Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű kb. 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán "EL 2" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40 mg rozuvasztatint (41.60 mg rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 205,54 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mikrokristályos cellulóz (E 460) vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E 551)] magnézium-sztearát (E 572) povidon (E 1201) kroszkarmellóz-nátrium (E 468) nátrium-lauril-szulfát (E 487) laktóz-monohidrát hipromellóz (E 464) Filmbevonat Opadry White, amely az alábbiakat tartalmazza: laktóz-monohidrát hipromellóz (E 464) titán-dioxid (E 171), makrogol (E 1521) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Co-Xeter 40 mg/10 mg filmtabletta (továbbiakban Co-Xeter) a diéta kiegészítéseként primaer hypercholesterinaemia szubsztitúciós kezelésére javallott azoknál a felnőtt betegeknél, akik megfelelően vannak beállítva az egyidejűleg, de külön-külön adott, a két hatóanyagot a fix kombinációval megegyező dózisban tartalmazó készítményekkel. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani. A diétát a Co-Xeter-kezelés ideje alatt is be kell tartani. A javasolt adag egy Co-Xeter filmtabletta naponta. A Co-Xeter nem alkalmas kezdeti terápiára. A kezdeti dózis beállítása vagy a dózis módosítása csak a monokomponensek külön-külön titrálásával történhet. A monokomponensek megfelelő dózisának beállítását követően lehet áttérni a megfelelő erősségű fix dóziskombinációra. Gyermekek és serdülők A Co-Xeter biztonságosságát és hatásosságát 18. életévüket még be nem töltött gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Idősek A 70 év feletti betegek esetében 5 mg rozuvasztatin az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés megkezdése vagy szükség esetén dózismódosítás csak egykomponensű készítményekkel történhet, és a megfelelő dózisok beállítása után lehetséges az átállás a megfelelő erősségű fix dóziskombinációra. Vesekárosodás Enyhe vesekárosodás esetén dózismódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <60 ml/perc) szenvedő betegek esetében 5 mg a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés megkezdése vagy dózismódosítás csak egykomponensű készítményekkel történhet. Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban a Co-Xeter 40 mg/10 mg filmtabletta adása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5-6) a dózist nem kell módosítani. A Co-Xeter-kezelés nem javasolt a máj közepesen súlyos (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7-9), illetve súlyos (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: > 9) májfunkcióromlás esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Aktív májbetegségben a Co-Xeter adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rassz Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai személyeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegek esetében a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5 mg. A fix dóziskombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis titrálására monokomponensű készítményeket kell használni. A Co-Xeter 40 mg/10 mg filmtabletta ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Genetikai polimorfizmusok Genetikai polimorfizmusok bizonyos típusai közismerten a rozuvasztatin-expozíció növekedéséhez vezethetnek (lásd 5.2 pont). Az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi Co-Xeter dózis javasolt. Myopathia kialakulására hajlamosító tényezők A rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5 mg azon betegeknek, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn (lásd 4.4 pont). A fix dóziskombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis titrálására monokomponensű készítményeket kell használni. A Co-Xeter 40 mg/10 mg filmtabletta ezek közül néhány betegnél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Egyidejű terápia A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Co-Xeter-t egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteázinhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a Co-Xeter-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Co-Xeter-rel való együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont). Együttadás epesavkötő gyantákkal A Co-Xeter az epesavkötő gyanták adása előtt legalább 2 órával korábban vagy azok adása után legalább 4 órával később adandó. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Co-Xeter naponta egyszer, mindig ugyanabban az időszakban, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A tablettát egészben, kevés vízzel kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Co-Xeter a 40 mg/10 mg-os dózis ellenjavallt: * a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. * aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve a tartós, ismeretlen eredetű szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (Upper Limit of Normal, ULN) háromszorosát meghaladja. * terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel. * közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance <60 ml/perc). * myopathiában szenvedő betegeknél. * ciklosporin egyidejű adásakor (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). * olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5 pont). * azon betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgymint: * hypothyreosis * örökletes izombetegség egyéni megjelenése, vagy családi halmozódása * az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás * alkoholabúzus * olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő * ázsiai származás * fibrátok egyidejű alkalmazása. (Lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont.) