Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta: Halvány rózsaszínű, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán egy szabályos hatszögben "LN" jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10,0 mg fludarabin-foszfát filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 74,75 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, kroszkarmellóz-nátrium, magnézium-sztearát. Bevonat: hipromellóz, talkum, titán-dioxid (E 171), sárga vas-oxid (E 172), vörös vas-oxid (E 172). Javallat4.1 Terápiás javallatok B-sejtes krónikus limfoid leukémia (CLL) kezelése elégséges csontvelőtartalékkal rendelkező felnőtt betegekben. A Fludarával végzett első vonalbeli kezelést a betegség előrehaladott formájában szenvedő felnőtt betegnél szabad megkezdeni, a Rai III-IV (Binet C) stádiumban, vagy a Rai I/II (Binet A/B) stádiumban, ha a betegeknek a betegséghez kapcsolódó tüneteik vannak, vagy bizonyíték van a progresszív betegségre. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A fludarabin-foszfát ajánlott dózisa: 40 mg/m2 testfelület naponta szájon át bevéve, 5 egymást követő napon keresztül. A kúra 28 naponként ismételhető. Ez a fludarabin-foszfát ajánlott intravénás dózisának (25 mg/m2 testfelület naponta) körülbelül 1,6-szerese. Az alábbi táblázat iránymutatást ad a szájon át beadott Fludara tabletták számának meghatározásához: Testfelület (BSA) [m2] A testfelület alapján számított napi dózis (egész számra kerekítve) [mg/nap] A tabletták napi száma (teljes napi dózis) 0,75-0,88 30-35 3 (30 mg) 0,89-1,13 36-45 4 (40 mg) 1,14-1,38 46-55 5 (50 mg) 1,39-1,63 56-65 6 (60 mg) 1,64-1,88 66-75 7 (70 mg) 1,89-2,13 76-85 8 (80 mg) 2,14-2,38 86-95 9 (90 mg) 2,39-2,50 96-100 10 (100 mg) A terápia időtartama a kezelés sikerétől és a gyógyszer tolerálhatóságától függ. A Fludara tablettával végzett kezelést célszerű az optimális klinikai válaszig (teljes vagy részleges remisszió) folytatni (ehhez általában 6 kezelési ciklus szükséges), majd a gyógyszer használatát fel kell függeszteni. Az első kezelési ciklusban (a Fludarával végzett kezelés kezdete) a dózis megváltoztatása nem ajánlott (kivéve vesekárosodásban szenvedő betegeknél - lásd: "Vesekárosodás"). A fludarabin-kezelés alatt álló betegeknél a hatást és a toxicitást gondosan ellenőrizni kell. Az egyéni dózist gondosan be kell állítani, a megfigyelt hematológiai toxicitás alapján. Ha egy következő ciklus megkezdésekor a sejtszámok túl alacsonyak az ajánlott dózis beadásához és van bizonyíték a kezeléshez kapcsolódó mieloszuppresszióra, a tervezett kezelési ciklust el kell halasztani, amíg a granulocitaszám 1,0×109/1, és a vérlemezkeszám 100×109/1 fölé kerül. A kezelést maximum két héttel szabad elhalasztani. Ha a két hetes halasztás után a granulocita- és vérlemezke-szám nem javul, a dózist az alábbi táblázatban ajánlott dózis-szabályozásnak megfelelően kell megváltoztatni. Granulociták és/vagy vérlemezkék [109/1] Fludarabin-foszfát dózis 0,5-1,0 50-100 30 mg/m2/nap <0,5 <50 20 mg/m2/nap A dózist nem kell csökkenteni, ha a trombocitopénia a betegséghez kapcsolódik. Ha egy beteg nem reagál a kezelésre két ciklus után, és nem mutat hematológiai toxicitást, vagy ez csak nagyon csekély, akkor meg lehet fontolni a fludarabin-foszfát dózis óvatos emelését a következő kezelési ciklusokban. Vesekárosodás Beszűkült vesefunkciójú betegeknél adagmódosítás szükséges. Ha a kreatinin-clearance értéke 30 - 70 ml/perc között van, az alkalmazott adagot - legfeljebb a szükséges adag 50%-ára - kell csökkenteni és szoros hematológiai monitorozás szükséges a toxicitás vizsgálatára (lásd még 4.4 pont). Abban az esetben, ha a kreatinin-clearance < 30 ml/perc, a beteg Fludara-kezelése ellenjavallt (lásd még 4.3 pont). Májkárosodás Nincsenek adatok a Fludara használatáról májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ebben a csoportban a Fludarát óvatosan kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők A Fludara filmtabletta alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Ezért a Fludara alkalmazása ebben a betegcsoportban nem ajánlott. Idősek Mivel a Fludara időskorú (>75 év) betegekben való alkalmazásáról csak korlátozott információ áll rendelkezésre, ezért a Fludara beadásánál óvatosan kell eljárni. A 65 éves és annál idősebb betegeknél mérni kell a kreatinin clearance-t (lásd: " Vesekárosodás"; és 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Fludara 10 mg filmtablettát kizárólag a daganatok kemoterápiájában jártas szakorvos írhatja fel. A tablettákat éhgyomorra vagy étkezéskor is be lehet venni. