat adatai a 6-11 éves gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívekből származnak.
d Relatív hazárd az első pulmonalis exacerbatióig eltelt idő tekintetében e 20 év alatti betegeknél [a Centers for Disease Control (CDC) növekedési diagramjai]

5. vizsgálat: non-G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegeknél végzett vizsgálat

Az 5. vizsgálat a CFTR-génen G970R vagy non-G551D kapuzási mutációt (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P vagy G1349D) hordozó 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek esetében az ivakaftor hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából végzett III. fázisú, kétrészes, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, keresztezett elrendezésű vizsgálat (1. rész) volt, amelyet egy 16 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett szakasz (2. rész) követett.

Az 1. részben a betegeket 1:1 arányban randomizálták az előírt CF terápia mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo alkalmazására, amelyet 12 óránként, zsírtartalmú étellel kellett bevenni 8 héten át, majd egy 4-8 hetes kiürülési időszak után a második 8 hétre keresztezett elrendezésben történt a másik kezelés. Inhalációs hipertóniás só alkalmazása nem volt megengedett. A 2. részben az összes beteg ivakaftort kapott további 16 héten át, az 1 részben meghatározottak szerint. A folyamatos ivakaftor kezelés időtartama 24 hét volt a vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciájú csoportba randomizált betegek esetében, illetve 16 hét azon betegek esetében, akiket a vizsgálat 1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizáltak.

Harminckilenc beteget (átlagos életkor: 23 év) vontak be, akiknek a kiindulási FEV1-értékük elérte vagy meghaladta a várt FEV1 40%-át (átlagos FEV1 a várt érték 78%-a [tartomány: 43-119%]). Közülük 62% (24/39) hordozta az F508del-CFTR mutációt a második allélen. Összesen 36 beteg folytatta a vizsgálat 2. részét (kezelési szekvenciánként 18 beteg).

Az 5. vizsgálat 1. részében az átlagos várt FEV1 százalékos értéke a vizsgálat elkezdésekor 79,3% volt a placebóval kezelt betegeknél, míg az ivakaftorral kezelt betegeknél ez az érték 76,4% volt. A vizsgálat megkezdése utáni átlagos összesített érték 76,0%, illetve 83,7% volt. A várt FEV1 százalékos értékében (elsődleges hatásossági végpont) a kiinduláshoz képest a 8. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás 7,5% volt az ivakaftor-szakaszban, és -3,2% a placeboszakaszban. Az ivakaftor és a placebo között megfigyelt kezelési különbség (95%-os CI) 10,7% (7,3; 14,1) volt (P < 0,0001).

A 7. táblázat mutatja be az ivakaftor hatását az 5. vizsgálat összesített populációjában (a másodlagos végpontokat, vagyis a BMI-ben a kezelés 8. hetére bekövetkezett abszolút változást, valamint a CFQ-R légzőrendszeri részterületének pontszámában a kezelés 8 hete során bekövetkezett abszolút változást), illetve egyedi mutációk szerint lebontva (abszolút változás a verejték kloridszintjében, valamint a várt FEV1 százalékos értékében a 8. héten). Az ivakaftorra kapott klinikai (a várt FEV1 százalékos értéke) és farmakodinámiás (a verejték kloridszintje) válaszok alapján a G970R mutációt hordozó betegek esetében nem sikerült hatásosságot igazolni.
7. táblázat: Az ivakaftornak az összesített populációban a hatásossági változókra, valamint a konkrét CFTR-mutációkra gyakorolt hatása
A várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett abszolút változás
BMI
(kg/m2)
A CFQ-R légzőrendszeri domén pontszáma
(pontszám)
a 8. hétig
a 8. héten
a 8. hétig
Összes beteg (n = 39)
Az eredmények az ivakaftorral vs. placebóval kezelt betegek kiindulási értékeihez képest bekövetkezett átlagos (95%-os CI) változást mutatják:
10,7 (7,3; 14,1)
0,66 (0,34; 0,99)
9,6 (4,5; 14,7)
A betegek mutációtípusok szerint csoportosítva (n)
Az eredmények az ivakaftorral kezelt betegek kiindulási értékeihez képest a 8. hétre bekövetkezett átlagos változást (minimum, maximum) mutatják*:
Mutáció (n)

A verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás (mmol/l)
A várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett abszolút változás (százalékpont)

a 8. héten
a 8. héten
G1244E (5)
G1349D (2) G178R (5)
G551S (2)
G970R#M (4)
S1251N (8) S1255P (2)
S549N (6) S549R (4)
-55 (-75 -34)
-80 (-82, -79)
-53 (-65, -35)
-68
-6 (-16, -2)
-54 (-84, -7)
-78 (-82, -74)
-74 (-93, -53)
-61 (-71, -54)
8 (-1, 18) 20 (3, 36)
8 (-1, 18)
3
3 (-1, 5)
9 (-20, 21) 3 (-1, 8)
11 (-2, 20)
5 (-3, 13)
* Az egyedi mutációk kis száma miatt statisztikai próba nem történt.
A G551S-mutációt hordozó egyetlen beteg eredményeit tükrözi a 8 hetes időpont adataival.
n = 3 a verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás esetében.
#M Hasítási ("splicing") defektust okoz, melynek eredményeként a CFTR protein kis mennyiségben vagy egyáltalán nem található meg a sejtfelszínen.

