Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula (kapszula) CAMZYOS 2,5 mg kemény kapszula A kapszula felső része világoslila színű, átlátszatlan, rajta fekete színű "2.5 mg" felirattal, a kapszula alsó része fehér színű, átlátszatlan, rajta fekete színű "Mava" felirattal, mindkét esetben sugárirányban. Kapszulaméret: körülbelül 18,0 mm hosszú. CAMZYOS 5 mg kemény kapszula A kapszula felső része citromsárga színű, átlátszatlan, rajta fekete színű "5 mg" felirattal, a kapszula alsó része fehér színű, átlátszatlan, rajta fekete színű "Mava" felirattal, mindkét esetben sugárirányban. Kapszulaméret: körülbelül 18,0 mm hosszú. CAMZYOS 10 mg kemény kapszula A kapszula felső része rózsaszín színű, átlátszatlan, rajta fekete színű "10 mg" felirattal, a kapszula alsó része fehér színű, átlátszatlan, rajta fekete színű "Mava" felirattal, mindkét esetben sugárirányban. Kapszulaméret: körülbelül 18,0 mm hosszú. CAMZYOS 15 mg kemény kapszula A kapszula felső része szürke színű, átlátszatlan, rajta fekete színű "15 mg" felirattal, a kapszula alsó része fehér színű, átlátszatlan, rajta fekete színű "Mava" felirattal, mindkét esetben sugárirányban. Kapszulaméret: körülbelül 18,0 mm hosszú. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL CAMZYOS 2,5 mg kemény kapszula 2,5 mg mavakamtént (mavacamten) tartalmaz kemény kapszulánként. CAMZYOS 5 mg kemény kapszula 5 mg mavakamtént (mavacamten) tartalmaz kemény kapszulánként. CAMZYOS 10 mg kemény kapszula 10 mg mavakamtént (mavacamten) tartalmaz kemény kapszulánként. CAMZYOS 15 mg kemény kapszula 15 mg mavakamtént (mavacamten) tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet: víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid; mannit (E421); hipromellóz (E464); kroszkarmellóz-nátrium (E468), magnézium-sztearát. Kapszulahéj Összes hatáserősség: zselatin; titán-dioxid (E171). CAMZYOS 2,5 mg kemény kapszula fekete vas-oxid (E172); vörös vas-oxid (E172). CAMZYOS 5 mg kemény kapszula sárga vas-oxid (E172). CAMZYOS 10 mg kemény kapszula vörös vas-oxid (E172). CAMZYOS 15 mg kemény kapszula fekete vas-oxid (E172). Tinta: fekete vas-oxid (E172); sellakk (E904); propilén-glikol (E1520); tömény ammóniaoldat (E527); kálium-hidroxid (E525). Javallat4.1 Terápiás javallatok A CAMZYOS tünetekkel járó (a New York Heart Association, NYHA szerinti II-III. osztályú) obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia (oHCM) kezelésére javallott felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. A kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF, left ventricular ejection fraction), echocardiográfiával (lásd 4.4 pont). Ha az LVEF-érték < 55%, a kezelést nem szabad megkezdeni. A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük (lásd 4.4 és 4.6 pont). A megfelelő mavakamtén dózis meghatározásához a betegeknél citokróm P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) genotipizálást kell végezni. A CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípusú betegeknél a mavakamtén expozíciója (akár háromszorosára) megnövekedhet, ami a systolés dysfunctio fokozott kockázatához vezethet a normál metabolizálókhoz képest (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha a kezelést a CYP2C19 fenotípus meghatározása előtt kezdik el, a betegeknek a CYP2C19 fenotípus meghatározásáig a gyengén metabolizálókra vonatkozó adagolási utasításokat kell követniük (lásd az 1. ábrát és az 1. táblázatot). Adagolás A dózistartomány 2,5 mg és 15 mg közötti (2,5 mg, 5 mg, 10 mg vagy 15 mg). A hatáserősségek közötti biológiai egyenértékűséget embereknél végzett bioekvivalencia-vizsgálattal nem támasztották alá; ezért tilos több kapszulát alkalmazni az előírt dózis beadásához, csak egyetlen, megfelelő dózisú kapszulát kell alkalmazni. CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus Javasolt kezdődózis napi egyszer 2,5 mg, szájon át szedve. A maximális dózis napi egyszer 5 mg. A beteg korai klinikai válaszát a bal kamrai kiáramlási pálya (LVOT, left ventricular outflow tract) Valsalva-manőver mellett meghatározott gradiense alapján kell értékelni, 4 és 