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni. Tilos azokat szétrágni vagy összetörni! Óvintézkedések a gyógyszerkészítmény kezelése előtt A gyógyszerkészítmény kezeléséről szóló utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance < 30 ml/perc). - Dekompenzált hemolitikus anémia. - Szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mieloszuppresszió A Fludarával kezelt betegek esetében súlyos csontvelőkárosodásról - különösen anémia, trombocitopénia és neutropénia - számoltak be. Szolid tumoros betegek intravénás I. fázisú vizsgálata során a granulocitaszám általában a 13. napra (a 3-25. nap között), a trombocitaszám általában a 16. napra (a 2-32. nap között) érte el a mélypontot, A legtöbb beteg alapvetően - vagy a fennálló betegsége következtében, vagy a nála már korábban alkalmazott mieloszuppresszív terápia következtében - hematológiai károsodásban szenvedett. Kumulálódó mieloszuppresszió szintén kialakulhat. Bár a kemoterápia által előidézett mieloszuppresszió általában reverzibilis, a fludarabin-foszfát alkalmazása szoros hematológiai monitorozást igényel. A fludarabin-foszfát hatásos daganatellenes szer, azonban potenciálisan jelentős toxikus mellékhatásokat okozhat. A terápiában részesülő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani annak érdekében, hogy a hematológiai és a nem hematológiai toxicitás tünetei idejében felismerhetőek legyenek. Ahhoz, hogy az anémia, neutropénia és trombocitopénia kialakulását időben észlelni lehessen, a perifériás vérképet rendszeresen értékelni kell. Felnőtteknél számos esetben számoltak be mindhárom sejtvonal hipopláziájáról vagy apláziájáról a csontvelőben, amely pancitopéniát és néha halált eredményezett. A jelentett esetekben a klinikailag jelentős citopénia időtartama a kb. 2 hónap - 1 év közötti időszak. Ezek az epizódok a korábban már kezelt és a nem kezelt betegeknél is jelentkeztek. Ugyanúgy, mint egyéb citotoxikumok esetében, óvatosan kell eljárni a fludarabin-foszfáttal, ha a későbbiekben hematopoietikus őssejt mintavétel jön szóba. Autoimmun folyamatok Életveszélyes és egyes esetekben fatális kimenetelű autoimmun folyamatokról (lásd 4.8 pont) számoltak be Fludara-kezelés idején vagy azt követően, függetlenül attól, hogy a kórtörténetben szerepelt-e bármilyen megelőző autoimmun folyamat vagy Coombs-teszt pozitivitás. Ha ezen betegek esetében a Fludara-kezelést ismételten folytatták, a hemolízis a betegek többségében újra jelentkezett. A Fludarával kezelt betegek szoros ellenőrzése szükséges a hemolízis jeleinek irányában. A Fludara-kezelés megszakítása javasolt hemolízis esetében. Vérátömlesztés (besugárzott, lásd az alábbiakban) és adrenokortikoid készítmények a leggyakoribb kezelések az autoimmun hemolitikus anémia esetében. Neurotoxicitás A krónikus Fludara-terápia központi idegrendszerre gyakorolt hatása nem tisztázott. Mindazonáltal a betegek - néhány vizsgálatban - viszonylag hosszú ideig (26 terápiás cikluson át) tolerálták az ajánlott dózist. A Fludarával kezelt betegeket tehát gondosan obszerválni kell a központi idegrendszeri szövődmények lehetősége miatt. Akut leukémiás betegeken történt nagy adagú alkalmazáskor az intravénás Fludara súlyos idegrendszeri komplikációkat - pl. vakságot, kómát és halált - okozott. A tünetek az utolsó adagot követő 21-60. napon jelentek meg. A központi idegrendszeri toxicitás 36%-os gyakoriságú volt azon betegek esetében, akik a CLL terápiájára ajánlott intravénás dózisnak majdnem a négyszeresét kapták (96 mg/m2/nap 5-7 napon keresztül). Azon betegek esetében, akik a CLL terápiájára elfogadott adagolási tartományban kapták a kezelést, súlyos központi idegrendszeri szövődményről (mint pl. kóma, görcsök és agitáció) csak ritkán, vagy (mint pl. zavartság) csak rendkívüli esetben számoltak be (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján neurotoxicitásról korábban vagy később számoltak be, mint a klinikai vizsgálatokban. A Fludara alkalmazása leukoencephalopathia (LE), akut toxikus leukoencephalopathia (ATL) és reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) kialakulásával társulhat, amelyek előfordulhatnak: - ajánlott dózisnál o amennyiben a Fludarát olyan gyógyszerek használatát követően vagy azokkal kombinációban alkalmazzák, amelyek ismerten összefüggésbe hozhatók LE, ATL