Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Módosított hatóanyag-leadású tabletta. Vörös, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 9 mm átmérőjű módosított hatóanyagleadású tabletta, mélynyomású "T7S" jelzéssel az egyik oldalán. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGoodwill Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4,5 mg szolifenacinnak megfelelő 6 mg szolifenacin-szukcinátot, valamint 0,37 mg tamszulozinnak megfelelő 0,4 mg tamszulozin-hidrokloridot tartalmaz módosított hatóanyag-leadású tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: kalcium-hidrogén-foszfát mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) vörös vas-oxid (E172) magnézium-sztearát (E470b) magas molekulatömegű makrogol vízmentes kolloid szilícium-dioxid Tablettabevonat: hipromellóz (E464) vörös vas-oxid (E172) makrogol titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok Férfiak benignus prostata hyperplasiával (BPH) összefüggő közepesen súlyos és súlyos vizelettárolási (sürgető vizelési inger, gyakori vizelés), és vizeletürítési tüneteinek kezelésére, akik nem megfelelően reagáltak monoterápiára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőtt férfiak, beleértve az időseket Egy darab Örgunderin tabletta (6 mg/0,4 mg) naponta egyszer, szájon át, étkezéssel vagy attól függetlenül bevéve. A maximális napi adag egy darab Örgunderin tabletta (6 mg/0,4 mg). Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek A vesekárosodás szolifenacin/tamszulozin farmakokinetikájára kifejtett hatását nem vizsgálták. Mindazonáltal, a két önálló hatóanyag farmakokinetikájára kifejtett hatás jól ismert (lásd 5.2 pont). Az Örgunderin enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance > 30 ml/perc) szenvedő betegek esetén alkalmazható. A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc) szenvedő betegeket körültekintéssel kell kezelni, és a maximális napi adag e betegek esetén egy darab Örgunderin tabletta (6 mg/0,4 mg) (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek A májkárosodás szolifenacin/tamszulozin farmakokinetikájára kifejtett hatását nem vizsgálták. Mindazonáltal, a két önálló hatóanyag farmakokinetikájára kifejtett hatás jól ismert (lásd 5.2 pont). Az Örgunderin enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám ? 7) szenvedő betegek esetén alkalmazható. A közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 7-9) szenvedő betegeket körültekintéssel kell kezelni, és a maximális napi adag e betegek esetén egy darab Örgunderin tabletta (6 mg/0,4 mg) (lásd 4.4 pont). A súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedő betegek esetén az Örgunderin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A citokróm P450 3A4 közepesen erős és erős inhibitorai Az Örgunderin maximális napi adagját egy tablettára (6 mg/0,4 mg) kell korlátozni. Az Örgunderin-t körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegek esetén, akiket egyidejűleg közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorokkal, például verapamillal, ketokonazollal, ritonavirral, nelfinavirral, itrakonazollal kezelnek (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők Az Örgunderin tablettának gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A tablettát egészben kell lenyelni, sértetlenül, harapás vagy szétrágás nélkül. A tablettát összetörni tilos! Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, - Hemodialízist kapó betegek (lásd 5.2 pont), - Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 5.2 pont), - Súlyos vesekárosodásban szenvedő, egyidejűleg erős citokróm P450 (CYP) 3A4-inhibitorral, pl. ketokonazollal kezelt betegek (lásd 4.5 pont), - Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorral, pl. ketokonazollal kezelt betegek (lásd 4.5 pont), - Súlyos gastrointestinalis állapotok (beleértve a toxikus megacolon állapotát), myasthenia gravis, zárt zugú glaucoma, valamint a fenti állapotok kockázatának kitett betegek, - Az anamnézisben szereplő orthostaticus hypotensio. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A szolifenacin/tamszulozint elővigyázatosan kell alkalmazni az alábbi betegségekben szenvedők esetén: - súlyos vesekárosodás - vizeletretenció kockázata - gastrointestinalis obstruktív betegség - csökkent gastrointestinalis motilitás kockázata - hiatus hernia / gastro-oesophagealis reflux és/vagy ha a beteg egyidejűleg olyan gyógyszert szed, amely oesophagitist vagy annak súlyosbodását okozhatja (például biszfoszfonát), - autonóm neuropathia. A beteget meg kell vizsgálni, és ki kell zárni az olyan egyéb állapotok jelenlétét, amelyek a benignus prostata hyperplasiához hasonló tüneteket okozhatnak. A szolifenacin/tamszulozinnal történő kezelés megkezdése előtt meg kell állapítani a gyakori vizelés egyéb okait (szívelégtelenség vagy vesebetegség). Húgyúti fertőzés jelenléte esetén meg kell kezdeni a megfelelő antibakteriális terápiát. A QT-szakasz megnyúlását és torsades de pointes-t figyeltek meg olyan előzetesen már fennálló hosszú QT szindrómás vagy hypokalaemiás betegek esetében, akik szolifenacin-szukcinát-kezelést kaptak. Légúti elzáródással járó angiooedemát jelentettek néhány, szolifenacin-szukcinát. és tamszulozin-kezelést kapó beteg esetén. Angiooedema jelentkezése esetén az Örgunderin alkalmazását abba kell hagyni, és nem szabad újrakezdeni. Biztosítani kell a megfelelő terápiát és/vagy intézkedéseket. Anaphylaxiás reakciót jelentettek néhány, szolifenacin-szukcináttal kezelt beteg esetén. Az anaphylaxiás reakciót mutató betegek esetén a szolifenacin/tamszulozin alkalmazását abba kell hagyni, és biztosítani kell a megfelelő terápiát és/vagy intézkedéseket. Egyéb alfa1-adrenoceptor antagonistákhoz hasonlóan, a tamszulozin-kezelés egyes eseteiben vérnyomáscsökkenés jelentkezhet, melynek eredményeképpen ritkán előfordulhat ájulás. A szolifenacin/tamszulozin-kezelést megkezdő betegeket figyelmeztetni kell, hogy az orthostaticus hypotensio első jeleire (szédülés, gyengeség) üljenek vagy feküdjenek le, míg a tünetek el nem múlnak. Intraoperatív Floppy Iris szindrómát (IFIS: a szűkpupilla-tünet egyik variánsa) figyeltek meg cataracta- vagy glaucoma-műtét közben néhány olyan beteg esetén, akiket aktuálisan vagy korábban tamszulozin-hidrokloriddal kezeltek. Az IFIS növelheti a műtét közbeni vagy utáni szemszövődmények kockázatát. Ezért nem ajánlott szolifenacin/tamszulozin-terápia megkezdése olyan betegek esetén, akiket cataracta- vagy glaucoma-műtétre jegyeztek elő. A szolifenacin/tamszulozin-kezelés felfüggesztése 1-2 héttel a cataracta- vagy glaucoma-műtét előtt hasznosnak bizonyulhat, de ennek előnyét még nem igazolták. A műtét előkészítése során a sebészeknek és a szemészcsoportnak meg kell győződnie, hogy a cataracta- vagy glaucoma-műtétre előjegyzett betegeket kezelik vagy kezelték-e szolifenacin/tamszulozinnal, hogy biztosítani tudják a megfelelő feltételeket a műtét során jelentkező IFIS kezeléséhez. A szolifenacin/tamszulozint elővigyázatosan kell alkalmazni a CYP3A4 közepesen erős és erős inhibitoraival kombinálva (lásd 4.5 pont), illetve alkalmazása nem ajánlott a CYP3A4 erős inhibitoraival, pl. a ketokonazollal kombinálva olyan betegek esetén, akik a CYP2D6 gyenge metabolizáló fenotípusba tartoznak, illetve akik a CYP2D6 erős inhibitorait, pl. paroxetint alkalmaznak. Segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szolifenacin/tamszulozin gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy mivel előfordulhat szédülés, homályos látás, fáradtság, illetve ritkán aluszékonyság, ezek negatívan befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek A szolifenacin/tamszulozin túladagolása potenciálisan súlyos antikolinerg hatásokat és akut hypotensiót okozhat. A klinikai vizsgálat során véletlenül bevett legnagyobb adag megfelelt 126 mg szolifenacin-szukcinátnak és 5,6 mg tamszulozin-hidrokloridnak. A fenti adagot jól tolerálta a beteg, az egyetlen jelentett mellékhatás a 16 napon át tartó enyhe szájszárazság volt. Kezelés A szolifenacin/tamszulozin túladagolása esetén a beteget aktív szénnel kell kezelni. A gyomormosás 1 órán belül elvégezve hasznos, a beteget azonban nem tanácsos hánytatni. Egyéb antikolinerg hatású szerekhez hasonlóan a szolifenacin miatt jelentkező túladagolási tüneteket az alábbiak szerint kell kezelni: - Súlyos központi antikolinerg hatások, mint például hallucinációk vagy kifejezett izgatottság: fizosztigminnel vagy karbakollal kezelendő. - Görcsrohamok vagy kifejezett izgatottság: benzodiazepinekkel kezelendő. - Légzési elégtelenség: mesterséges lélegeztetéssel kezelendő. - Tachycardia: szükség esetén tünetileg kezelendő. A béta-blokkolók elővigyázatos alkalmazása javasolt, mivel a tamszulozinnal történő együttes túladagolás potenciálisan súlyos hypotensiohoz vezethet. - Vizeletretenció: katéterezéssel kezelendő. Az egyéb antimuszkarin készítményekhez hasonlóan, túladagolás esetén kiemelt figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél ismerten fennáll a QT-megnyúlás kockázata (pl. hypokalaemia, bradycardia és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, melyek a QT-intervallum meghosszabbodását okozzák), illetve már korábban fennálló, releváns szívbetegségben szenvednek (pl. myocardialis ischaemia, szívritmuszavar, kongesztív szívelégtelenség). A túladagolást követően a tamszulozin okozta akut hypotensiót tünetileg kell kezelni. A hemodialízis valószínűleg nem segít, mivel a tamszulozin nagyon erősen kötődik a plazmaproteinekhez. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Bármilyen, antikolinerg hatással rendelkező gyógyszer egyidejű szedése kifejezettebb terápiás hatásokat és nemkívánatos hatásokat okozhat. A szolifenacin/tamszulozin-kezelés befejezése után körülbelül egy hét szünet szükséges bármilyen antikolinerg terápia megkezdése előtt. Kolinergreceptor-agonista egyidejű alkalmazása csökkentheti a szolifenacin terápiás hatását. A CYP3A4 és CYP2D6 inhibitorokkal való kölcsönhatások A szolifenacin együttes alkalmazása a ketokonazollal (a CYP3A4 erős inhibitorával) (200 mg/nap dózisban) a szolifenacin Cmax-értékének 1,4-szeres, a görbe alatti terület (AUC) értékének 2,0-szeres növekedését okozta, míg a 400 mg/nap dózisban adagolt ketokonazol a szolifenacin Cmax-értékének 1,5-szeres, a görbe alatti terület (AUC) értékének 2,8-szeres növekedését okozta. A tamszulozin együttes alkalmazása 400 mg/nap dózisban adagolt ketokonazollal a tamszulozin Cmax-értékének 2,2-szeres, görbe alatti terület (AUC) értékének 2,8-szeres növekedését okozta. Mivel a CYP3A4 erős inhibitoraival, például a ketokonazollal, ritonavirral, nelfinavirral és itrakonazollal történő együttes alkalmazás mind a szolifenacin, mind a tamszulozin megnövekedett expozíciójához vezethet, a szolifenacin/tamszulozin elővigyázatos alkalmazása szükséges erős CYP3A4-inhibitorokkal kombinálva. A szolifenacin/tamszulozin erős CYP3A4-inhibitorokkal történő együttes alkalmazása nem ajánlott olyan betegek esetén, akik a CYP2D6 gyenge metabolizáló fenotípushoz tartoznak, vagy akik már alkalmaznak erős CYP2D6-inhibitorokat. A szolifenacin/tamszulozin együttes alkalmazása verapamillal (egy közepesen erős CYP3A4-inhibitorral) a tamszulozin Cmax és görbe alatti terület (AUC) értékének körülbelül 2,2-szeres, illetve a szolifenacin Cmax és görbe alatti terület (AUC) értékének körülbelül 1,6-szeres növekedését okozta. A szolifenacin/tamszulozin elővigyázatos alkalmazása javasolt a CYP3A4 közepesen erős inhibitoraival kombinálva. A tamszulozin együttes alkalmazása a gyenge CYP3A4-inhibitor cimetidinnel (6 óránként 400 mg dózisban) a tamszulozin görbe alatti terület (AUC) értékének 1,44-szoros növekedését okozta, míg a Cmax-érték nem változott jelentősen. A szolifenacin/tamszulozin alkalmazható gyenge CYP3A4-inhibitorokkal. A tamszulozin együttes alkalmazása az erős CYP2D6-inhibitor paroxetinnel (20 mg/nap) a tamszulozin Cmax-értékének 1,3-szeres, a görbe alatti terület (AUC) értékének 1,6-szeres növekedését okozta. A szolifenacin/tamszulozin alkalmazható CYP2D6-inhibitorokkal. Az enzimindukció szolifenacin és tamszulozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Mivel a szolifenacint és a tamszulozint a CYP3A4 metabolizálja, lehetségesek a CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicinnel) történő farmakokinetikai kölcsönhatások, ami csökkentheti a szolifenacin és a tamszulozin plazmakoncentrációját. Egyéb kölcsönhatások Az alábbi állítások az önálló hatóanyagokról rendelkezésre álló információkat ismertetik: Szolifenacin - A szolifenacin csökkentheti a gyomor-bél csatorna motilitását stimuláló gyógyszerek, például a metoklopramid és a ciszaprid hatását. - A szolifenacinnal lefolytatott in vitro vizsgálatok azt bizonyították, hogy a szolifenacin terápiás koncentrációban nem gátolja az alábbiakat: CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4. Ezért a szolifenacin és a fenti CYP enzimek által metabolizált gyógyszerek között nem várható kölcsönhatás. - A szolifenacin-bevitel nem változtatta meg az R-warfarin vagy az S-warfarin farmakokinetikáját, illetve ezek prothrombin-időre kifejtett hatását. - A szolifenacin-bevitel nem mutatott a digoxin farmakokinetikájára kifejtett hatást. Tamszulozin - Az egyéb alfa1-adrenoceptor antagonistákkal történő együttes alkalmazás hypotensiv hatásokhoz vezethet. - In vitro a diazepám, propranolol, triklórmetiazid, klórmadinon, amitriptilin, diklofenák, glibenklamid, szimvasztatin és a warfarin nem változtatta meg a tamszulozin szabad frakcióját az emberi plazmában. A tamszulozin nem változtatja meg a diazepám, propranolol, triklórmetiazid vagy klórmadinon szabad frakcióját. A diklofenák és a warfarin azonban növelheti a tamszulozin eliminációs sebességét. - A furoszemiddel történő együttes alkalmazás a tamszulozin plazmaszintjének csökkenését okozza, azonban mivel a plazmaszint a normál tartományon belül marad, az egyidejű alkalmazás elfogadható. - A tamszulozinnal lefolytatott in vitro vizsgálatok azt bizonyították, hogy a tamszulozin terápiás koncentrációban nem gátolja az alábbiakat: CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4. Ezért a tamszulozin és a fenti CYP enzimek által metabolizált gyógyszerek között nem várható kölcsönhatás. - Nem észleltek kölcsönhatást a tamszulozin atenolollal, enalaprillal vagy teofillinnel történő együttes alkalmazása során. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A szolifenacin/tamszulozin általában az enyhétől közepesen súlyosig terjedő antikolinerg nemkívánatos hatásokat okozhat. A szolifenacin/tamszulozin kifejlesztése során lefolytatott klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások az alábbiak voltak: szájszárazság (9,5%), ezt követte a székrekedés (3,2%) valamint az emésztési zavar (beleértve a hasi fájdalmat; 2,4%). Az egyéb gyakori nemkívánatos hatások az alábbiakat foglalták magukba: szédülés (beleértve a vertigót; 1,4%), homályos látás (1,2%), fáradtság (1,2%), valamint ejakulációs zavar (beleértve a retrográd ejakulációt; 1,5%). Az akut vizeletretenció (0,3%, nem gyakori) a legsúlyosabb gyógyszermellékhatás, amelyet a klinikai vizsgálatokban megfigyeltek a szolifenacin/tamszulozinnal történő kezelés során. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban az "A szolifenacin/tamszulozin kifejlesztése során megfigyelt gyógyszermellékhatás-gyakoriság" oszlop a szolifenacin/tamszulozin kifejlesztése során végrehajtott kettős vak klinikai vizsgálatokban megfigyelt gyógyszermellékhatásokat ismerteti (azon kezeléshez kapcsolódó mellékhatás-jelentések alapján, amelyeket legalább két beteg jelentett, és amelyek a placebónál nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a kettős vak vizsgálatokban). A "Hatóanyagonként megfigyelt gyógyszermellékhatás-gyakoriság" oszlopok azokat a gyógyszermellékhatásokat ismertetik, amelyeket a két hatóanyaghoz kapcsolódóan külön-külön korábban már jelentettek (amint az a szolifenacin 5 mg és 10 mg, valamint a tamszulozin 0,4 mg alkalmazási előírásában megtalálható), és amelyek a szolifenacin/tamszulozin szedése közben is előfordulhatnak (ezek közül néhányat nem figyeltek meg a szolifenacin/tamszulozin klinikai fejlesztési programja során). A mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer (SOC)/Preferált kifejezések (PT) A szolifenacin/tamszulozin kifejlesztése során megfigyelt gyógyszermellékhatás-gyakoriság Hatóanyagonként megfigyelt gyógyszermellékhatás-gyakoriság Szolifenacin 5 mg és 10 mg#M Tamszulozin 0,4 mg#M Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzés Nem gyakori Húgyhólyaggyulladás Nem gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció Nem ismert* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Nem ismert* Hyperkalaemia Nem ismert* Pszichiátriai kórképek Hallucináció Nagyon ritka* Zavartság Nagyon ritka* Delírium Nem ismert* Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Ritka* Gyakori Aluszékonyság Nem gyakori Ízérzészavar Nem gyakori Fejfájás Ritka* Nem gyakori Ájulás Ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Gyakori Gyakori Nem ismert* Intraoperatív Floppy Iris szindróma (IFIS) Nem ismert** Szemszárazság Nem gyakori Glaucoma Nem ismert* Látáskárosodás Nem ismert* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Nem ismert* Nem gyakori Torsade de pointes Nem ismert* Elektrokardiogrammon QT-megnyúlás Nem ismert* Pitvarfibrilláció Nem ismert* Nem ismert* Szívritmuszavar Nem ismert* Tachycardia Nem ismert* Nem ismert* Érbetegségek és tünetek Orthostaticus hypotensio Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Rhinitis Nem gyakori Orrszárazság Nem gyakori Nehézlégzés Nem ismert* Hangképzési zavar Nem ismert* Orrvérzés Nem ismert* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Szájszárazság Gyakori Nagyon gyakori Emésztési zavar Gyakori Gyakori Székrekedés Gyakori Gyakori Nem gyakori Hányinger Gyakori Nem gyakori Hasi fájdalom Gyakori Gastro-oesophagealis reflux betegség Nem gyakori Hasmenés Nem gyakori Torokszárazság Nem gyakori Hányás Ritka* Nem gyakori Vastagbél-elzáródás Ritka Székletimpaktáció Ritka Ileus Nem ismert* Hasi diszkomfort Nem ismert* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májműködés zavara Nem ismert* Kóros májfunkciós vizsgálati eredmény Nem ismert* A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Viszketés Nem gyakori Ritka* Nem gyakori Bőrszárazság Nem gyakori Kiütés Ritka* Nem gyakori Csalánkiütés Nagyon ritka* Nem gyakori Angiooedema Nagyon ritka* Ritka Stevens-Johnson-szindróma Nagyon ritka Erythema multiforme Nagyon ritka* Nem ismert* Exfoliatív dermatitis Nem ismert* Nem ismert* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgyengeség Nem ismert* Vese és húgyúti betegségek Vizeletretenció*** Nem gyakori Ritka Vizelési nehézség Nem gyakori Vesekárosodás Nem