Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Melatonin Vitabalans 3 mg tabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, mélynyomású 7 jelöléssel, átmérője 7 mm. Melatonin Vitabalans 5 mg tabletta Fehér, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, mérete 10 mm × 5 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Melatonin Vitabalans 3 mg tabletta 3 mg melatonint tartalmaz tablettánként. Melatonin Vitabalans 5 mg tabletta 5 mg melatonint tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid hidegen duzzadó keményítő Javallat4.1 Terápiás javallatok A Melatonin Vitabalans felnőtteknél a "jet-lag" rövid távú kezelésére javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A szokásos adag naponta egy 3 mg-os tabletta helyi idő szerint lefekvés előtt, a célállomásra való megérkezéstől kezdődően, legfeljebb 5 napig. Egy 5 mg-os tabletta bevehető a 3 mg-os helyett a helyi idő szerinti lefekvéskor, ha a szokásos 3 mg-os adag nem enyhíti megfelelően a tüneteket. A tüneteket kellőképpen enyhítő adagot a legrövidebb ideig kell szedni. Mivel fennáll annak lehetősége, hogy a rosszul időzített bevétel miatt a melatonin hatástalan, illetve kedvezőtlen hatást fejt ki a "jet-lag" utáni átállásra, nem szabad Melatonin Vitabalans tablettát bevenni 20:00 óra előtt vagy 04:00 óra után a célhelyen. Mivel az alkohol kedvezőtlenül befolyásolhatja az alvást és potenciálisan súlyosbíthatja a "jet-lag" bizonyos tüneteit (pl. fejfájás, reggeli fáradtság, koncentráció), javasolt az alkoholfogyasztás kerülése a Melatonin Vitabalans szedésekor. A Melatonin Vitabalans évente legfeljebb 16 kezelési időszak erejéig szedhető. Gyermekek és serdülők A Melatonin Vitabalans biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg. Nem állnak rendelkezésre adatok. Biztonságossági és hatásossági okok miatt a Melatonin Vitabalans nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél (lásd 5.1 pont). Idősek Mivel az exogén melatonin (azonnali felszabadulású) farmakokinetikája fiatal felnőtteknél és időseknél általában hasonló, az idősek számára nincsenek konkrét adagolási ajánlások (lásd az 5.2 pontot). Vesekárosodás A melatonin veseelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre. Óvatosan kell eljárni, ha a melatonint vesekárosodásban szenvedő betegek alkalmazzák. A Melatonin Vitabalans nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára (lásd a 4.4 és 5.2 pontot). Májkárosodás A melatonin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a melatonin plazmakiürülése jelentősen csökken cirrózisban szenvedő betegeknél. A Melatonin Vitabalans nem ajánlott májkárosodásban szenvedő betegek számára (lásd a 4.4 és 5.2 pontot). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni. A melatonin bevételének idején vagy annak környékén történő étkezés várhatóan nem befolyásolja a Melatonin Vitabalans hatásosságát vagy biztonságosságát, azonban ajánlott, hogy a melatonin bevétele előtt vagy után kb. 2 órával ne fogyasszon ételt (lásd az 5.2 pontot). A Melatonin Vitabalans tablettát ideális esetben étkezés után legalább 3 órával kell bevenni a jelentősen csökkent glükóztoleranciában vagy diabetesben szenvedő betegeknél (lásd az 4.4 pontot). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A melatonin adagolásának időzítése fontos. A Melatonin Vitabalans-ot az utasításoknak megfelelően kell alkalmazni. Álmosság A melatonin álmosságot okozhat. Ezért a készítményt óvatosan kell alkalmazni, ha az álmosság hatása valószínűleg a biztonságot veszélyeztető kockázattal jár. Epilepszia A melatonin növelheti a görcsrohamok gyakoriságát azoknál a betegeknél, akiknél görcsrohamok lépnek fel (pl. epilepsziás betegeknél). A görcsrohamokban szenvedő betegeket tájékoztatni kell ennek lehetőségéről a Melatonin Vitabalans alkalmazása előtt. A melatonin görcsrohamokat idézhet elő vagy növelheti azok előfordulási gyakoriságát többszörös neurológiai zavarban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Autoimmun