vagy RPLS kialakulásával, o vagy amennyiben a Fludarát olyan betegek esetében alkalmazzák, akiknél egyéb kockázati tényezők állnak fenn, mint pl. koponya- vagy teljestest-besugárzás, hemopoetikus sejttranszplantáció, graft-verus-host betegség, vesekárosodás, vagy hepatikus encephalopathia. - ajánlott dózisnál nagyobb adagok alkalmazásakor. Az LE, ATL és RPLS tünetei a következők lehetnek: fejfájás, hányinger és hányás, görcsök, látási zavarok, mint pl. látásvesztés, megváltozott érzékelés, és fokális neurológiai tünetek. További mellékhatások lehetnek a látóideggyulladás és papillitis, zavartság, aluszékonyság, izgatottság, paraparesis/quadriparesis, izommerevség, és inkontinencia. Az LE/ATL/RPLS lehet irreverzibilis, életveszélyes, vagy halálos kimenetelű. Amennyiben felmerül az LE, ATL vagy RPLS gyanúja, a fludarabin-kezelést abba kell hagyni. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani, és agyi képalkotó vizsgálatot végezni, lehetőleg MRI használatával. Igazolt diagnózis esetében a fludarabin-kezelést véglegesen le kell állítani. Tumor-lízis szindróma Nagy tumor masszával bíró CLL-betegek esetében tumor-lízis szindróma léphet fel a Fludara-kezelés alatt. A gyógyszer már a kezelés első hetében kiválthatja ezt a hatást, ezért a szövődmény kialakulása szempontjából veszélyeztetett betegek esetében meg kell tenni a kellő óvintézkedéseket, és ezeknél a betegeknél kórházi kezelés javasolható a kezelés első ciklusában. Transzfúziót követő graft-versus-host betegség Fludarával kezelt betegeken transzfúziót követő graft-versus-host betegség kialakulásáról (immunkompetens limfociták okozzák) számoltak be. A kórkép akkor jelentkezett, ha a vérátömlesztéshez olyan vért használtak fel, amely előzetesen nem volt sugárkezelve. E betegség gyakorta fatális kimenetelű következménnyel járt. Ezért a transzfúziót követő graft-versus-host betegség kockázatának minimalizálása érdekében a Fludarával kezelt betegek, illetve azok, akiknek kórelőzményében Fludara-kezelés szerepel, kizárólag besugárzott vérkészítményt kapjanak, ha transzfúzióra szorulnak. A bőr daganatos elváltozásai Korábban meglévő daganatos bőrelváltozások rosszabbodása vagy kiújulása, illetve új, kezdődő bőrdaganatos megbetegedés ritkán előforduló eseteiről számoltak be Fludara-kezelés idején, vagy azt követően. Leromlott egészségi állapot Leromlott egészségi állapotú betegeknek a Fludarát kizárólag óvatosan, a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelésével lehet alkalmazni. Ez különösen vonatkozik azokra a betegekre, akiknek csontvelőfunkciója súlyosan károsodott (trombocitopénia, anémia, és/vagy granulocitopénia), immunhiányos állapotban szenvednek, vagy opportunista infekció szerepel a kórtörténetükben. Vesekárosodás A 2F-ara-A (a fő plazma-metabolit) teljestest-clearance-értéke függ a kreatinin-clearance értéktől, mivel a renalis exkréció döntő szerepet játszik a vegyület kiválasztódásában. A beszűkült vesefunkciójú betegek megnövekedett gyógyszerterhelésnek vannak kitéve (lásd 2F-ara-A AUC-jét). Beszűkült vesefunkciójú (kreatinin-clearance < 70 ml/perc) betegek kezeléséről csak korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre. Vesekárosodás fennállása esetében a Fludara óvatosan alkalmazható. Ha a kreatinin-clearance értéke 30 - 70 ml/perc között van, az alkalmazott adagot - legalább a szükséges adag 50%-ára - kell csökkenteni és szoros hematológiai monitorozás szükséges a toxicitás vizsgálatára (lásd 4.2 pont). Abban az esetben, ha a kreatinin-clearance < 30 ml/perc, a beteg Fludara-kezelése ellenjavallt. Idősek Mivel időskorú betegek (> 75 év) esetén csak korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre, a Fludara alkalmazásával kapcsolatban, ezért ebben a betegcsoportban fokozott figyelem és óvatosság szükséges a kezelés során. A 65 éves vagy idősebb betegek esetén a kezelés előtt ellenőrizni kell a kreatinin-clearance értékét, lásd a "Vesekárosodás" című részt és a 4.2 pontot. Terhesség Kimutatták, hogy a fludarabin-foszfát genotoxikus. Azt is kimutatták, hogy a fludarabin-foszfát nyulakban és patkányokban embriotoxikus és fötotoxikus (lásd 5.3 pont). Terhes nőknél történő alkalmazáskor a Fludara károsíthatja a magzatot. Ezért a Fludara kizárólag akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az anyánál várható előny felülmúlja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokat. A Fludara-kezelést kapó, fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne essenek terherbe a kezelés alatt, valamint arra, hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha ez mégis megtörténik (lásd 4.6 és 5.3 pont). Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fludarabin-foszfát genotoxikus kockázata miatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést követően még legalább 6 hónapig. A férfibetegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy kerüljék a gyermeknemzést a Fludara-kezelés alatt és a kezelést követően még legalább 3 hónapig. (lásd 4.6 pont). Védőoltások Élő vakcinával történő védőoltást a Fludara-kezelés során és azt követően is kerülni kell. Induló Fludara-kezelés után az új terápia lehetőségei A Fludarával végzett induló kezelés után a Fludarára nem reagáló betegek klórambucilra való átállítását kerülni kell, mivel a legtöbb, Fludarára rezisztens beteg rezisztenciát mutat klórambucillal szemben is. Intravénás Fludará-ra történő átállás: A jelentett hányinger/hányás gyakorisága nagyobb a per os, mint az intravénás gyógyszerforma esetében. Ha ez folyamatos klinikai problémát jelent, akkor ajánlott áttérni az intravénás gyógyszerformára. Segédanyagok: Egy Fludara 10 mg filmtabletta 74,75 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glukóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A Fludara 10 mg filmtabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakolatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Fludara csökkentheti a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket; pl. fáradtságot, gyengeséget és látászavarokat, zavartságot, izgatottságot és görcsrohamokat figyeltek meg. 4.9 Túladagolás Nagy dózisú intravénás Fludara-terápiát követően leukoencephalopathia, akut toxikus leukoencephalopathia vagy reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) fordul elő. A tünetek a következők lehetnek: fejfájás, hányinger és hányás, görcsök, látási zavarok, mint pl. látásvesztés, megváltozott érzékelés, és fokális neurológiai tünetek. További mellékhatások lehetnek a látóideggyulladás és papillitis, zavartság, aluszékonyság, izgatottság, paraparesis/quadriparesis, izommerevség, és inkontinencia, irreverzibilis központi idegrendszeri károsodás (az alkalmazást követően, késleltetten jelentkezik: vakság, kóma, halál). A nagy dózisok következtében súlyos trombocitopénia és neutropénia is kialakulhat a mieloszuppresszió következményeként. Specifikus antidotum nem ismert, a Fludara-túladagolás kezelése a gyógyszer használatának azonnali felfüggesztésére és a beteg tüneti ellátására szorítkozik. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Klinikai vizsgálatok során intravénás Fludara pentosztatinnal (deoxikoformicin) kombinációban CLL kezelés céljából történő alkalmazásakor igen gyakran észleltek elfogadhatatlanul magas incidenciájú fatális kimenetelű pulmonalis toxicitást. Ezért a Fludara pentosztatinnal kombinációban történő alkalmazása nem javallt. Dipiridamol és egyéb adenozin-felvétel gátlók csökkenthetik a Fludara terápiás hatékonyságát. A klinikai vizsgálatok és az in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a Fludara citarabinnal való kombinációban való használata során az Ara-CTP (a citarabin aktív metabolitja) intracelluláris csúcskoncentrációja és intracelluláris expozíciója megnő a leukémiás sejtekben. Az Ara-C plazmakoncentrációja és az Ara-CTP eliminációs sebessége nem változik. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a tabletta farmakokinetikai paramétereit nem befolyásolta jelentősen, ha a beteg a gyógyszert étkezéssel egyidejűleg vette be (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Fludara alkalmazása során nyert tapasztalatok alapján a leggyakoribb mellékhatások: a mieloszuppresszió (neutropénia, trombocitopénia és anémia), fertőzés (beleértve a tüdőgyulladást is), köhögés, láz, fáradtság, gyengeség, hányinger, hányás és hasmenés. Egyéb, gyakran előforduló mellékhatások: hidegrázás, ödéma, rossz közérzet, perifériás neuropátia, látászavarok, anorexia, mucositis, stomatitis és bőrkiütés. Fludarával kezelt betegek esetében gyakoriak a súlyos opportunista infekciók. A súlyos mellékhatások következtében fellépő haláleseteket is leírtak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerenként (MedDRA SOCs) mutatja a mellékhatásokat. Gyakoriságuk klinikai vizsgálati adatok alapján van megadva, tekintet nélkül arra, összefügghetnek-e a Fludara-kezeléssel. A