Az 5. vizsgálat 2. részében a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 16 hetes folyamatos ivakaftor-kezelést követően (a vizsgálat 1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében) 10,4% (13,2%) volt. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől -5,9% (9,4%) volt. A vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében további 3,3%-os (9,3%-os) átlagos (SD) változás következett be a várt FEV1 százalékos értékében a további 16 hetes ivakaftor kezelés után. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől -7,4% (5,5%) volt.

3. vizsgálat: a CFTR-génen F508del-mutációval rendelkező CF-os betegek bevonásával végzett vizsgálat

A 3. vizsgálat (A része) egy 16 hetes, 4:1 arányú randomizációval végzett kettős-vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, II. fázisú vizsgálat volt, amelyet az ivakaftorral végeztek
(12 óránként 150 mg) 140 olyan, CF-ban szenvedő, 12 éves és idősebb beteg bevonásával, akik a CFTR-génen lévő F508del-mutációra nézve homozigóták voltak, és a várt FEV1-értékük legalább 40% volt.

A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 16. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 1,5 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban
és -0,2 százalékpont a placebocsoportban. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 1,7 százalékpont (95%-os CI: -0,6; 4,1) volt. Ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (p = 0,15).

4. vizsgálat: nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat

A 4. vizsgálatban azokat a betegeket, akik az 1. és 2. vizsgálatokban a placebóval végzett kezelést fejezték be, átállították ivakaftorra, míg az ivakaftor-kezelésben részesülő betegek továbbra is az ivakaftort kapták legalább 96 héten át, vagyis az ivakaftorral végzett kezelés időtartama legalább
96 hét volt a placebo/ivakaftor-csoportban, és legalább 144 hét az ivakaftor/ivakaftor-csoportban.

Az 1. vizsgálatból 144 beteg került át a 4. vizsgálatba, 67 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 77 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba. A 2. vizsgálatból 48 beteg került át a 4. vizsgálatba, 22 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 26 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba.

A 8. táblázat mutatja be a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás eredményeit mindkét betegcsoportban. A placebo/ivakaftor-csoport betegei esetében a várt FEV1 kiindulási százalékos értéke megegyezik a 4. vizsgálatéval, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport betegei esetében a kiindulási érték megegyezik az 1. és 2. vizsgálatéval.
8. táblázat: Az ivakaftor hatása a várt FEV1 százalékos értékére a 4. vizsgálatban
Eredeti vizsgálat és kezelési csoport
Az ivakaftor-kezelés időtartama (hetek)
A várt FEV1 százalékos értékében a vizsgálat megkezdéséhez képest bekövetkezett abszolút változás (százalékpont)

n
Átlag (SD)
1. vizsgálat

Ivakaftor
48*
77
9,4 (8,3)

144
72
9,4 (10,8)
Placebo
0*
67
-1,2 (7,8)

96
55
9,5 (11,2)
2. vizsgálat

Ivakaftor
48*
26
10,2 (15,7)

144
25
10,3 (12,4)
Placebo
0*
22
-0,6 (10,1)

96
21
10,5 (11,5)
* A kezelés vak, kontrollos, 48 hetes, III. fázisú vizsgálat során történt.
A korábbi vizsgálat kiindulási értékéhez képest 48 heti placebokezelést követően bekövetkezett változás.

A 4. vizsgálat kiindulási értékéhez képest a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változást összehasonlítva megállapítható, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoport azon betegeinél (n = 72), akik az 1. vizsgálatból kerültek át, a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 0,0% (9,05) volt, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport (n = 25) azon betegeinél, akik a 2. vizsgálatból kerültek át, ez az érték 0,6% (9,1) volt. Ez azt mutatja, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoportban a 144. hétig fennmaradt a várt FEV1 százalékos értékében az első vizsgálat 48. hetében (a 0. naptól a 48. hétig) észlelt javulás. A 4. vizsgálatban (a 48. héttől a 144. hétig) további javulás nem volt.

Azoknál a betegeknél, akik az 1. vizsgálat placebo/ivakaftor-csoportjában voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága magasabb volt az első vizsgálatban, amikor a betegek placebót kaptak (1,34 esemény/év), mint az azt követő 4. vizsgálat során, amikor a betegek ivakaftorra kerültek át (0,48 esemény/év az 1. naptól a 48. hétig és 0,67 esemény/év a 48. héttől a 96. hétig). Azoknál a betegeknél, akik az 1. vizsgálat során az ivakaftor/ivakaftor-csoportban voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,57 esemény/év volt az 1. naptól a 48. hétig, amikor a betegek ivakafto