ismert* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ejakulációs zavarok, beleértve a retrográd ejakulációt és a sikertelen ejakulációt Gyakori Gyakori Priapismus Nagyon ritka Általános tünetek az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Gyakori Nem gyakori Perifériás oedema Nem gyakori Gyengeség Nem gyakori #M: A fenti táblázatba foglalt szolifenacin és tamszulozin mellékhatások a mindkét készítmény alkalmazási előírásában felsorolt mellékhatások. *: forgalomba hozatalt követő jelentésből. Mivel ezek a spontán jelentett események az egész világon a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak, az események gyakorisága, valamint a szolifenacin vagy tamszulozin szerepe, illetve ok-okozati viszonyuk nem állapítható meg megbízhatóan. **: forgalomba hozatalt követő jelentésből, cataracta- és glaucoma-műtét során történő megfigyelés. ***: lásd 4.4 pont, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A szolifenacin/tamszulozin hosszú távú biztonságossága A maximum 1 évig tartó kezelés során tapasztalt nemkívánatoshatás-profil hasonló volt a 12 hetes vizsgálatban megfigyelthez. A szolifenacin/tamszulozint jól tolerálták, és semmilyen konkrét mellékhatás nem kapcsolódott a hosszú távú alkalmazáshoz. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A vizeletretenció vonatkozásában lásd 4.4 pont, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések. Idősek A szolifenacin/tamszulozin terápiás indikációja, a benignus prostata hyperplasiával (BPH) összefüggő közepesen súlyos és súlyos vizelettárolási (sürgető vizelési inger, gyakori vizelés), és vizeletürítési tünetek az idősebb férfiakat érintő megbetegedések. A szolifenacin/tamszulozin klinikai kifejlesztését 45 és 91 éves életkor közötti betegekkel végezték, akiknek az átlagéletkora 65 év volt. Az idősebb populációban jelentkező mellékhatások hasonlóak voltak a fiatalabb populációban jelentkezőkhöz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: alfa-adrenoceptor antagonisták ATC kód: G04CA53 Hatásmechanizmus Az Örgunderin fix dózisú kombinált tabletta, amely két hatóanyagot tartalmaz, szolifenacint és tamszulozint. Ezek a hatóanyagok önálló és egymást kiegészítő hatásmechanizmussal rendelkeznek a benignus prostata hyperplasiához (BPH) kapcsolódó, vizelettárolási tünetekkel járó alsó húgyúti tünetek (LUTS) kezelésében. A szolifenacin a muszkarinreceptorok kompetitív és szelektív antagonistája, és nincs releváns affinitása a tesztelt egyéb receptorokhoz, enzimekhez és ioncsatornákhoz. A szolifenacinnak a muszkarin M3-receptorokhoz van a legnagyobb affinitása, ezt követi a muszkarin M1 és M2-receptor. A tamszulozin egy alfa1-adrenoceptor (AR) antagonista. Kompetitíven és szelektíven kapcsolódik a posztszinaptikus alfa1-AR-okhoz, különösképpen az alfa1A és az alfa1D altípusokhoz, és potens antagonista alsó húgyúti szövetekben. Farmakodinámiás hatások Az Örgunderin tabletta két hatóanyagot tartalmaz, amelyek önálló és egymást kiegészítő hatással rendelkeznek a benignus prostata hyperplasiához kapcsolódó, vizelettárolási tünetekkel járó alsó húgyúti tünetek (LUTS) kezelésében: A szolifenacin csökkenti a nem neuronálisan kibocsátott acetilkolin által aktivált húgyhólyagbeli M3-receptorok révén kiváltott vizelettárolási zavarokat. A nem neuronálisan kibocsátott acetilkolin szenzitizálja az urotheliális szenzoros funkciót, mely sürgető vizelési ingert, illetve gyakori vizelést okoz. A tamszulozin javítja a vizeletürítési tüneteket (növeli a maximális vizeletáramlást), mivel csökkenti az obstrukciót a prostata, a húgyhólyagnyak és a húgycső simaizomzatának ellazítása révén. Emellett javítja a vizelettárolási tüneteket is. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásosságot egy kulcsfontosságú (pivotális) III. fázisú vizsgálatban bizonyították vizeletürítési (obstruktív) tünetekkel járó benignus prostata hyperplasiához (BPH) kapcsolódó alsó húgyúti tüneteket (LUTS) produkáló betegeknél, akiknél legalább az alábbi szintű vizelettárolási (irritatív) tünetek álltak fenn: ? 8 vizelés/24 óra és ? 