ritka mellékhatásokat leginkább a forgalomba hozatal utáni időszakban észlelték. Szervrendszer MedDRA Nagyon gyakori ?1/10 Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ?1/1000 - <1/100 Ritka ?1/10 000 - <1/1000 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzések/ Opportunista fertőzések (úgymint latens vírusos reaktiváció, pl. Herpes Zoster vírus, Epstein- Barr vírus, Progresszív multifokális leukoencephalopathia ). Tüdőgyulladás Limfoproliferatív rendellenességek (EBV-fertőzéshez társuló) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Mielodiszpláziás szindróma és akut mieloid leukémia (alkiláló szerekkel, topoizomeráz inhibitorokkal korábban, egyidejűleg vagy követőleg végzett kezeléssel vagy sugárkezeléssel összefüggő) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropénia, Anémia, Trombocitopénia Mielo-szuppresszió Immunrendszeri betegségek és tünetek Autoimmun reakciók (beleértve Autoimmun hemolitikus anémiát, Trombocitopéniás purpura, Evan's- szindróma, Szerzett hemofília, Pemphigus) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Tumor-lízis szindróma (beleértve Veseelégtelenség, Metabolikus acidózis, Hematuria, Urát krisztalluria, Hiperurikémia, Hiperkalémia, Hiper-foszfatémia, Hipokalcémia) Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás neuropátia Konfúzió Agitáció, Görcsrohamok, Kóma Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok Optikus neuritis, Optikus neuropátia, Vakság Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívelégtelenség, Aritmia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Pulmonális toxicitás (beleértve Diszpnoé, Pulmonális fíbrózis, Pneumonitis) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, Hányás, Hasmenés Stomatitis Gastrointestinalis vérzés, Kóros pancreas-enzimértékek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros máj-enzimértékek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Bőrdaganat, Stevens-Johnsons-szindróma Toxikus epidermális nekrolízis (Lyell-szindróma) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, Fáradtság, Gyengeség Hidegrázás, Rossz közérzet, Ödéma, Mucositis Egyes mellékhatások leírására a legmegfelelőbb MedDRA fogalom került alkalmazásra a MedDRA 12.0 szerint. A szinonimák vagy társult betegségek nincsenek felsorolva, de ezeket is figyelembe kell venni. A nem kívánt hatásokat, mellékhatásokat mindegyik gyakorisági csoportban csökkenő súlyossági sorrendben soroltuk fel. Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok, a mellékhatások gyakorisága nem ismert: Idegrendszeri betegségek és tünetek: - cerebrális vérzés - leukoencephalopathia (LE) (lásd 4.4 pont) - akut toxikus leukoencephalopathia (ATL) (lásd 4.4 pont) - reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) (lásd 4.4 pont) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: - pulmonalis vérzés Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: - haemorrhagiás cystitis Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJBONSÁGOK 5.1 Farmakodinamiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus szerek, purin analógok, ATC kód: L01B B05 Hatásmechanizmus Hatóanyaga a fludarabin-foszfát, a vidarabin nevű antivirális szer (9-9-D-arabino-furanoziladenin, ara-A) fluorozott nukleotid-analógja. A fludarabin-foszfát viszonylag rezisztens az adenozin-deamináz enzim okozta deaminációval szemben. A beadást követően a fludarabin-foszfát gyorsan defoszforilálódik 2F-ara-A formába. Celluláris abszorpció után a deoxicitidin-kináz enzim aktív metabolittá, 2F-ara-ATP-vé foszforilálja. Erről a metabolitról kimutatták, hogy gátolja a ribonukleotid-reduktázt, a DNS-polimeráz ?/?-t és az ?-t, a DNS-primázt, és DNS-ligázt, ezzel gátolja a DNS szintézist. Emellett az RNS-polimeráz II részleges gátlását is okozza, és így a fehérjeszintézist is csökkenti. Bár a 2F-ara-ATP hatásmechanizmusának némely aspektusa még nem tisztázott, feltételezhető, hogy a DNS-re, RNS-re és a protein-szintézisre gyakorolt hatásai együttesen járulnak hozzá a sejtnövekedés gátlásához, mindezek közül azonban a DNS-szintézist gátló hatását tartják a legfontosabbnak. Mindemellett az in vitro kísérletek azt mutatták, hogy a CLL-limfocitákban a 2F-ara-A hatására a DNS nagymértékben fragmentálódik és e sejtek az apoptózis jeleit mutatják. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy III. fázisú vizsgálat során összevetették az előzetesen nem kezelt B sejtes krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek Fludara, illetve klorambucil (40 mg/m2 4 hetente) kezelésének eredményeit, 195 illetve 199 betegen. A vizsgálat kimenete a következő volt: a Fludarával végzett első vonalbeli terápia során statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt az összesített klinikai válaszarány, valamint a teljes remissziók aránya a klorambucilhoz képest (61,1% versus 37,6%, illetve 14,9% versus 3,4%). A klinikai válasz időtartama a Fludara csoportban szintén statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt (17 versus 13,2 hónap). A két betegcsoport médián túlélése a következő volt: 56,1 hónap a Fludara csoportban és 55,1 hónap a klorambucil csoportban. A performance státusz szintén nem mutatott szignifikáns különbséget. A kezelés toxicitásával kapcsolatos adatok szintén összevethetők voltak a Fludarával kezelt (89,7%) és a klorambucillal kezelt (89,9%) betegeknél. Bár a hematológiai toxicitás teljes incidenciájában nem volt szignifikáns eltérés a két betegcsoport között, a Fludarával kezelt csoportban szignifikánsan több betegnél fordult elő fehérvérsejt- (p = 0,0054) és limfocita-toxicitás ( p=0,0240), mint a klorambucillal kezelt csoportban. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nausea, hányás és hasmenés fordult elő, szignifikánsan alacsonyabb volt a Fludara csoportban (p < 0,0001, p < 0,0001 és p = 0,0489 ), mint a klorambucil csoportban. Hepatotoxicitásról szintén szignifikánsan kisebb arányban számoltak be a Fludarával kezelt betegeknél, mint a klorambucillal kezelt csoportban. A Fludarával végzett első vonalbeli kezelésre reagáló betegeknek jó esélyük van arra, hogy ismételten reagáljanak Fludara monoterápiára. Egy randomizált vizsgálat, amely összehasonlította a Fludara kezelést a ciklofoszfamid + adriamicin + prednizon (CAP) kombinációval 208 Binet B vagy C stádiumú CLL beteg esetében, az alábbi eredményt adta 103 előkezelt beteg alcsoportjában: a Fludarával mind az összesített klinikai válaszarány, mint a teljes remisszió aránya magasabb volt a CAP-pal szemben (45% versus 26% és 13% versus 6%). A válasz időtartama és a teljes túlélés hasonló volt a Fludara és a CAP esetében. A tervezett, 6 hónapos kezelési időtartam alatt 9 haláleset fordult elő a Fludara-kezelést követően és 4 a CAP kezelést követően. Azok a post-hoc analízisek, amelyek csak a kezelés kezdetét követő 6 hónapig terjedő adatokat használták fel, különbséget találtak a Fludara és CAP túlélési görbéi közt a CAP javára, előkezelt Binet C stádiumú betegeknél. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A fludarabin (2F-ara-A) farmakokinetikája a plazmában és a vizeletben A fludarabin (2F-ara-A) farmakokinetikáját az alábbi módon tanulmányozták: a fludarabint (2F-ara-A) gyors intravénás bolus injekcióban való beadás után, valamint rövid időtatamú infúzióban és ezt követően folyamatos infúzióban történő beadás után; illetőleg a fludarabin-foszfátot (Fludara, 2F-ara-AMP) per os alkalmazás után vizsgálták. Nem találtak egyértelmű korrelációt a 2F-ara-A farmakokinetikája és a tumoros betegek kezelésének a hatásossága között. A neutropénia előfordulása és a hematokritérték változásai azonban azt mutatták, hogy a fludarabin-foszfát citotoxicitása dózisdependens módon csökkentette a hematopoesist. Eloszlás és biotranszformáció A 2F-ara-AMP, a fludarabinnak (2F-ara-A) a vízoldékony 'pro-drug'-ja, amely gyorsan és teljes mértékben defoszforilálódik az emberi szervezetben 2F-ara-A nukleoziddá. Egy másik metabolit, a 2F-ara-hipoxantin - amely kutyában a fő metabolit -, emberben csak kis mértékben volt kimutatható. 25 mg 2F-ara-AMP/m2 -t alkalmazva CLL-s betegeknek egyszeri dózisú 30 perces infúzióban, az infúzió beadását követően, a 2F-ara-A átlagos maximális koncentrációja a plazmában 3,5 - 3,7 µM értéket ért el az infúzió végén. A 2F-ara-A ötödik dózisának beadása után az átlagos maximális plazmaszint 4,4 - 4,8 µM volt, ami kisfokú akkumulációra utal. Egy 5 -napos kezelési séma során a 2F-ara-A minimális plazmaszintjei kb. 2-es faktorral emelkedtek. Több kezelési ciklus után a 2F-ara-A akkumulációja kizárható. A maximumot követő plazmaszintek 3 fázisban csökkennek: a kezdeti fázisban kb. 5 perc-, a középső fázisban 1 - 2 óra-, a terminális fázisban pedig kb. 20 óra volt a felezési idejük. A 2F-ara-A farmakokinetikájának vizsgálatok közötti összehasonlító vizsgálata során az alábbi értékeket határozták meg: az átlagos