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Súlyos, bőrt érintő mellékhatások A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amelyek akár életveszélyesek vagy halálos kimenetűek is lehetnek. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Co-Xeter alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni. Ha a betegnél súlyos mellékhatás - például SJS vagy DRESS - jelentkezik a Co-Xeter alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Co-Xeter-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos. A vázizomzatra kifejtett hatások A vázizmok érintettségéről - mint például myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis - számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb dózisok alkalmazásakor. Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. Rhabdomyolysisről azonban csak nagyon ritkán számoltak be ezetimibet önmagában adva, és nagyon ritkán az ezetimibet olyan szerekkel együtt alkalmazva, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának fokozott a kockázata. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG CoA reduktáz-gátlók kombinációjának alkalmazásakor. A farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont). Ha myopathia gyanúja áll fenn az izomtünetek alapján, illetve bizonyított a kreatin-kináz szintje alapján, azonnal fel kell függeszteni az ezetimib, bármely sztatin, vagy bármely más említett gyógyszer alkalmazását, melyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden beteget fel kell világosítani a myopathia veszélyéről, és meg kell kérni, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, -érzékenységről és izomgyengeségről (lásd 4.8 pont). Más HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan, a forgalomba hozatal utánai használat során jelentett, a rozuvasztatinnal összefüggő rhabdomyolysis aránya a 40 mg-os dózis esetében magasabb. Neuromuszkuláris hatások Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Co-Xeter alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint. Májra gyakorolt hatások Az ezetimib és valamely sztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismételt (a normálérték felső határának - (Upper Limit of Normal, ULN) - háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint-emelkedést észleltek. Posztmarketing tapasztalatok során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40 mg-os rozuvasztatin dózis alkalmazása mellett magasabb. Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a Co-Xeter alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított 3 hónap múlva. A Co-Xeter alkalmazását abba kell hagyni vagy a dózist csökkenteni kell, amennyiben a szérum-transzaminázszintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják. Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis-szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a Co-Xeter-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, a Co-Xeter alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Vesére gyakorolt hatások Nagyobb rozuvasztatin-dózissal, különösen a 40 mg-os dózissal kezelt betegeknél tesztcsíkvizsgálattal kimutatott, főleg tubularis eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont). Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során a vesét érintő, súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40 mg-os dózis alkalmazása mellett. A 40 mg-os dózissal kezelt betegek rutin követése során, a vesefunkciót rendszeresen (legalább 3 havonta) ellenőrizni kell. Kreatin-kináz-szint ellenőrzése A kreatin-kináz- (CK) szint ellenőrzése kimerítő edzést követően, vagy a CK-szint növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a kiindulási CK-szint szignifikánsan emelkedett (>5×ULN), 5-7 napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha a megismételt mérés a CK-szint >5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni. A kezelés megkezdése előtt A rozuvasztatin-ezetimib kombinációt csakúgy, mint a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlót csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők: - vesekárosodás - hypothyreosis - örökletes izombetegség az egyéni vagy családi anamnézisben - egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás előfordulása az anamnézisben - alkoholabúzus - 70 év feletti életkor - olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 5.2 pont) - fibrátok egyidejű alkalmazása. Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá ajánlott a betegek klinikai monitorozása. Szignifikánsan magasabb kiindulási CK-szint esetén (>5×ULN) a kezelést nem szabad elkezdeni. A 40 mg/10mg-os dózis ellenjavallt azon betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn (lásd 4.3 pont). A kezelés ideje alatt A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, -gyengeség vagy -görcs jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a kreatin-kináz- (CK) szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedtek (>5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint ?5×ULN). Tünetmentes betegeknél a CK-szint ellenőrzése nem indokolt. Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) sztatin-kezelés - beleértve a rozuvasztatint is - alatt vagy annak megszakítását követően. Az IMNM-t proximalis izomgyengeség és a szérum emelkedett kreatin-kináz-szintje jellemzi klinikailag, ami a sztatin-kezelés megszakítása ellenére is fennmarad. Kis létszámú betegcsoportban végzett klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatin kombinációs terápiában történő adagolásakor nem volt bizonyított a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése. Ugyanakkor egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor és fibrát-származékok, mint például gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteázinhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil némelyik HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint-változás előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának potenciális kockázatát. A rozuvasztatin 40 mg-os dózis alkalmazása ellenjavallt fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3,4.5 és 4.8 pont). A Co-Xeter-t nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatt kialakuló szekunder veseelégtelenség veszélye áll fenn (például sepsis, hypotonia, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsök). Fuzidinsav A Co-Xeter nem adható a szisztémás fuzidinsav készítménnyel egyidejűleg és a fuzidinsav-kezelést követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés elengedhetetlen, a sztatin-kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav-kezelés teljes időtartama alatt. Olyan betegeknél, akik fuzidinsavat és sztatint kaptak egyidejűleg, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (köztük néhány halálos esetet) (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal. A sztatin-kezelés csak 7 nappal az utolsó adag fuzidinsav beadása után kezdhető újra. Kivételes körülmények között, amennyiben elhúzódó szisztémás fuzidinsav-kezelésre van szükség, például súlyos fertőzések kezelése esetén, a Co-Xeter és a fuzidinsav együttes adása csak eseti alapon és szigorú orvosi felügyelet mellett lehetséges. Etnikai szempontok Farmakokinetikai vizsgálatokban ázsiai személyeknél magasabb rozuvasztatin-expozíciót tapasztaltak, mint a kaukázusiaknál (lásd 4.2 és 5.2 pont). Proteázgátlók A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik egyidejűleg kaptak rozuvasztatint különböző proteázgátlók és ritonavir kombinációjával. A proteázgátlókat kapó HIV-fertőzöttek a Co-Xeter alkalmazása esetén figyelembe kell venni mind a lipidcsökkenés előnyét, mind a megnövekedett rozuvasztatin-plazmakoncentráció lehetőségét, a proteázgátlókkal kezelt betegeknél a rozuvasztatin-adagolás kezdetén, valamint a dózis emelésekor is. Az egyidejű alkalmazás bizonyos proteázgátlókkal nem ajánlott, kivéve, ha a rozuvasztatin dózisát is módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont). Interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, az improduktív köhögés és az általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előny meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A hyperglykaemia kockázatának kitett beteget (éhomi glükóz: 5,6-6,9 mmol/l, BMI: >30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. A JUPITER vizsgálatban a jelentett diabetes mellitus esetek összesített gyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6-6,9 mmol/l volt. Fibrátok Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem állapították meg. A Co-Xeter-t és fenofibrátot együtt szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag-vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.5 és 4.8 pont). Antikoagulánsok Ha a Co-Xeter-t warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal adjuk, a nemzetközi normalizált arányt (International Normalized Ratio - INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). Ciklosporin Lásd 4.3 és 4.5 pont. Gyermekek és serdülők A Co-Xeter biztonságosságát és hatásosságát 18. életévüket még be nem töltött gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták, ezért ebben a korcsoportban a Co-Xeter alkalmazása nem ajánlott. Májbetegség és alkohol Co-Xeter alkalmazása óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatot annak meghatározására, hogy a rozuvasztatin és/vagy az ezetimib milyen hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. A Co-Xeter nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés időtartama alatt szédülés előfordulhat. 4.9 Túladagolás A rozuvasztatin túladagolására vonatkozóan nincsenek publikált irodalmi adatok. Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. A 15 egészséges vizsgálati alanynál, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanynál, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokkal végzett vizsgálatokban, patkánynál és egérnél az ezetimib egyszeri 5000 mg/ttkg per os dózisa, kutyákon az egyszeri 3000 mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket. Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK-szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Kontraindikált kombinációk Ciklosporin: Ciklosporin és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest. A rozuvasztatin és a ciklosporin egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját. A Co-Xeter és ciklosporin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nyolc, veseátültetésen átesett, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt betegekkel (kreatitin-clearance ? 50 ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4-szer (2,3-7,9-szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyénekben, akik csak ezetimibet kaptak (n = 17). Egy másik vizsgálatban veseátültetésen átasett, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg összezetimib-expozíciója 12-szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy kétrészes keresztezett vizsgálatban 12 egészséges alany 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlag 15%-os növekedését figyelték meg (a 10%-os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek. Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő készítmények: A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax és AUC értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont). Specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, illetve egyéb fibrátok vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (? 