Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzésveszély

A dabigatrán-etexilátot óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek a vérzés fokozott veszélyével járnak, illetve azokban az esetekben, amikor az egyidejűleg adott gyógyszerek a thrombocytaaggregáció gátlásával befolyásolják a haemostasist. A vérzés a kezelés során bárhol jelentkezhet. A haemoglobinszint és/vagy a haematocrit-érték tisztázatlan csökkenése, vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni.

Felnőtt betegeknél, életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzések esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer, az idarucizumab áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták.

A dabigatrán haemodialízissel eltávolítható. Felnőtt betegeknél további választható lehetőségek a friss teljes vér vagy a friss fagyasztott plazma, az alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált), a rekombináns VIIa faktor vagy a thrombocytakoncentrátum (lásd még 4.9 pont).

Klinikai vizsgálatokban a dabigatrán-etexiláttal összefüggésben nagyobb arányban észleltek jelentős gastrointestinalis (GI) vérzést időseknél (? 75 év) a napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát esetében. További kockázati tényezők (lásd még a 4. táblázat) többek között a thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel és az acetilszalicilsav (ASA) vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok) egyidejű alkalmazása, valamint az oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása.

Kockázati tényezők

A 4. táblázat összefoglalja azokat a tényezőket, amelyek növelhetik a vérzés veszélyét.

4. táblázat: A vérzés veszélyét esetleg növelő tényezők

Kockázati tényező
Farmakodinámiás és kinetikai tényezők
Életkor ? 75 év
A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők
Jelentős:
* Közepesen súlyos fokú vesekárosodás felnőtt betegeknél (30-50 ml/perc CrCl);
* Erős P-gp-inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5 pont);
* Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P-gp-inhibitorokkal (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd 4.5 pont).

Kisebb jelentőségű:
* Alacsony testtömeg (< 50 kg), felnőtt betegeknél.
Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5 pont)
* ASA és egyéb thrombocytaaggregáció- gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel;
* NSAID-ok;
* SSRI-k vagy SNRI-k;
* Egyéb, a haemostasist esetleg rontó gyógyszerek.
Speciális, vérzésveszéllyel járó betegségek / beavatkozások
* A véralvadás veleszületett vagy szerzett zavarai;
* Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocyta károsodások;
* Közelmúltban végzett biopszia vagy közelmúltban bekövetkezett jelentős trauma;
* Bakteriális endocarditis;
* Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux.

50 kilogrammnál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

A dabigatrán-etexilát és P-gp-inhibitorok együttes alkalmazását nem vizsgálták gyermekeknél, és serdülőknél, azonban fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont).

Óvintézkedések és a vérzésveszély kezelése

A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9 pontban.

Előny-kockázat arány mérlegelése

Az előny-kockázat arány gondos elemzésére van szükség olyan léziók, állapotok, eljárások és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID-ok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k és SNRI-k, lásd 4.5 pont) esetén, amelyek nagymértékben fokozzák a jelentős vérzés veszélyét. A dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha az előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.

Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre olyan gyermekgyógyászati betegekről, akiknél kockázati tényezők vannak jelen, beleértve az aktív meningitisben, encephalitisben és intracranialis abscessusban szenvedő betegeket (lásd 5.1 pont). Ezeknek a betegeknek a dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha a várt előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.

Szoros klinikai megfigyelés

A vérzés vagy anaemia jeleinek szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen a kockázati tényezők együttes fennállása esetén (lásd a fenti 4. táblázat). Fokozott odafigyelés szükséges a dabigatrán-etexilát, és verapamil, amiodaron, kinidin vagy klaritromicin (P-gp-inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 pont).

A vérzés jeleinek szoros megfigyelése javasolt a NSAID-okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5 pont).

A dabigatrán-etexilát kezelés leállítása

Azoknál a betegeknél, akiknél akut veseelégtelenség alakul ki, a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).

Súlyos vérzés jelentkezésekor a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és felnőtt betegeknél megfontolandó egy specifikus antidotum (idarucizumab) alkalmazása. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg. A dabigatrán haemodialízissel eltávolítható.

Protonpumpa-inhibitorok alkalmazása

A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa-inhibitor (PPI) adása. Gyermekek és serdülők esetében a protonpumpa-inhibitorokra vonatkozó helyi ajánlásokat kell követni.