totális plazma clearance (CL) 79 ml/min/m2 (2,2 ml/min/ttkg) értékű volt, az átlagos megoszlási térfogat (Vss) pedig 83 l/m2 (2,4 1/ttkg) értéket eredményezett. Az adatok nagy egyénenkénti eltérést mutattak. A fludarabin-foszfát intravénás és per os adagolása után a 2F-ara-A plazmaszintjei, valamint a plazmaszint-idő görbék alatti területek a dózissal lineárisan növekedtek, míg a felezési idők, a plazma cleaarance értékek, valamint a megoszlási térfogatok a dózistól függetlenül állandóak maradtak. A fludarabin-foszfát per os dózisai után l - 2 órával a maximális 2F-ara-A plazmaszintek az intravénás alkalmazás után mérhető plazmaszint-értékeknek kb. a 20 - 30%-át érték el. A 2F-ara-A átlagos szisztémás hasznosulása 50 - 65% között volt egyszeri- és ismételt adagolás után is. Ez hasonló volt mind oldat formájában-, mind azonnal kioldódó filmtabletta formájában történő adagolás után is. A 2F-ara-AMP per os adagjának táplálékkal egyidejűleg történő alkalmazása után a szisztémás hasznosulása (AUC) kis mértékben (< 10%) növekedett, míg a 2F-ara-A maximális plazmaszintjei (Cmax) kis mértékben csökkentek és a Cmax-értékek valamivel később voltak mérhetőek; azonban a terminális felezési idők változatlanok maradtak. Elimináció A 2F-ara-A főként renalis excretioval eliminálódik. Az intravénásán beadott dózis 40 - 60%-a a vizelettel választódik ki. A 3H-2F-ara-AMP vegyülettel végzett laboratóriumi állatkísérletekben azt tapasztalták, hogy a radioizotóppal jelölt anyagok teljes mértékben visszanyérhetőek visszanyerhetők a vizeletben. A betegekre vonatkozó jellemzők Beszűkült vesefunkciójú egyénekben csökkent teljes-test-clearance értékeket mértek, ami arra utal, hogy ilyen esetekben szükség van a dózis csökkentésére. In vitro kísérletekben úgy találták, hogy a 2F-ara-A nem kötődik a humán plazmaproteinekhez. A fludarabin-foszfát cellularis farmakokinetikáia A 2F-ara-A aktívan transzportálódik a leukémiás sejtekbe, ahol ezután monofoszfáttá, majd ezt követően di- és trifoszfáttá refoszforüálódikrefoszforilálódik. A trifoszfát 2F-ara-ATP a legfontosabb intracelluláris metabolit, és ez az egyetlen ismert cytotoxikus hatású metabolit. CLL-betegségben szenvedők leukémiás limfocitáiban a maximális 2F-ara-ATP szintek átlagosan 4 óra múlva alakultak ki és az átlagos csúcskoncentrációjuk nagy variabilitás mellett kb. 20 µM volt. A leukémiás sejtekben a 2F-ara-ATP-szintek mindig lényegesen magasabbak voltak, mint a plazmában mérhető maximális 2F-ara-A-szintek, ami arra utal, hogy a célsejtekben accumulatio történik. A leukémiás limfociták in vitro inkubációja azt mutatta, hogy lineáris összefüggés van az extracellularis 2F-ara-A expozíciója (a 2F-ara-A koncentrációja és az inkubáció időtartama) és az intracelluláris 2F-ara-ATP felszaporodása között. A 2F-ara-ATP 15-23 órás átlagos felezési idővel eliminálódott a célsejtekből. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Szisztémás toxicitás Akut toxicitási vizsgálatokban fludarabin-foszfát egyszeri dózisai - a terápiás dózist két nagyságrenddel meghaladó dózisban adva - súlyos intoxicatiós tüneteket vagy halált okoztak. Amint egy citotoxikus vegyület esetében várható volt, a csontvelő, a limfoid szervek, a gastrointestinalis nyálkahártya, a vese, valamint a here károsodott. Az ajánlott terápiás dózishoz közel álló (3 - 4-szeres) adagok alkalmazása esetén a betegeken súlyos mellékhatásokat - részben még halálos kimenetelű neurotoxicitást is - észleltek (lásd 4.9 pont). Szisztémás toxicitási vizsgálatokban a fludarabin-foszfát ismételt adagolását követően a gyorsan proliferálódó szövetekben a küszöbdózis felett ugyancsak a várt hatásokat figyelték meg. A morfológiai manifestatiok súlyossága fokozódott a dózisszintek és az adagolás időtartamának növelésével. A megfigyelt változásokat rendszerint reverzibilisnek tekintették. Általában a Fludara terápiás felhasználásával nyert tapasztalatok azt mutatják, hogy emberekben is hasonló toxicologiai profillal kell számolni, azonban további mellékhatásokat - mint pl. a neurotoxicitást - is észleltek (lásd 4.8 pont). Embriotoxicitás Patkányokon és nyulakon végzett embriotoxicitási vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a fludarabin-foszfát teratogén és embrioletális hatású, ami csontváz-fejlődési rendellenességekben nyilvánul meg. Tekintettel arra, hogy az állatokon megfigyelt teratogén dózisok és a humán terápiás dózisok között kicsi a biztonsági