1 g/nap) HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát. Ennek valószínű oka az, hogy ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. Ezetimibet fenofibráttal egyidejűleg alkalmazva az orvosnak gondolnia kell a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának veszélyére (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezetimibet és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag-vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). A fenofibrát, valamint a gemfibrozil egyidejű alkalmazása enyhén megemelte az össz-ezetimib koncentrációt (kb. 1,5-szeresére fenofibrát, és kb. 1,7-szeresére gemfibrozil esetén). Az ezetimib más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták. A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokkal végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). Az ezetimib terápiás használatával összefüggő litogén kockázat nem kizárható. A Co-Xeter 40 mg/10 mg-os dózis ellenjavallt fibrát egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont). Nem javasolt kombinációk Proteázgátlók: Habár a kölcsönhatás pontos mechanizmusa nem ismert, proteázinhibitor egyidejű alkalmazása erőteljesen növeli a rozuvasztatin expozícióját (lásd 4.5 pont 1. táblázat). Például egy, egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteázinhibitort tartalmazó kombinált készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC-értékének kb. 3-szoros és Cmax-értékének kb. 7-szeres emelkedését okozta. A rozuvasztatin és néhány proteázinhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2, 4.4 pont, valamint 4.5 pont 1. táblázat). A kezelés megkezdése és az esetleg szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani. Transzportfehérje-gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1-et és efflux transzporter BCRP-t. A Co-Xeter egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát okozhatja (lásd 4.2, 4.4 pont, valamint 4.5 pont 1. táblázat). Fuzidinsav: Szisztémás fuzidinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rhabdomyolysist is. A kölcsönhatás mechanizmusa (akár farmakodinámiás akár farmakokinetikai, vagy mindkettő) nem ismert. Olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (köztük néhány halálos esetet). Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin-kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav-kezelés teljes időtartama alatt. Lásd még 4.4 pont. Egyéb interakciók Antacidok: Az alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidumot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták. Antacidokkal együtt adva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosíthatósága nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége. Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttes adásakor a rozuvasztatin AUC(0-t) értéke 20%-kal, Cmax értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus-motilitás következménye lehet. Citokróm-P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a citokróm-P450 izoenzimeknek sem nem inhibitora, sem nem induktora. Ráadásul a rozuvasztatin ezen izoenzimek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm-P450 által mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakciók nem várhatók. Nem figyeltek meg klinikailag releváns interakciót rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), vagy rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között sem. Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, a P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm izoenzimeken, illetve az N-acetil-transzferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek. K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan az egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, az egyidejűleg K-vitamin-antagonistával (például warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése az INR emelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy a dózis csökkentése az INR csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges. Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfinél végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak az INR növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet és warfarint, illetve fluindiont együttesen alkalmaztak. Amennyiben a Co-Xeter-t wafarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés (hormone replacement therapy, HRT): Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil-ösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, és ezért ilyen esetekben a hasonló hatás nem zárható ki. Klinikai vizsgálatokban széles körben alkalmazták nőknél a rozuvasztatin-HRT kombinációt, és azt a betegek jól tolerálták. Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját. Kolesztiramin: Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az összezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) AUC átlagértékét. Az ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű kis denzitású lipoproteinszint- (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont). Ezetimib: Egyidejűleg alkalmazott 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib 1,2-szeres AUC-növekedést okozott hypercholesterinaemiás betegeknél (lásd 1. táblázat). Mellékhatások tekintetében, farmakodinámiás interakciók rozuvasztatin és ezetimib között nem zárhatók ki (lásd 4.4 pont). Sztatinok: Az ezetimib és atorvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, lovasztatin, fluvasztatin vagy rozuvasztatin együttes alkalmazásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek. Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett kreatin-foszfokináz- (CPK) szinthez és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett. Egyéb gyógyszerek: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a rozuvasztatinnak digoxinnal klinikailag releváns interakciója nem várható. Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, a dextrometorfán, a digoxin, a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosíthatóságát. A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat) Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin-dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2-szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin-dózis gemfibrozillel (1,9-szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin-dózis atazanavir/ritonavir kombinációjával (3,1-szeres növekedés). 1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) közölt klinikai vizsgálatokból A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje Rozuvasztatin adagolási rendje Rozuvasztatin AUC* változása Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) napi egyszer, 15 napig 10 mg egyszeri dózis 7,4-szeres ? Ciklosporin 75 mg naponta kétszer - 200 mg naponta kétszer, 6 hónapon keresztül 10 mg naponta egyszer, 10 nap 7,1-szeres ? Darolutamid 600 mg napi kétszer, 5 napig 5 mg, egyszeri dózis 5,2-szeres ? Regorafenib 160 mg naponta egyszer, 14 napig 5 mg, egyszeri dózis 3,8-szoros ? Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 napig 10 mg, egyszeri dózis 3,1-szeres ? Velpataszvir 100 mg naponta egyszer 10 mg, egyszeri dózis 2,7-szeres ^ Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, daszabuvir 400 mg naponta kétszer, 14 napig 5 mg, egyszeri dózis 2,6-szeres ^ Teriflunomid Nem elérhető 2,5-szeres ? Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg naponta egyszer, 11 napig 10 mg, egyszeri dózis 2,3-szeres ^ Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig 5 mg, naponta egyszer, 7 nap 2,2-szeres ^ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 napig 20 mg naponta egyszer, 7 nap 2,1-szeres ? Kapmatinib 400 mg napi kétszer 10 mg, egyszeri dózis 2,1-szeres ? Klopidogrel 300 mg telítődózis, 75 mg-mal folytatva 24 óránként 20 mg, egyszeri dózis 2-szeres ? Fosztamatinib 100 mg napi kétszer 20 mg, egyszeri dózis 2,0-szeres ? A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje Rozuvasztatin adagolási rendje Rozuvasztatin AUC* változása Febuxosztát 120 mg napi egyszer 10 mg, egyszeri dózis 1,9-szeres ? Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig 80 mg, egyszeri dózis 1,9-szeres ? Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 5 napig 10 mg, egyszeri dózis 1,6-szoros ? Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 napig 10 mg naponta egyszer, 7 napig 1,5-szörös ? Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 napig 10 mg, egyszeri dózis 1,4-szeres ? Dronedaron 400 mg naponta kétszer Nem elérhető 1,4-szeres ? Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 napig 10 mg, egyszeri dózis 1,4-szeres ?** Ezetimib 10 mg naponta egyszer, 14 napig 10 mg, naponta egyszer, 14 napig 1,2-szeres ?** A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje Rozuvasztatin adagolási rendje Rozuvasztatin AUC* változása Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig 80 mg, egyszeri dózis 20% ? Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 napig 20 mg, egyszeri dózis 47% ? * Az x-szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A %-ban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív %-os eltérést jelenti. Növekedés "?", csökkenés "?" jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin-dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC = görbe alatti terület (area under the curve). A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét: aleglitazar 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin (máriatövis kivonat) 140 mg napi háromszor, 5 napig. A kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára. A kezelés megkezdése vagy szükség esetén dózismódosítás csak az egykomponensű gyógyszerekkel történhet, és a megfelelő dózisok beállítása után lehetséges az átállás a megfelelő hatáserősségű fix dóziskombinációra. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. A rozuvasztatinnal kezelt betegek kevesebb mint 4%-át kellett kivonni a kontrollos klinikai vizsgálatokból nemkívánatos mellékhatások miatt. Legfeljebb 112 hetes időtartalmú klinikai vizsgálatokban napi 10 mg ezetimibet önmagában adtak 2396 betegnek, vagy sztatinnal együtt alkalmazták 11 308 betegnél, vagy fenofibráttal együtt alkalmazták 185 betegnél. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt ezetimib- és placebokezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib- és a placebocsoportban. A szakirodalom alapján a klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatin-ezetimib kombináció nem mutatott új mellékhatást a rozuvasztatinhoz és az ezetimibhez képest. A rozuvasztatin és ezetimib farmakodinámiás interakciójából származó mellékhatások azonban nem zárhatóak ki (lásd 5.2 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: Mellékhatások MedDRA szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia2 thrombocytopenia5 Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát2 túlérzékenységi reakciók (beleértve a kiütést, csalánkiütést, anaphylaxiát és angiooedemát)5 Endokrin betegségek és tünetek diabetes mellitus1,2 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek csökkent étvágy3 Pszichiátriai kórképek depresszió2,5 Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás2,4, szédülés2 paraesthesia4 