Laboratóriumi koagulációs paraméterek

Bár ez a gyógyszer általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet észlelni a rendkívül magas dabigatrán-expozíciót.
Hasznos információval szolgálhat a hígított thrombin idő (diluted thrombin time, dTT), az ekarin alvadási idő (ecarin clotting time, ECT), és az aktivált parciális thromboplastinidő (activated partial prothrombin time, aPTT), de az eredményeket körültekintően kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1 pont).
A nemzetközi normalizált arány (INR) mérése a dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél nem megbízható és hamis pozitív INR emelkedésről számoltak be. Ezért INR vizsgálatot nem szabad végezni.

Az 5. táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azokat a mélyponti küszöbértékeit mutatja felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó küszöbértékek nem ismertek (lásd 5.1 pont).

5. táblázat: A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértékei felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek

Vizsgálat (mélyponti érték)
Indikáció

SPAF és MVT/PE
dTT [ng/ml]
> 200
ECT [a normálérték felső határának x-szerese]
> 3
aPTT [a normálérték felső határának x-szerese]
> 2
INR
Nem szabad végezni

Fibrinolítikus hatású gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Fibrinolítikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg dTT-, ECT- vagy PTT-értéke nem haladja meg a helyi referencia tartomány szerinti normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN).

Műtét és egyéb beavatkozások

Dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozások a dabigatrán-etexilát ideiglenes leállítását tehetik szükségessé.

A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán-etexilát szedését. Nincs szükség a dabigatrán-etexilát-kezelés (napi kétszer 150 mg) megszakítására a pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban részesülő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Óvatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést valamilyen beavatkozás miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance-e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2 pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még mindig károsodott-e.

Akut műtét vagy sürgős beavatkozások

A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, a felnőtt betegek számára rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere (idarucizumab). Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták. A dabigatrán haemodialízissel eltávolítható.

A dabigatrán-kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thrombotikus kockázatnak teszi ki. A dabigatrán-etexilát-kezelés az idarucizumab adása után 24 órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő haemostasis kialakult.

Szubakut műtét/beavatkozások

A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/beavatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12 óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, a vérzés veszélye megnövekedhet. A vérzés kockázatát és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben.

Elektív műtét

Ha lehetséges, a dabigatrán-etexilátot az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24 órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagy műtét esetén, amikor teljes haemostasisra lehet szükség, mérlegelni kell a dabigatrán-etexilát leállítását 2-4 nappal a műtét előtt.

A 6. táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat felnőtt betegeknél.

6. táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok felnőtt betegeknél

Vesefunkció (CrCl ml/perc)
Becsült felezési idő
(óra)
A dabigatrán-etexilátot elektív műtét előtt le kell állítani

Nagy vérzési kockázat vagy nagy műtét
Átlagos kockázat
? 80
~ 13
2 nappal előtte
24 órával előtte
? 50 - < 80
~ 15
2-3 nappal előtte
1-2 nappal előtte
? 30 - < 50
~ 18
4 nappal előtte
2-3 nappal előtte (> 48 óra)

Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat gyermekeknél és serdülőknél a 7. táblázat foglalja össze.

7. táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok gyermekeknél és serdülőknél

Vesefunkció
(eGFR ml/perc/1,73m2 értékben)
Dabigatrán leállítása elektív műtét előtt
> 80
24 órával előtte
50 - 80
2 nappal előtte
< 50
Nem vizsgálták ezeket a betegeket (lásd 4.3 pont).

Spinalis anaesthesia /epiduralis anaesthesia /lumbalpunctio

Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet.

A spinalis vagy epidurális haematoma veszélye fokozott lehet traumás, vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2 órának kell eltelnie a dabigatrán-etexilát első dózisának a beadásáig. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleit és tüneteit.

Posztopertív időszak

Az invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a dabigatrán-etexilát-kezelést olyan hamar kell folytatni/újrakezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve amikor a megfelelő haemostasis kialakult.
A vérzés veszélyének vagy a túlzott expozíció kockázatának kitett, különösen a csökkent veseműködésű betegeket (lásd még 4. táblázat) kellő körültekintéssel kell kezelni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboemboliás eseményre hajlamosító intrinzik rizikófaktorral rendelkező betegek

Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán-etexilát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért az ilyen betegek csak kellő körültekintéssel kezelhetők.