küszöb, valamint egyéb antimetabolitokkal - amelyekről feltételezik, hogy zavarják a differenciálódást - kapcsolatos analógiák alapján is, a Fludara terápiás felhasználása esetén emberekben is számolni kell a teratogén hatás releváns kockázatával (lásd 4.6 pont). Genotoxikus potenciál, tumorigenicitás A fludarabin-foszfát DNS-károsodást okozott a sister cromatid exchange tesztben, kromoszóma-aberrációkat indukált az in vitro citogenetikai vizsgálatokban, növelte a nucleolusok arányát az in vivo egér micronucleus tesztben, azonban negatív hatású volt a génmutációs vizsgálatokban és a hím egereken végzett domináns letalitási tesztekben. A szomatikus sejtekben tehát mutagénnek mutatkozott, a csírasejtekben azonban nem. A fludarabin-foszfát DNS-szintre gyakorolt ismert aktivitása és a mutagenitási tesztek eredményei alapot adnak arra, hogy feltételezhető legyen e szerről, hogy tumorigenicus potenciállal rendelkezik. Azonban nincs semmiféle állatkísérlet arra vonatkozóan, ami közvetlenül bizonyítaná a tumorigenicitását, viszont az epidemiológiai adatok alapján egyértelműen igazolható a gyanú, hogy a Fludara-terápia során megemelkedik a másodlagos tumorok kialakulásának kockázata. Lokális tolerancia Állatkísérletekben a fludarabin-foszfát intravénás adagolását követően a beadás helyén semmiféle lokális irritáció nem volt észlelhető. Még a 7,5 mg fludarabin-foszfát/ml koncentrációjú vizes oldat paravénás, intraarterialis és intramuscularis beadása sem okozott releváns helyi irritációt. Állatkísérletekben mind az intravénás, mind az intragastrikus adagolás után a gastrointestinalis tractusban megfigyelt léziók hasonlósága alátámasztotta azt a feltételezést, hogy a fludarabin-foszfát által indukált enteritis egy szisztémás hatás következménye. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 15, illetve 20 db filmtabletta perforált OPA/Al/PP//Al buborékcsomagolásban, ami fehér, csavaros, garanciazáras, gyermekbiztos PP kupakkal lezárt fehér HDPE tartályban van elhelyezve. 1 tartály dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kezelés és megsemmisítés Gyermeket váró egészségügyi dolgozó a Fludarával nem kerülhet érintkezésbe. A szabályos kezelési műveleti eljárást kell követni a citosztatikus szerekre vonatkozó előírások alapján. A gyógyszeres oldattal vagy a gyógyszerrel egyéb módon szennyeződött anyagokat égetéssel kell megsemmisíteni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8272/01 15× OGYI-T-8272/02 20× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. december 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. január 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. szeptember 18. 14 OGYÉI/67690/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt hatás kockázatáról. A fludarabin-foszfát genotoxikus kockázata miatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést követően még legalább 6 hónapig. A férfibetegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy kerüljék a gyermeknemzést a Fludara-kezelés alatt és a kezelést követően még legalább 3 hónapig. Terhesség A fludarabin-foszfát terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Kimutatták, hogy a fludarabin-foszfát genotoxikus. Állatokkal végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Terhes nőknél történő alkalmazásakor a Fludara károsíthatja a magzatot. Ezért a Fludara kizárólag akkor alkalmazható terhes nőknél, ha az anyánál várható előny felülmúlja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokat. A Fludara-kezelést kapó, fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne essenek terherbe a kezelés alatt, valamint arra, hogy azonnal tájékoztatssák a kezelőorvost, ha ez mégis megtörténik (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a fludarabin-foszfát vagy annak metabolitja kiválasztódik az anyatejbe. Preklinikai vizsgálatok szerint azonban a fludarabin-foszfát és metabolitjai a vérkeringésből átjutnak az anyatejbe. A Fludara alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában, mivel súlyos mellékhatásokat okozhat a csecsemőknél (lásd 4.3. pont). Termékenység A Fludara befolyásolja a nők termékenységét és a férfiak nemzőképességét is. Azoknak a betegeknek, akik gyermeket szeretnének, javasolni kell, hogy a Fludara-kezelés megkezdése előtt kérjenek genetikai tanácsadást. A Fludara-kezelés megkezdése előtt a férfibetegekkel meg kell beszélni a a megtermékenyítő képesség megőrzésének lehetőségeit. | 