betegségek A melatonin autoimmun betegségekben szenvedő egyéneknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. Egyes esetekben autoimmun betegség súlyosbodását írták le melatonint szedő betegeknél. Ezért a Melatonin Vitabalans nem ajánlott autoimmun betegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásra. Ételfogyasztás Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a szénhidrátokban gazdag ételek fogyasztásához közeli időpontban bevett melatonin több órán keresztül ronthatja a vércukor szabályozását. A Melatonin Vitabalans tablettát étkezés előtt és azt követően legalább 2 órával; olyan betegeknél, akiknek jelentősen csökkent a glükóztoleranciája, vagy diabetesben szenvednek ideális esetben legalább 3 órával az étkezést követően kell bevenni. Máj- és vesekárosodás A melatonin máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a biztonságosság és a hatásosság tekintetében. A Melatonin Vitabalans nem ajánlott májkárosodásban vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára (lásd a 4.2 és 5.2 pontot). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Melatonin Vitabalans közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Melatonin Vitabalans álmosságot okozhat és órákon át csökkentheti az éberséget; az álmosság hatása valószínűleg biztonsági kockázattal jár, ezért a Melatonin Vitabalans alkalmazása nem javasolt gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt. 4.9 Túladagolás Szakirodalmi adatok szerint a melatonin napi 300 mg-os dózisig nem okozott klinikailag számottevő mellékhatásokat. A szájon keresztül szedett melatonin túladagolásának leggyakrabban jelentett jelei és tünetei az álmosság, a fejfájás, a szédülés és a hányinger. A melatonin rendkívül nagy adagokban (3000-6600 mg), több héten át történő szedése után hőhullámokról, hasi görcsökről, hasmenésről, fejfájásról és scotoma lucidumról számoltak be. A hatóanyag kiürülése a lenyelést követő 12 órán belül várható. Általános szupportív intézkedéseket kell végezni. Gyomormosás és aktív szén alkalmazása megfontolható. Nincs szükség különleges kezelésre. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Farmakokinetikai kölcsönhatások * Megfigyelték, hogy a melatonin a terápiás szintnél magasabb koncentrációban, in vitro indukálja a CYP3A-t. E megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Indukció esetén az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációja csökkenhet. * A melatonin a terápiás szintnél magasabb koncentrációban, in vitro nem indukálja a CYP1A enzimeket. Ennélfogva a melatonin CYP1A enzimekre gyakorolt hatása miatt fellépő kölcsönhatások a melatonin és más hatóanyagok között várhatóan nem jelentősek. * A melatonint főként a máj citokróm P450 CYP1A enzimek, elsősorban a CYP1A2 metabolizálja. Ennélfogva más hatóanyagok CYP1A enzimekre gyakorolt hatása esetén kölcsönhatás léphet fel a melatonin és e hatóanyagok között. * Körültekintés indokolt a fluvoxaminnal kezelt betegeknél, ez a szer ugyanis gátolja a melatoninnak a máj citokróm P450 (CYP) rendszer CYP1A2 és CYP2C19 izoenzimei által történő lebontását, és emiatt megemelkedik a melatonin-szint (az AUC 17-szeresére, a maximális szérumszint 12-szeresére nő). Ez a kombináció kerülendő. * Körültekintés indokolt az 5- vagy 8-metoxipszoralént (5- vagy 8-MOP) szedő betegeknél, mert ez a szer a melatonin-metabolizmus gátlásával emeli a melatonin-szintet. * Körültekintés indokolt a cimetidint szedő betegeknél, mert ez a szer gátolja a melatonin CPY2D általi metabolizmusát, ami megemeli a melatonin plazmaszintjét. * A cigarettázás CYP1A2 indukáló hatásával csökkentheti a melatonin-szintet. * Ösztrogén (pl. fogamzásgátló vagy hormonpótló) kezelésben részesülő betegeknél körültekintően kell eljárni, mert az ösztrogének a CYP1A1 és CPY1A2 izoenzimek általi metabolizmust gátolva emelik a melatonin-szintet. * A CYP1A2-gátlók, például a kinolonok (például ciprofloxacin) fokozott melatonin-expozíciót okozhatnak. * A CYP1A2-induktorok (pl. karbamazepin és rifampicin) csökkenthetik a melatonin plazmakoncentrációját. * A szakirodalomban sok adatot közöltek az adrenerg agonisták/antagonisták, opiát agonisták/antagonisták, antidepresszánsok, prosztaglandin-gátlók, benzodiazepinek, a triptofán és az alkohol endogén melatonin-kiválasztásra gyakorolt hatásáról. Nem vizsgálták, hogy ezek a hatóanyagok befolyásolják-e a Melatonin Vitabalans dinamikus vagy kinetikus hatásait, vagy fordítva. * Az élelmiszer befolyásolhatja a plazmamelatonin-koncentrációt (különösen a Cmax-ot) (lásd a 4.2 és 5.2 pontot). Farmakodinámiás kölcsönhatások * A melatonin szedése során kerülendő az alkoholfogyasztás, mert az csökkenti a készítmény alvásra gyakorolt hatását. * A melatonin fokozhatja a benzodiazepinek (pl.: midazolám, temazepám) és a nem benzodiazepin típusú altatók (pl. zaleplon, zolpidem és zopiklon) szedatív hatását. Egy klinikai vizsgálatban egyértelműen bebizonyosodott, hogy a melatonin és a zolpidem egyidejű bevételét követő órában átmeneti farmakodinámiás kölcsönhatás lép fel. Egyidejű alkalmazásuk reggeli álmosságot, hányingert, zavartságot, valamint a figyelem, az emlékezet és a koordináció súlyosabb zavarát idézte elő, mint a zolpidem-monoterápia önmagában. Egyidejű alkalmazásuk a felkelés utáni első órában alacsonyabb aktivitásszintet is eredményezett a zolpidem-monoterápiával összehasonlítva. * A melatonint egyes vizsgálatokban központi idegrendszerre ható hatóanyagokkal, tioridazinnal és imipraminnal adták együtt. Egyik esetben sem észleltek klinikai szempontból számottevő farmakokinetikai kölcsönhatást. A melatonin egyidejű alkalmazása esetén azonban a betegek nyugodtabbnak érezték magukat, és nehezebben tudták a feladatokat végrehajtani, mint az imipramin-monoterápia esetén, ill. "kábábbnak" érezték magukat, mint tioridazin-monoterápia mellett. * A melatonin és a warfarin egyidejű alkalmazása fokozott véralvadás-gátláshoz vezethet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A melatonint "jet-lag"-ben értékelő klinikai vizsgálatokban nagyon kevés mellékhatásról számoltak be. Összességében nincs elegendő adat a melatonin rövid távú alkalmazása káros hatásai előfordulásának és gyakoriságának kiértékeléséhez. A "jet lag"-ben való rövid távú alkalmazásának lehetséges mellékhatásai a fejfájás, émelygés, étvágytalanság, szédülés, nappali álmosság/aluszékonyság és dezorientáció. Az álmosság, a fejfájás, a szédülés és a hányinger szintén a leggyakrabban jelentett mellékhatások abban az esetben, amikor egészséges egyének és betegek a szokásos klinikai dózisokban szedték a melatonint néhány naptól több hétig terjedő időtartamokig. Más rendellenességekben való alkalmazása esetén a melatonin a jelentések szerint a mellékhatások széles skáláját okozza. Valamennyi mellékhatás nem gyakori vagy ritka, vagy előfordulási gyakorisága nem ismert. Az egyes gyakorisági csoportosításoknál a nemkívánatos hatásokat a csökkenő súlyosság sorrendjében mutatjuk be. Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka: herpes zoster Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: leukopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: túlérzékenységi reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka: hypertrigliceridaemia, hypokalcaemia, hyponatraemia Nem ismert: hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: ingerlékenység, idegesség, nyugtalanság, álmatlanság, rendellenes álmok, rémálmok, szorongás Ritka: hangulatváltozás, agresszió, izgatottság, sírás, stressztünetek, dezorientáció, kora reggeli ébredés, fokozott libidó, depressziós hangulat, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: migrén, letargia, pszichomotoros hiperaktivitás, szédülés. Ritka: syncope, memóriazavar, figyelemzavar, álmodozó állapot, nyugtalan láb szindróma, rossz minőségű alvás, paresztézia Gyakori: fejfájás, somnolentia Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: csökkent látásélesség, homályos látás, fokozott