8 héttel a kezelés megkezdése után (lásd az 1. ábrát). CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus Javasolt kezdődózis napi egyszer 5 mg szájon át szedve. A maximális dózis napi egyszer 15 mg. A beteg korai klinikai válaszát a Valsalva-manőver mellett meghatározott LVOT-gradiense alapján kell értékelni, 4 és 8 héttel a kezelés megkezdése után (lásd 2. ábra). A személyre szabott fenntartó dózis elérése után a betegek állapotát 12 hetente értékelni kell (lásd 3. ábra). Ha a beteg LVEF-értéke bármely kontroll vizsgálat alkalmával < 50%, a kezelést 4 hétre meg kell szakítani, és amíg az LVEF-érték vissza nem tér ? 50%-ra (lásd 4. ábra). Az olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg fennálló betegség, például súlyos fertőzés vagy arrhythmia (beleértve a pitvarfibrillációt vagy más nem kontrollált tachyarrhythmiát) károsíthatja a szisztolés funkciót, az LVEF értékelése ajánlott, és a dózis emelése nem javasolt, amíg az egyidejűleg fennálló betegség meg nem szűnik (lásd 4.4 pont). Mérlegelni kell a kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akik 4-6 hónapos, a maximálisan tolerálható dózissal történő kezelést követően nem mutatnak választ (pl. nem javulnak a tünetek, az életminőség, a terhelhetőség, az LVOT-gradiens). 1. ábra: A kezelés megkezdése CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípusú betegeknél * A kezelés megszakítása, ha az LVEF bármely kontrollvizsgálat során < 50%; 4 hét után a kezelés újrakezdése, ha az LVEF ? 50% (lásd 4. ábra). LVEF = bal kamrai ejekciós frakció; LVOT = bal kamrai kiáramlási pálya 2. ábra: A kezelés megkezdése CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus esetén * A kezelés megszakítása, ha az LVEF bármely kontrollvizsgálat során < 50%; 4 hét után a kezelés újrakezdése, ha az LVEF ? 50% (lásd 4. ábra). LVEF = bal kamrai ejekciós frakció; LVOT = bal kamrai kiáramlási pálya 3. ábra: Fenntartó fázis LVEF = bal kamrai ejekciós frakció; LVOT = bal kamrai kiáramlási pálya 4. ábra: A kezelés megszakítása bármely kontrollvizsgálaton, ha az LVEF < 50% LVEF = bal kamrai ejekciós frakció; LVOT = bal kamrai kiáramlási pálya Dózismódosítás egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén Bármely CYP2C19- vagy CYP3A4-gátlóval vagy -induktorral egyidejűleg végzett kezelésnél kövesse az 1. táblázatban bemutatott lépéseket (lásd még 4.5 pont). 1. táblázat: A mavakamtén dózisának módosítása egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultra-gyors metabolizáló fenotípus Gátlók Erős CYP2C19-gátló és erős CYP3A4-gátló egyidejű alkalmazása Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Erős CYP2C19-gátló Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.5 pont). Ha a CYP2C19 fenotípust még nem határozták meg: A 2,5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani. A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd 4.5 pont). A mavakamtén alkalmazását 2,5 mg-os dózissal kell megkezdeni. A dózist 15 mg-ról 5 mg-ra, illetve 10 mg-ról és 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy 2,5 mg-os dózis alkalmazása esetén szüneteltetni kell a kezelést (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4-gátló Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.5 pont). Közepesen erős CYP2C19- gátló Dózismódosítás nem szükséges. Ha a CYP2C19 fenotípust még nem határozták meg: A 2,5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani. A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd 4.5 pont). Az 5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani. A dózist egy dózisszinttel csökkenteni kell, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd 4.5 pont). Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultra-gyors metabolizáló fenotípus Közepesen erős vagy gyenge CYP3A4-gátló A 2,5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani. Ha a betegek 5 mg-os mavakamtén-dózist kapnak, a dózist 2,5 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.5 pont). Induktorok Erős CYP2C19-induktor és erős CYP3A4-induktor adagolásának abbahagyása vagy dózisának csökkentése A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd 4.5 pont). Ha a beteg 5 mg vagy annál nagyobb dózisokat kap, a dózist egy dózisszinttel csökkenteni kell, amikor a mavakamtén szedése alatt az erős induktorok adagolását abbahagyják vagy dózisukat csökkentik (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás nem szükséges 2,5 mg-os dózis esetén. Közepesen erős vagy gyenge CYP3A4-induktor adagolásának abbahagyása vagy dózisának csökkentése A mavakamtén dózisát 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.5 pont). *azokat a betegeket is magában foglalja, akiknél a CYP2C19 fenotípusát még nem határozták meg. Kihagyott vagy késve bevett dózisok Valamely dózis kihagyása esetén azt a lehető leghamarabb be kell venni, majd másnap a következő ütemezett dózist a szokásos időpontban kell bevenni. Két dózis nem vehető be ugyanazon a napon. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség a standard dózis és a titrálási rend módosítására a 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a standard dózis és a titrálási rend módosítására enyhe (becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR]: 60-89 ml/perc/1,73 m2) vagy közepesen súlyos (eGFR: 30-59 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem adható adagolási ajánlás, mivel a mavakamtént nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A mavakamtén kezdő dózisának 2,5 mg-nak kell lennie minden enyhe (Child-Pugh A) és közepesen súlyos (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegnél, mivel a mavakamtén-expozíció valószínűleg megnő (lásd 5.2 pont). Súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem adható adagolási ajánlás, mivel a mavakamtént nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A mavakamtén biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A mavakamtén nem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél a lehetséges biztonságossági aggályok miatt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A gyógyszert naponta egyszer kell alkalmazni, étkezés közben vagy attól függetlenül, mindennap körülbelül ugyanabban az időpontban. Egyetlen kapszulát kell beadni az előírt adaghoz. A kapszulát egészben, vízzel kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Egyidejű kezelés erős CYP3A4-gátlókkal CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípusú és nem meghatározott CYP2C19 fenotípusú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). * Egyidejű kezelés erős CYP2C19-gátló és erős CYP3A4-gátló kombinációjával (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések < 50% LVEF-értékkel meghatározott systolés dysfunctio A mavakamtén csökkenti az LVEF-értéket és tünetekkel járó systolés dysfunkció (LVEF < 50%) miatti szívelégtelenséget okozhat. Azoknál a betegeknél, akik súlyos, interkurrens betegségben, például fertőzésben vagy arrhythmiában (beleértve a pitvarfibrillációt vagy más, nem kontrollált tachyarrhythmiát is) szenvednek, vagy azoknál akik jelentős szívsebészeti beavatkozáson esnek át nagyobb lehet a systolés dysfunctio és a szívelégtelenség kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Az újonnan fellépő vagy súlyosbodó dyspnoe, mellkasi fájdalom, kimerültség, palpitáció, lábszárödéma vagy az N-terminális pro-B-típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) szintjének emelkedése a systolés dysfunctio jelei és tünetei lehetnek, ezért ilyen esetben a szívműködést azonnal ellenőrizni kell. Az LVEF-értéket a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni, azt követően pedig szorosan figyelemmel kell kísérni. A ? 