polyneuro-pathia2, emlékezet-kiesés2 perifériás neuropathia2, alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és rémálmokat is)2, szédülés5, paraesthesia5, myasthenia gravis Szembetegségek és szemészeti tünetek ocularis myasthenia Érbetegségek és tünetek hőhullámok3, magas vérnyomás3 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés3 köhögés2, nehézlégzés2,5 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek obstipatio2, hányinger2, hasi fájdalom2,3, hasmenés3, flatulencia3 dispepsia3, gastro-oesophagealis reflux-betegség3, hányinger3, szájszárazság4, gastritis4 pancreatitis2 hasmenés2, pancreatitis5, obstipatio5 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek májenzim- (transzamináz-) értékek emelkedése2 sárgaság2, hepatitis2 hepatitis5, cholelithiasis5, cholecystitis5 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus2,4, kiütés2,4, csalánkiütés2,4 Stevens-Johnson-szindróma2, erythema multiforme5, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)5, A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia2,4 arthralgia3; izom-spazmusok3, nyaki fájdalom3, hátfájdalom4, izom-gyengeség4, végtagfájdalom4 myopathia (myositist beleértve)2, rhabdomyolysis2, lupus-szerű szindróma, izomszakadás arthralgia2 arthralgia5, immunmediált nekrotizáló myopathia2, ínbetegségek, néha szövődményként rupturával2, myopathia/ rhabdomyolysis5 (lásd 4.4 pont) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek haematuria2 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek gynecomastia2 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia2, fáradtság3 mellkasi fájdalom3, fájdalom3, asthenia4, perifériás ödéma4 oedema2 asthenia5 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei megnöveke-dett GPT-(ALAT) és/vagy GOT- (ASAT) értékek4 megnöveke-dett CPK-vérszint3, megnöveke-dett gamma-glutamil-transzferáz-szint3, a normálistól eltérő májfunkciós laborértékek3 1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi glükóz ? 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, az anamnesisben hypertonia) a rozuvasztatin esetében. 2 A rozuvasztatin mellékhatásai a klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján. 3 Ezetimib monoterápiában alkalmazva. Az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (n = 2396) a placebót kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (n = 1159) megfigyelt mellékhatások. 4 Ezetimib együtt adva sztatinnal. Az ezetimibet valamely sztatinnal együtt szedő betegeknél (n = 11 308) a sztatint önmagában kapó betegek körében (n = 9361) megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal megfigyelt mellékhatások. 5 Az forgalomba hozatalt követő ezetimib-alkalmazás (sztatinnal együtt vagy anélkül) során jelentett egyéb mellékhatások. Mivel ezeket a mellékhatásokat spontán jelentésekből azonosították, a valódi gyakoriságuk nem ismert és nem becsülhető meg. Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan a nemkívánatos mellékhatások előfordulási gyakorisága itt is dózisfüggő tendenciát mutat. Vesére gyakorolt hatások: Rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsíkos vizsgálattal kimutatott, főleg tubularis eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő fehérje mennyisége a nulla, illetve nyomokban előforduló szinttől, - a 10 és 20 mg-os dózissal való kezelés során - a betegek < 1%-ánál emelkedett kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig. Ugyanez az emelkedés 40 mg-os dózissal való kezelés mellett megközelítőleg a betegek 3%-ánál volt megfigyelhető. 20 mg-os dózis alkalmazásakor a protein mennyiségének nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok és a posztmarketing-tapasztalatok adatainak elemzése nem igazolta az akut vagy súlyosbodó veseelégtelenség kialakulása és a proteinuria közötti összefüggést. A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél megfigyelt haematuria előfordulása klinikai vizsgálati adatok alapján ritka. Vázizomzatra gyakorolt hatások: A vázizmok érintettségéről - mint például myalgia, myopathia (beleértve a myositist is) és a ritkán rhabdomyolysis - számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb dózis alkalmazásakor. A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (> 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Májra gyakorolt hatások: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek egy kis részénél is megfigyelték a szérum transzaminázok szintjének dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. A rhabdomyolysises esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint-emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg-os rozuvasztatin-dózis alkalmazásakor magasabb. Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be: - szexuális diszfunkció, - kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú terápia alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzamináz-szintek (GPT és/vagy GOT, az ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének incidenciája hasonló volt az ezetimib- (0,5%) és a placebokezelés (0,3%) esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegek és 0,4% volt a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. A fenti szintek emelkedése általában klinikai tünetek nélkül jelentkezett, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont). Klinikai vizsgálatokban a normál felső határérték több mint tízszeresét érte el a CPK az ezetimibet önmagában kapó 1674 betegből 4-nél (0,2%), míg a 786 placebót kapó betegből 1-nél (0,1%). Az ezetimibet sztatinnal együtt alkalmazó betegeknél ez az arány 917-ből 1 (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929-ből 4 (0,4%) volt. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontroll csoportokban (placebo vagy sztatin önmagában) (lásd 4.4 pont.). Gyermekek és serdülők A Co-Xeter biztonságosságát és hatásosságát 18. életévüket még be nem töltött gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták (lásd 5.1 pont). Rozuvasztatin: A kreatin-kináz-szintek > 10×ULN emelkedését és izomtünetek jelentkezését testmozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, mint a felnőtteknél (lásd 4.4 pont). Más szempontból a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt. Ezetimib: Egy különálló vizsgálat során, amelyet heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, (10 és betöltött 18. életév közötti) gyermek- és serdülőkorú betegek (n = 248) bevonásával végeztek, a GPT- (ALAT) és/vagy a GOT- (ASAT) értékek (ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%-ánál (4 beteg), összevetve a szimvasztatin-monoterápiában részesülő betegek között mért 2%-kal (2 beteg); míg a CPK-szint (? 10×ULN) emelkedését illetően az 2% volt (2 beteg) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, és 0% volt a szimvasztatin-monoterápiában részesülőknél. Nem jelentettek myopathiás esetet. Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására. 6 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők Egy heterozygota familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek (6-10 éves korú) bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) a GPT- és/vagy a GOT-értékek (ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%-ánál (1 beteg), szemben a 0%-kal a placebocsoportban. A CPK-szint (? 10 ×ULN) nem emelkedett. Myopathiáról nem számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, Egyéb lipidszint-módosító szerek kombinációi, ATC kód: C10BA06 Hatásmechanizmus Rozuvasztatin A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A mevalonáttá, a koleszterin egyik előanyagává történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizálja. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki. A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin felvételét és katabolizmusát, továbbá gátolja a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz-VLDL és -LDL mennyiségét. Ezetimib Az ezetimib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterinszint-csökkentő vegyületek más típusaitól (például sztatinok, epesavkötő gyanták [rezinek], fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős. Farmakodinámiás hatások Rozuvasztatin A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem-HDL-C-, a VLDL-C- és a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz-C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost. 3. táblázat: A primaer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb típusú) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás átlaga százalékban kifejezve) Adag N LDL-C Össz-C HDL-C TG Nem HDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes hatás általában a negyedik hétre már kialakul és ezután állandó marad. Ezetimib Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, s ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegnél végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%-kal csökkentette a koleszterin felszívódását. Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinil-ösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását. Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz-C- és az LDL-C-szinttel, és fordítottan arányos a HDL-C-szinttel. Az ezetimib együttadása sztatinnal hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események kockázatát coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy 6 hetes, randomizált, kettős vak, parallel elrendezésű klinikai vizsgálatban (n = 440) 5 mg, illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin-kezeléshez adott 10 mg ezetimib biztonságosságát és hatásosságát értékelték a rozuvasztatin 5 mg-os dózisának 10 mg-ra, illetve 10 mg-os dózisának 20 mg-ra emelésével szemben. Összesített adatok igazolták, hogy az ezetimib az 5 mg, illetve 10 mg stabil rozuvasztatin terápiához adva 21%-kal csökkentette az LDL-koleszterin értékét. Ezzel szemben, a rozuvasztatin 10 mg vagy 20 mg-ra emelése az LDL-koleszterin-szintet 5,7%-kal csökkentette (a csoportok közötti különbség 15,2%, p < 0,001). Egyedileg, az ezetimib és 5 mg rozuvasztatin kombinációja jobban csökkentette az LDL-koleszterin értékét, mint a 10 mg rozuvasztatin (12,3%-os különbség, p < 0,001), és az ezetimib és 10 mg rozuvasztatin kombinációja jobban csökkentette az LDL-koleszterin-értéket, mint a 20 mg rozuvasztatin (17,5%-os különbség, p < 0,001). Egy 6 hetes, randomizált, klinikai vizsgálatban értékelték az önmagában vagy 10 mg ezetimibbel együtt adott 40 mg rozuvasztatin biztonságosságát és hatásosságát szív koszorúér betegség szempontjából nagy kockázatú betegeknél (n = 469). A rozuvasztatin-ezetimib kombinációt kapó betegek közül szignifikánsan többen érték el az ATP III LDL-koleszterin-célértéket, mint a rozuvasztatint önmagában szedő betegek (< 100 mg/dl, 94,0% vs. 79,1%, p < 0,001). 40 mg rozuvasztatin hatékonyan csökkentette az aterogén lipidek szintjét ebben a magas kockázatú betegcsoportban. Egy randomizált, nyílt elrendezésű, 12 hetes vizsgálat az LDL csökkenés szintjét vizsgálta 10 mg rozuvasztatin/10 mg ezetimib, 20 mg rozuvasztatin/10 mg ezetimib, 40 mg szimvasztatin/10 mg ezetimib és 80 mg szimvasztatin/10 mg ezetimib csoportokban. A kiindulási értékhez viszonyított csökkenés a kis dózisú rozuvasztatin kombinációs csoportban 59,7% volt, mely szignifikánsan nagyobb, mint a kis dózisú szimvasztatin kombinációs csoportnál mért 55,2% (p < 0,05). A nagy dózisú rozuvasztatin kombinációval történő kezelés az LDL-koleszterin szintjét 63,5%-kal csökkentette, szemben a nagy dózisú szimvasztatin kombinációs kezelés 57,4%-os értékével (p < 0,001). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Co-Xeter vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emelkedett koleszterinszint kezelése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Rozuvasztatin és ezetimib kezelés 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttadása a rozuvasztatin AUC értékének 1,2-szeres növekedését okozta hypercholesterinaemiás alanyoknál. A rozuvasztatin és ezetimib farmakodinámiás interakciójából származó mellékhatások nem zárhatók ki. Rozuvasztatin Felszívódás Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. Az abszolút biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%. Eloszlás A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL-koleszterin-ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin megoszlási térfogata megközelítőleg 134 l. A rozuvasztatin körülbelül 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz. Biotranszformáció A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm-P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 izoenzimek kevésbé. Fő metabolitokként az N-dezmetil és a lakton metabolitokat azonosították. Az N-dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktáz-inhibitor aktivitása több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható. Elimináció Az alkalmazott rozuvasztatin-dózis körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik. A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje nagyobb dózis esetében sem növekszik. A plazma-clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában. Linearitás A dózis nagyságával összhangban a rozuvasztatin szisztémás expozíciója nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után. Különleges betegcsoportok Kor és nem Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az rozuvasztatin expozíciója hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a "Gyermekek és serdülők" bekezdést alább). Etnikai szempontok Farmakokinetikai vizsgálatok során az ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) személyeknél kb. kétszeres AUC medián (plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület középértéke) és a Cmax-érték emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlításban. Az indiaiakban kb. 1,3-szoros AUC medián és Cmax-emelkedést tapasztaltak. Egy népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott a gyógyszer farmakokinetikájában lényeges különbségeket a kaukázusi és a feketebőrű népcsoportokat összevetve. Vesekárosodás Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolité kilencszer magasabb volt, mint az egészséges önkénteseké. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin steady-state plazmakoncentrációja kb. 50%-kal volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Májkárosodás Különböző súlyosságú májkárosodásban végzett vizsgálatokban - Child-Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt - nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child-Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszerese volt az alacsonyabb Child-Pugh értékű betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akiknek Child-Pugh értéke 9 felett van. Genetikai polimorfizmusok: A HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ilyen specifikus genotípus-meghatározás még nem történt meg a klinikai gyakorlatban, de az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi rozuvasztatin/ezetimib dózis javasolt. Gyermekek és serdülők Két, 10 és betöltött 18 éves, vagy 6 és betöltött 18 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekek és serdülők (összesen 214 beteg) körében, rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy a gyermekeknél és serdülőknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin-expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt. Ezetimib Felszívódás Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1-2, ezetimib esetén 4-12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben. Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírszegény étrend) nem befolyásolta az ezetimib 10 mg-os tablettában adott ezetimib orális biohasznosíthatóságát. Az ezetimib bevehető étellel vagy anélkül. Eloszlás Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid 88-92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10-20%-át az ezetimib, 80-90%-át az ezetimib-glükuronid teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib-glükuronid lassú plazmaeliminációt és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib-glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra. Elimináció Humán alanyoknak adott [14C]-ezetimib (20 mg) per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az össz-ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve 11%-a a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent. Különleges betegcsoportok Életkor és nem Idős (? 65 év) betegeknél az össz-ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18-45 év) felnőtteknél mérhető szintnek. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani. Az összezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%) nagyobb nőknél, mint férfiakanál. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására. Vesekárosodás Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5-ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance < 30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyéneknél (n = 9). Ennek az eltérésnek feltehetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban | 