2 sürgető vizelési epizód/24 óra. A szolifenacin/tamszulozin statisztikailag jelentős javulást mutatott a kiindulási állapothoz képest a vizsgálat végén a placebóval való összehasonlításban a két elsődleges végpontot illetően, a Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) összpontszám, valamint a Sürgető és Gyakori Vizelési Kérdőív összpontszám terén, illetve az alábbi másodlagos végpontokat illetően: sürgető vizelési epizódok száma, vizeletürítések száma, egy vizelésre jutó kiürített vizelet átlagos térfogata, nocturia, Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) vizeletürítési alpontszám, Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) vizelettárolási alpontszám, Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) életminőség, Hiperaktív Hólyag Szindróma kérdőív kellemetlenség pontszám, valamint Hiperaktív Hólyag Szindróma kérdőív egészséghez kapcsolódó életminőség pontszám, beleértve az összes alpontszámot (megküzdés, aggodalom, alvás és szociális). A szolifenacin/tamszulozin-terápia nagyobb javulást mutatott a az orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozinhoz képest a Sürgető és Gyakori Vizelési Kérdőív összpontszámot illetően, valamint a vizeletürítések száma, az egy vizelésre jutó kiürített vizelet átlagtérfogata, és a Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) vizelettárolási alpontszáma terén. Ezt a Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) életminőség, valamint a Hiperaktív Hólyag Szindróma kérdőív egészséghez kapcsolódó életminőség összesített pontszámának jelentős javulása kísérte, beleértve az összes alpontszámot. Továbbá, a várakozásoknak megfelelően, a szolifenacin/tamszulozin terápia non-inferior volt az orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozinhoz képest a Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) összesített pontszámát illetően (p < 0,001). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Szolifenacin/tamszulozin Az alábbi információk a szolifenacin/tamszulozin dózisának többszöri adagolását követő farmakokinetikai paramétereket ismertetik. Egy többszöri dózisú relatív biológiai hasznosíthatósági vizsgálat bebizonyította, hogy a szolifenacin/tamszulozin alkalmazása az azonos dózisú, önálló szolifenacin és tamszulozin OCAS tabletták együttes alkalmazásához hasonló expozíciót okoz. Felszívódás A szolifenacin/tamszulozin többszöri adagolását követően a szolifenacin tmax-értéke 4,27 és 4,76 óra között volt a különböző vizsgálatokban; a tamszulozin tmax-értéke pedig 3,47 és 5,65 óra között. A szolifenacin ezekhez tartozó Cmax-értékei 26,5 ng/ml és 32,0 ng/ml között változtak, míg a tamszulozin Cmax-értékei pedig 6,56 ng/ml és 13,3 ng/ml között. A szolifenacin görbe alatti terület (AUC) értékei 528 ng×h/ml és 601 ng×h/ml között változtak, a tamszuloziné pedig 97,1 ng×h/ml és 222 ng×h/ml között. A szolifenacin abszolút biológiai hasznosíthatósága körülbelül 90%, míg a tamszulozin esetén 70-79% a becsült felszívódás értéke. A szolifenacin/tamszulozinnal egyszeres dózisú táplálék-hatás vizsgálatot végeztek éhgyomri körülmények között, alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú reggelit követően, illetve magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú reggeli után. A magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú reggelit követően a szolifenacin/tamszulozin kombináció tamszulozin hatóanyagának Cmax-értékének 54%-os növekedését figyelték meg az éhgyomri körülményekhez képest, míg a görbe alatti terület (AUC) 33%-kal nőtt. Az alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú reggeli nem fejtett ki hatást a tamszulozin farmakokinetikájára. A szolifenacin hatóanyag farmakokinetikájára sem az alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú, sem a magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú reggeli nem fejtett ki hatást. A szolifenacin és az orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozin együttes alkalmazása a tamszulozin Cmax-értékének 1,19-szoros, görbe alatti területének (AUC) pedig 1,24-szoros növekedését okozta az önmagában adott, orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozin tabletta görbe alatti területéhez (AUC) képest. Nem találták jelét annak, hogy a tamszulozin hatással lenne a szolifenacin farmakokinetikájára. Elimináció A szolifenacin/tamszulozin egyszeri alkalmazását követően a szolifenacin t1/2 értéke a 49,5 óra és 53,0 óra, a tamszuloziné pedig a 12,8 óra és 14,0 óra közötti tartományba esett. A szolifenacin/tamszulozinnal együttesen alkalmazott verapamil 240 mg/nap többszöri adagolását követően a Cmax-érték 60%-os, illetve a görbe alatti terület (AUC) 63%-os növekedését okozta a szolifenacin vonatkozásában, míg a tamszulozin Cmax-értéke 115%-kal, görbe alatti területe (AUC) pedig 122%-kal növekedett. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) változásai nem tekinthetők klinikailag relevánsnak. A III. fázisú vizsgálat adatainak populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a tamszulozin farmakokinetikájának egyénen belüli variabilitása az életkor, a magasság és az ?1-savas glikoprotein plazmakoncentrációk eltéréseivel állt összefüggésben. Az életkor és az ?1-savas glikoprotein plazmaszintjének növekedése a görbe alatti terület (AUC) növekedésével, míg a magasság növekedése a görbe alatti terület (AUC) csökkenésével állt összefüggésben. Ugyanezen tényezők hasonló változásokat okoztak a szolifenacin farmakokinetikájában. Emellett, a gamma-glutamil-transzferáz plazmaszintjének növekedése magasabb görbe alatti terület (AUC) értékekkel állt összefüggésben. A görbe alatti terület (AUC) ezen változásai nem tekinthetők klinikailag relevánsnak. A szolifenacin/tamszulozin farmakokinetikai tulajdonságait a két önállóan is alkalmazott hatóanyagról rendelkezésre álló információk teszik teljessé: Szolifenacin Felszívódás A szolifenacin tabletták vonatkozásában a tmax-érték dózisfüggetlen, és értéke 3-8 óra közötti a többszöri adagolást követően. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) az 5-40 mg dózistartományban dózisarányosan nő. Az abszolút biológiai hasznosíthatóság körülbelül 90%. Eloszlás Intravénás alkalmazást követően a szolifenacin látszólagos eloszlási térfogata körülbelül 600 l. A szolifenacin körülbelül 98%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsődlegesen az ?1-savas glikoproteinhez. Biotranszformáció A szolifenacin first pass effektusa nem jelentős, lassan metabolizálódik. A szolifenacint nagymértékben a máj, elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Mindazonáltal, léteznek olyan alternatív metabolikus utak, amelyek hozzájárulnak a szolifenacin metabolizmusához. A szolifenacin szisztémás clearance értéke körülbelül 9,5 l/óra. Szájon át történő adagolást követően egy farmakológiailag aktív (4R-hidroxi-szolifenacin) és három inaktív metabolitot (N-glükuronid, N-oxid és 4R-hidroxil-N-oxid metabolitok) azonosítottak a plazmában a szolifenacin mellett. Elimináció 10 mg [14C-jelölésű]-szolifenacin egyszeri alkalmazását követően a vizeletben a radioaktivitás körülbelül 70%-át, a székletben pedig 23%-át mutatták ki az alkalmazást követő 26 napon belül. A vizeletben mért radioaktivitás körülbelül 11%-át a változatlan formában ürülő hatóanyag; körülbelül 18%-át az N-oxid metabolit, 9%-át az 4R-hidroxi-N-oxid metabolit, 8%-át pedig az 4R-hidroxi metabolit (aktív metabolit) adta. Tamszulozin Felszívódás Az orálisan, 0,4 mg/nap dózisban alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozin többszöri adagolását követően a tmax-érték 4-6 óra között volt. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) a 0,4-12 mg dózistartományban dózisarányosan nő. A becsült abszolút biológiai hasznosíthatóság körülbelül 57%. Eloszlás Intravénás alkalmazást követően a tamszulozin eloszlási térfogata körülbelül 16 l. A tamszulozin körülbelül 99%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsődlegesen az ?1-savas glikoproteinhez. Biotranszformáció A tamszulozin first pass effektusa nem jelentős, lassan metabolizálódik. A tamszulozint nagymértékben a máj, elsősorban a CYP3A4 és a CYP2D6 metabolizálja. A tamszulozin szisztémás clearance értéke körülbelül 2,9 l/óra. A legtöbb tamszulozin a plazmában van jelen, változatlan hatóanyag formájában. A metabolitok egyike sem volt aktívabb az eredeti vegyületnél. Elimináció 0,2 mg [14C-jelölésű]-tamszulozin egyszeri adagját követően a vizeletben a radioaktivitás körülbelül 76%-át, a székletben pedig 21%-át mutatták ki 1 hét múlva. A vizelet mért radioaktivitás körülbelül 9%-át a változatlan formában ürülő tamszulozin; körülbelül 16%-át az O-deetilált tamszulozin-szulfát, 8%-át pedig O-etoxifenoxiecetsav adta. Különleges betegcsoportok Idősek A klinikai farmakológiai és biofarmáciai vizsgálatokban a vizsgálati alanyok életkora 19 és 79 év között volt. A szolifenacin/tamszulozin alkalmazását követően a legmagasabb átlagos expozíciós értékeket az idősebb vizsgálati alanyoknál találták, habár majdnem teljes átfedés volt megfigyelhető a fiatalabb vizsgálati alanyoknál talált egyéni értékekkel. Ezt megerősítette a II. és III. fázisú vizsgálatok adatainak populációs farmakokinetikai elemzése. A szolifenacin/tamszulozin alkalmazható időseknél. Vesekárosodás Szolifenacin/tamszulozin A szolifenacin/tamszulozin enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén alkalmazható, azonban súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén elővigyázatos alkalmazása javasolt. A szolifenacin/tamszulozin farmakokinetikáját nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az alábbi állítások az önálló hatóanyagokról rendelkezésre álló információkat ismertetik a vesekárosodás vonatkozásában. Szolifenacin A szolifenacin görbe alatti területe (AUC) és Cmax-értéke az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem különbözött jelentősen az egészséges önkénteseknél mért értékektől. A súlyos vesekárosodásban (? 