könnyezés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka: helyzetfüggő szédülés, vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: angina pectoris, palpitatio Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: hypertensio Ritka: hőhullámok Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, gyomorbaj, szájfekély, szájszárazság, émelygés, Ritka: gastro-oesophagealis reflux betegség, gyomor-bélrendszeri rendellenesség, szájnyálkahártya-hólyagosodás, nyelvi fekély, gyomor-bélrendszeri zavar, hányás, rendellenes bélhangok, nyáltúltermelés, szájszag, hasi diszkomfortérzés, gyomorpanaszok, gyomorhurut, flatulencia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: hyperbilirubinaemia A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: bőrgyulladás, éjszakai izzadás, viszketés, bőrkiütés, generalizált viszketés, száraz bőr Ritka: ekzema, erythema, kézdermatitis, pikkelysömör, általános kiütés, viszkető kiütés, köröm rendellenesség Nem ismert: angiooedema, szájödéma, nyelvödéma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: végtagfájdalom Ritka: ízületi gyulladás, izomgörcsök, nyaki fájdalom, éjszakai görcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: glikozuria, proteinuria Ritka: poliuria, haematuria, nokturia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: menopauzális tünetek Ritka: priapismus, prosztatagyulladás Nem ismert: galactorrhoea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: asthenia, mellkasi fájdalom Ritka: fáradtság, fájdalom, szomjúság Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nem gyakori: abnormális májfunkciós vizsgálati eredmények, testtömeg-növekedés Ritka: emelkedett májenzimszintek, rendellenes vérelektrolitszintek, rendellenes laboratóriumi eredmények Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, melatonin receptor agonisták, ATC kód: N05CH01 A melatonin a természetben előforduló, a tobozmirigyben termelődő hormon, szerkezetét tekintve a szerotoninnal rokon. Élettani körülmények között a melatonin kiválasztása röviddel a sötétség beállta után fokozódik, majd hajnali 2-4 óra között tetőzik, és az éjszaka második felében csökken, majd hajnalra eléri a nappali legalacsonyabb szintet. A melatonin a cirkadián ritmus szabályozásában és a világosság-sötétség ciklushoz való alkalmazkodásban játszik szerepet. Ezen túlmenően altató és az alvásra való hajlandóságot fokozó hatása is van. Antioxidáns hatással is rendelkezik. A nappali fény elsődleges szerepet játszik a melatonin kiválasztása során a cirkadián ritmikusság fenntartásának stimulálásában. Hatásmechanizmus Feltételezik, hogy a melatonin alvást elősegítő hatása az MT1, MT2 és MT3 receptorokra kifejtett hatására vezethető vissza, ugyanis ezek a receptorok (főleg az MT1 és az MT2) vesznek részt a cirkadián ritmus és az alvás szabályozásában. Farmakodinámiás hatások A melatoninnak szedatív és az alvási hajlandóságot fokozó hatása van. A melatonin kiválasztásának éjszakai csúcsszintje előtt vagy után alkalmazott exogén melatonin felgyorsíthatja, illetve késleltetheti a melatonin kiválasztásának cirkadián ritmusát. Repülőgépes utazást követően a célhelyen lefekvéskor (22:00 és 24:00 óra között) alkalmazott melatonin felgyorsítja a cirkadián ritmus átállását az "indulási időről" az "érkezési időre", ezáltal csökkentve az időeltolódás következtében kialakuló, "jet-lag" néven ismert tünetek megjelenését. Gyermekek és serdülők A melatonin biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Biztonságossági okok miatt a melatonin nem alkalmazható 0-18 éves gyermekeknél és serdülőknél, miután nem zárható ki, hogy a szájon át szedett melatonin kedvezőtlenül befolyásolja az endogén melatonin által a hipotalamusz-hipofízis-ivarmirigyek tengely fejlődésére kifejtett hatást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szájon át bevitt melatonin felszívódása felnőtteknél csaknem teljes. A biológiai hasznosulás 15%-os nagyságrendű. Jelentős az első átjutás hatása, a becsült első átjutási metabolizmus 