Májkárosodás

A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei meghaladták a normálérték felső határának (ULN) kétszeresét. Ebben a beteg alcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a dabigatrán-etexilát alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Ellenjavallatot jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan valamilyen hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont).

Interakció P-gp-induktorokkal

A P-gp-induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációit, ezért együttadásuk kerülendő (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt orális antikoagulánsok (direct oral anticoagulants, DOAC), köztük a dabigatrán-etexilát, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen azon betegeknél, akik mindhárom antifoszfolipid vizsgálatra pozitívnak bizonyultak (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) a DOAC- terápia az ismételt thrombotikus események magasabb gyakoriságával társulhat, összehasonlítva a K-vitamin-antagonista-kezeléssel.

Myocardialis infarctus (MI)

A III. fázisú RE-LY vizsgálatban (SPAF, lásd 5.1 pont) a myocardialis infarctus éves abszolút aránya 0,82% volt a napi kétszer 110 mg dabigatrán-etexilátot, 0,81% a napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilátot és 0,64% a warfarint kapó betegeknél, ami a dabigatrán esetében sorrendben 29, illetve 27%-os relatív kockázatnövekedést jelent a warfarinhoz képest. A kezeléstől függetlenül a myocardialis infarctus legmagasabb abszolút kockázatát találták a következő alcsoportokban, hasonló relatív kockázattal: korábban myocardialis infarctuson átesett betegek; 65 év feletti, diabeteses vagy koszorúér betegségben szenvedő betegek; 40%-nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakciójú betegek; és közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegek. Továbbá a myocardialis infarctus nagyobb kockázatát találtak az egyidejűleg ASA-t és klopidogrelt vagy klopidogrelt önmagában szedő betegeknél.

A három aktív kontrollos, MVT/PE III. fázisú vizsgálatban nagyobb gyakorisággal észlelték myocardialis infarctus jelentkezését azoknál a betegeknél, akik dabigatrán-etexilátot kaptak, mint azoknál, akiket warfarinnal kezeltek: 0,4% vs. 0,2% a rövid távú RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban; és 0,8% vs. 0,1% a hosszú távú RE-MEDY vizsgálatban. A növekedés ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,022).

A RE-SONATE vizsgálatban, amelyben a dabigatrán-etexilátot placebóval hasonlították össze, a myocardialis infarctus gyakorisága 0,1% volt a dabigatrán-etexilátot kapó, és 0,2% a placebót kapó betegeknél.

Aktív daganatos betegségben szenvedők (MVT/PE, VTE gyermekeknél és serdülőknél)

A hatásosságot és biztonságosságot aktív daganatos betegségben szenvedő betegek MVT/PE kezelésére nem igazolták. Aktív daganatos betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan.

Gyermekek és serdülők
Néhány nagyon specifikus gyermekgyógyászati beteg esetében - pl. vékonybélbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a felszívódást érintheti - meg kell fontolni egy parenterálisan alkalmazott antikoaguláns készítmény használatát.

Információk egyéb összetevőkről
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dabigatran etexilate Sandoz nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.9 Túladagolás

Az ajánlottnál nagyobb dabigatrán-etexilát dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki.

Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kalibrált kvantitatív dTT teszt vagy az ismételt dTT mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatránszint kialakulási idejének előjelzését (lásd 5.1 pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek.

A túlzott alvadásgátlás a dabigatrán-etexilát-kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen lehetőség alkalmazhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2 pont).

A vérzéses szövődmények kezelése

Vérzéses szövődmény esetén a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani, és a vérzés forrását ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert elrendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni.

Azokban a helyzetekben, amikor felnőtt betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, a dabigatrán farmakodinámiás hatását antagonizálú specifikus antidotum (idarucizumab) áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták (lásd 4.4 pont).

Mérlegelni lehet alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását. Van néhány olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadási faktor koncentrátumok adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Thrombocyta koncentrátum adása megfontolandó thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocyta-ellenes gyógyszerek alkalmazását követően. Minden tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni.

Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadásban jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen a helyi intézményben.