30 ml/perc kreatinin-clearance) szenvedő betegek esetén a szolifenacin-expozíció jelentősen nagyobb volt a kontroll értékeknél, a Cmax körülbelül 30%-kal, a görbe alatti terület (AUC) több mint 100%-kal, a t1/2 pedig több mint 60%-kal növekedett. A kreatinin-clearance és a szolifenacin-clerance között statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg. Hemodialízist kapó betegekkel farmakokinetikai vizsgálatok nem történtek. Tamszulozin A tamszulozin farmakokinetikáját 6 enyhe és közepesen súlyos (30 ? CrCl < 70 ml/perc/1,73 m2) vagy súlyos (< 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő, illetve 6 egészséges (CrCl > 90 ml/perc/1,73 m2) vizsgálati alany esetén hasonlították össze. Miközben megfigyelhető volt a tamszulozin össz-plazmakoncentrációjának változása, ami az ?1-savas glikoproteinnel való kötés módosulása miatt következett be, a szabad (aktív) tamszulozin-hidroklorid-koncentráció, valamint az intrinzik clearance viszonylag állandó maradt. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket (CrCl < 10 ml/perc/1,73 m2) nem vizsgálták. Májkárosodás Szolifenacin/tamszulozin A szolifenacin/tamszulozin enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén alkalmazható, azonban súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén ellenjavallt. A szolifenacin/tamszulozin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az alábbi állítások az önálló hatóanyagokról rendelkezésre álló információkat ismertetik a májkárosodás vonatkozásában. Szolifenacin A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (7-9 közötti Child-Pugh pontszám) esetén a Cmax nem volt érintett, a görbe alatti terület (AUC) 60%-kal nőtt, a t1/2 pedig megduplázódott. A szolifenacin farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták. Tamszulozin A tamszulozin farmakokinetikáját 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (7-9 közötti Child-Pugh pontszámú), valamint 8 egészséges vizsgálati alany esetén hasonlították össze. Miközben a tamszulozin össz-plazmakoncentrációjának változása volt megfigyelhető, ami az ?1-savas glikoproteinnel való kötés módosulása miatt következett be, a szabad (aktív) tamszulozin koncentrációja nem változott jelentősen, illetve az intrinzik clearance-e csupán mérsékelten változott (32%). A tamszulozint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A szolifenacin/tamszulozinnal nem folytattak nem klinikai vizsgálatokat. Az önállóan adott szolifenacint és tamszulozint széles körben vizsgálták állatokon végzett toxicitási vizsgálatokban, és az eredmények összhangban voltak az ismert gyógyszerészeti hatásokkal. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, termékenységre, embryofoetalis fejlődésre kifejtett toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható, illetve nem adnak okot aggodalomra a mellékhatások felerősödését és szinergiáját illetően a szolifenacin és a tamszulozin kombinált alkalmazása során. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 90 db, 100 db vagy 200 db tabletta oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban vagy 10×1 db, 14×1 db, 20×1 db, 28×1 db, 30×1 db, 50×1 db, 56×1 db, 60×1 db, 90×1 db, 100×1 db vagy 200×1 db oPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Goodwill Pharma Nyrt. 6724 Szeged, Cserzy Mihály utca 32. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-24260/01 10× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24260/02 14× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24260/03 20× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24260/04 28× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24260/05 30× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24260/06 50× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24260/07 56× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24260/08 60× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24260/09 90× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24260/10 100× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24260/11 200× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. július 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 16. 2 OGYÉI/68764/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység A szolifenacin/tamszulozin termékenységre gyakorolt hatása nem ismert. A szolifenacinnal vagy tamszulozinnal lefolytatott állatkísérletek nem jeleztek a termékenységre vagy a korai embrionális fejlődésre kifejtett káros hatásokat (lásd 5.3 pont). A tamszulozinnal lefolytatott rövid és hosszú távú klinikai vizsgálatokban ejakulációs zavarokat figyeltek meg. Az engedélyezést követően az ejakulációs zavarok olyan eseteit jelentették, mint például a retrográd ejakuláció vagy a sikertelen ejakuláció. Terhesség és szoptatás A szolifenacin/tamszulozin alkalmazása nők esetén nem javallt. | 