80-90%-os. A tmax általában körülbelül 50 perccel (normál tartomány 15-90 perc) a beadást követően következik be. A melatonin bevitelének időpontjában vagy annak környékén történő táplálékbevitel hatására vonatkozó adatok korlátozottak. Úgy tűnik, hogy az ételnek elhanyagolható hatása van az azonnali felszabadulású melatonin tmax-értékére, de nagymértékben növeli a Cmax-érték változékonyságát. Ez utóbbi várhatóan nem befolyásolja a Melatonin Vitabalans hatásosságát vagy biztonságosságát, azonban ajánlott, hogy a melatonin bevitele előtt kb. 2 órával vagy utána 2 órával ne fogyasszanak ételt. Eloszlás A melatonin in vitro plazmafehérje-kötődése körülbelül 60%. Elsősorban az albuminhoz kötődik, de az alfa-1-savas glikoproteinhez is; más plazmaproteinekhez a kötődése korlátozott. A melatonin rövid idő alatt eloszlik a plazmából a szövetek és szervek többségébe, valamint azonnal átjut a vér-agy gáton. A melatonin azonnal átjut a placentába. A melatonin időre született csecsemők köldökzsinórvérében mért szintje szorosan korrelál az anyánál mért szinttel, és annál csak kicsivel alacsonyabb (~15-35%) 3 mg dózis bevétele után. Biotranszformáció A fő kiürülési útvonal a májban történő anyagcsere. Kísérleti adatok arra utalnak, hogy a citokróm P450 izoenzim-rendszer CYP1A1 és CYP1A2 és esetleg CYP2C19 komponense a melatonin metabolizmusának fő katalizátorai. A fő metabolit az inaktív 6-szulfatoxi-melatonin. A melatonin elsősorban 6-hidroximelatoninná metabolizálódik; a melatonin vizeletben megjelenő metabolitjainak ~80-90%-át képezi. A kisebb részarányú metabolitok közül a legfontosabb az N-acetil-szerotonin (a melatonin vizeletben megjelenő metabolitjainak ~10%-át képezi). A melatonin rendkívül gyorsan metabolizálódik: a plazmában a 6-hidroximelatonin szintje néhány percen belül megemelkedik az exogén melatonin szisztémás keringésbe kerülését követően. Kiválasztódás előtt a 6-hidroximelatonin szulfát-konjugáción (~70%) és glükuronid-konjugáción (~30%) megy keresztül. Elimináció A metabolitok a vizelettel ürülnek, 80%-ban 6-szulfatoxi-melatoninként. A melatonin dózisának kevesebb mint ~1%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. Az eliminációs felezési idő (t1/2) körülbelül 45 perc egészséges felnőtteknél. A melatonin farmakokinetikájában nagy különbségek vannak az egyének között. Linearitás A szájon át beadott melatonin kinetikája lineáris a 0,1-5 mg-os tartományban. Nemek A korlátozott adatok arra utalnak, hogy az azonnali felszabadulású melatonin bevétele után a Cmax- és az AUC-érték magasabb lehet (potenciálisan nagyjából kétszerese) a nőknél, mint a férfiaknál, de arra is, hogy a nemek közötti különbség kisebb, mint az azonos neműek közötti eltérés, különösen a nőknél, akiknél a Cmax-érték a többszörösére változik. A plazma felezési ideje nem tűnik szignifikánsan különbözőnek a férfiak és a nők esetében. Különleges betegcsoportok Idősek Az éjszakai endogén melatonin plazmakoncentráció alacsonyabb az időseknél, mint a fiatal felnőtteknél. Az azonnali felszabadulású melatonin lenyelését követő plazma/szérum tmax, Cmax, eliminációs felezési idő (t1/2) és AUC korlátozott adatai általában nem mutatnak jelentős különbségeket a fiatalabb felnőttek és az idősek között, bár az egyes paraméterek (különösen a tmax és az AUC) értéktartománya (az egyének közötti variabilitás) általában nagyobb az időseknél. Vesekárosodás A közzétett adatok azt mutatják, hogy stabil hemodialízisben lévő betegeknél a melatonin ismételt adagolást követően nem halmozódik fel (3 mg 5-11 héten keresztül). Mivel a melatonin elsősorban metabolitokként ürül a vizelettel, a melatonin-metabolitok szérum/plazmaszintjének emelkedése várható előrehaladottabb vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a nappali endogén szérum/plazma melatonin-koncentráció jelentősen megemelkedett a cirrózisos betegeknél, valószínűleg a melatonin csökkent kiürülése miatt; egy kisméretű vizsgálatban a cirrózisos betegek exogén melatonin szérum t1/2 értéke a vizsgálatban kétszerese volt a kontrollokénak. Mivel a máj a melatonin metabolizmusának elsődleges helye, a májkárosodás várhatóan az exogén melatonin-expozíció növekedését eredményezi. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálat semmilyen, embereknél érvényesülő karcinogén hatást sem mutatott. Vemhes egereknél egyetlen, nagy adag melatonin intraperitoneális beadása után a magzat testsúlya és hossza jellemzően kisebb volt, feltehetően maternális toxicitás miatt. Patkányoknál és ürgéknél a hím és nőstény utódok nemi érésének késését figyelték meg a vemhesség alatti és az ellés utáni melatonin-expozíciót követően. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az exogén melatonin átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe, és ez befolyásolhatja az ontogenezist és a hipotalamusz-hipofízis-ivarmirigyek tengely aktiválódását. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10, 30, 50 és 100 tabletta színtelen, átlátszó buborékcsomagolásban (PVC/Al). 10, 30, 50 és 100 tabletta tablettatartályban (fehér, HDPE műanyag tartály és fehér, LDPE műanyag, garanciazáras. felpattintható kupak). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (keresztjelzés nélküli) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Buborékcsomagolás: 3 mg-os tabletta: 3 év, 5 mg-os tabletta: 4 év Tablettatartály: 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Vitabalans Oy Varastokatu 8, 13500 Hämeenlinna, Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Melatonin Vitabalans 3 mg tabletta OGYI-T-24290/01 10× PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24290/02 10× fehér HDPE tartályban OGYI-T-24290/03 30× PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24290/04 30× fehér HDPE tartályban OGYI-T-24290/05 50× PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24290/06 50× fehér HDPE tartályban OGYI-T-24290/07 100× PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24290/08 100× fehér HDPE tartályban Melatonin Vitabalans 5 mg tabletta OGYI-T-24290/09 10× PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24290/10 10× fehér HDPE tartályban OGYI-T-24290/11 30× PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24290/12 30× fehér HDPE tartályban OGYI-T-24290/13 50× PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24290/14 50× fehér HDPE tartályban OGYI-T-24290/15 100× PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24290/16 100× fehér HDPE tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. február 8. 10 OGYÉI/67028/2023 OGYÉI/67029/2023 OGYÉI/67158/2023 OGYÉI/67159/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A melatoninnal kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az expozíciónak kitett terhességekről. Az exogén melatonin azonnal átjut a humán placentán. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlen vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Tekintettel a klinikai adatok hiányára, a melatonin alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Az emberi anyatejben endogén melatonint mértek, ezért feltételezhető, hogy az exogén melatonin is kiválasztódik az anyatejbe. Rágcsálókon, juhokon, szarvasmarhán és főemlősökön végzett állatkísérletek adatai alapján, a melatonin az anyai szervezetből a méhlepényen keresztül átjuthat a magzatba vagy kiválasztódhat az anyatejbe. Az emberi anyatej endogén melatonin-tartalmából feltételezhető, hogy az exogén melatonin is kiválasztódik, vagy kiválasztódhat az anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttet, a csecsemőt és a gyermeket érintő kockázat nem zárható ki. A melatonin nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt. Termékenység A termékenységre kifejtett hatások tekintetében nem végeztek megfelelő állatkísérleteket (lásd 5.3 pont). A melatonin nagy dózisai és hosszabb ideig történő alkalmazása káros hatással lehet a humán termékenységre. A melatonin alkalmazása nem javasolt gyermekvállalást tervező nőknek és férfiaknak. | 