50% LVEF-érték fenntartásának biztosítása érdekében a kezelés megszakítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). A szívelégtelenség kockázata vagy a mavakamténre adott válasz hiánya kölcsönhatások miatt A mavakamtén elsősorban a CYP2C19 és kisebb mértékben a CYP3A4 izoenzimen metabolizálódik, a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében pedig főként a CYP3A4 izoenzimen, ami a következő kölcsönhatásokhoz vezethet (lásd 4.5 pont): * Valamely erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátló vagy bármely CYP2C19-gátló alkalmazásának a megkezdése vagy dózisának emelése fokozhatja a systolés dysfunctio miatti szívelégtelenség kockázatát. * Bármely CYP3A4- vagy CYP2C19-gátlóval végzett kezelés leállítása vagy dózisának csökkentése a mavakamténre adott terápiás válasz megszűnéséhez vezethet. * Valamely erős CYP3A4-induktor vagy erős CYP2C19-induktor alkalmazásának megkezdése a mavakamténre adott terápiás válasz megszűnéséhez vezethet. * Valamely erős CYP3A4-induktorral vagy erős CYP2C19-induktorral végezett kezelés leállítása fokozhatja a systolés dysfunctio miatti szívelégtelenség kockázatát. A mavakamtén-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során mérlegelni kell a kölcsönhatások, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszerekkel (például omeprazollal vagy ezomeprazollal) kialakuló kölcsönhatások lehetőségét. * Az erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása a CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípusú és nem meghatározott CYP2C19 fenotípusú betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). * Az egyidejű kezelés erős CYP2C19-gátló és erős CYP3A4-gátló kombinációjával ellenjavallt (lásd 4.3 pont). * A mavakamtén dózisának módosítására és/vagy szoros monitorozásra lehet szükség olyan betegeknél, akiknél a CYP2C19- vagy CYP3A4-gátlókkal vagy -induktorokkal kezdenek kezelést, abbahagyják a kezelést, illetve módosítják ezek dózisát (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ezeknek a gyógyszereknek az eseti alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Negatív inotróp hatású szerek egyidejű alkalmazása A mavakamtén és a dizopiramid egyidejű alkalmazásának biztonságosságát vagy a mavakamtén alkalmazásának biztonságosságát olyan betegeknél, akik béta-blokkolókat verapamillal vagy diltiazemmel kombinációban kapnak, nem igazolták. Ezért a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Embrionális és magzati toxicitás Állatokon végzett vizsgálatok alapján a mavakamténről feltételezhető, hogy terhes nőknél való alkalmazás esetén embriofötális toxicitást okoz (lásd 5.3 pont). A magzatot érintő kockázat miatt a CAMZYOS alkalmazása ellenjavallott terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról, negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, valamint hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően (lásd 4.3 és 4.6 pont). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A mavakamtén kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mavakamtén alkalmazása során szédülés jelentkezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, ha szédülést tapasztalnak. 4.9 Túladagolás A mavakamtén túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. A mavakamtént legfeljebb 144 mg-os egyszeri dózisban alkalmazták HCM-ben szenvedő betegeknél. Az adott dózis mellett egyetlen súlyos mellékhatásról számoltak be, melynek során vasovagalis reakció, hypotensió és 38 másodpercig tartó asystolé jelentkezett. Egészséges alanyoknál legfeljebb 25 mg-os dózisokat alkalmaztak maximálisan 25 napig. Nyolc résztvevő közül 3-nál az LVEF legalább 20%-os csökkenését tapasztalták a 25 mg-os dózissal történő kezelés mellett. A mavakamtén túladagolásának legvalószínűbb következménye a systolés dysfunctio. Indokolt esetben a mavakamténnel való túladagolás a mavakamtén-kezelés abbahagyásával, valamint a hemodinamikai állapot fenntartását célzó, szupportív beavatkozásokkal (pl. inotróp kezelés megkezdése adrenerg szerek alkalmazásásval) kezelhető, beleértve a vitális paraméterek és az LVEF szoros monitorozását, valamint a beteg klinikai állapotának figyelemmel kísérését. Mavakamtén-túladagolás esetén megfontolható az aktív szén korai alkalmazása a felszívódás csökkentése érdekében. Ez az ajánlás a gyógyszertúladagolás szokásos kezelésén alapul, mivel a mavakamtén felszívódásának csökkentése érdekében az aktív szén alkalmazását külön nem vizsgálták. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások Mavakamtén-kezelésben részesülő betegnél új, negatív inotróp hatású szerekkel történő kezelés megkezdése vagy a negatív inotróp hatású hatóanyag dózisának emelése esetén az LVEF monitorozása mellett szoros orvosi felügyeletet kell biztosítani a stabil dózisok és a klinikai válasz eléréséig (lásd 4.2 és 4.4 pont). Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatása a mavakamténre CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizálók esetében a mavakamtént elsősorban a CYP2C19, kisebb mértékben pedig a CYP3A4 metabolizálja. CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében a metabolizmus főként a CYP3A4 izoenzim által történik (lásd 5.2 pont). A CYP2C19gátlók/induktorok és a CYP3A4-gátlók/induktorok így befolyásolhatják a mavakamtén kiürülését, valamint növelhetik/csökkenthetik a mavakamtén plazmakoncentrációját, és ez a CYP2C19 fenotípustól függ. Az összes klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatba főként CYP2C19 normál metabolizálókat vontak be, és nem választottak be CYP2C19 gyengén metabolizálókat a gyógyszerkölcsönhatás értékelésébe, ezért a CYP2C19- és CYP3A4-gátlók mavakamténnel való együttes alkalmazásának hatása CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében nem teljesen egyértelmű. A 2. táblázat tartalmazza a mavakamtén dózisának módosítására és/vagy szoros monitorozásra vonatkozó ajánlásokat olyan betegeknél, akiknél CYP2C19- vagy CYP3A4-gátlókkal, illetve CYP2C19- vagy CYP3A4-induktorokkal kezdenek kezelést, abbahagyják a kezelést, vagy módosítják a dózisát. Erős CYP2C19- plusz erős CYP3A4-gátlók A mavakamtén együttes alkalmazása erős CYP2C19-, illetve erős CYP3A4-gátló kombinációjával ellenjavallt (lásd 4.3 pont). CYP2C19-gátlók A klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban nem vizsgálták a közepesen erős és erős CYP2C19-gátló hatását a mavakamtén farmakokinetikájára. Egy erős CYP2C19-gátló (pl. tiklopidin) hatása hasonló lesz a CYP2C19 gyengén metabolizáló státuszhoz (lásd 1. táblázat). A mavakamtén együttes alkalmazása gyenge CYP2C19-gátlóval (omeprazollal) a mavakamtén AUCinf 48%-os emelkedését eredményezte, és nem gyakorolt hatást a Cmax értékére, CYP2C19 normál metabolizálóknál. CYP2C19-gátló eseti adása (például omeprazol vagy ezomeprazol) nem ajánlott (lásd 4.4 pont). CYP3A4-gátlók A mavakamtén együttes alkalmazása erős CYP3A4-gátlóval (itrakonazollal) a mavakamtén plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezte CYP2C19 normál metabolizálóknál (legfeljebb 59%-os emelkedés az AUC0-24 és 40%-os emelkedés a Cmax értékekben). A mavakamtén együttes alkalmazása közepesen erős CYP3A4-gátlóval (verapamillal) a mavakamtén plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezte CYP2C19 normál metabolizálóknál (16%-os emelkedés az AUCinf és 52%-os emelkedés a Cmax értékekben). Ez a változás nem minősült klinikailag szignifikánsnak. CYP2C19- és CYP3A4-induktorok Nem végeztek klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokat az erős CYP3A4- és CYP2C19-induktorral való egyidejű alkalmazás hatásának értékelésére. A mavakamtén és erős CYP2C19-, illetve CYP3A4induktor (pl. rifampicin) egyidejű alkalmazása várhatóan jelentősen befolyásolja a mavakamtén farmakokinetikáját (PK), és ez a hatásosság csökkenéséhez vezet. Ezért a CYP2C19 és a CYP3A4 erős induktoraival való egyidejű alkalmazása nem javasolt. A CYP2C19- vagy CYP3A4 erős induktorával történő egyidejű kezelés abbahagyása esetén gyakoribb klinikai ellenőrzés szükséges, a mavakamtén dózisát pedig csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). 2. táblázat: A mavakamtén dózisának módosítása/monitorozása egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus Gátlók Erős CYP2C19-gátló és erős CYP3A4-gátló egyidejű alkalmazása Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Erős CYP2C19-gátló (pl. tiklopidin, flukonazol, fluvoxamin) Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEFérték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv folytatása (lásd 4.2 pont). Ha a CYP2C19 fenotípust még nem határozták meg: A 2,5 mg kezdődózist nem kell módosítani. A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv folytatása (lásd 4.2 pont). A mavakamtén alkalmazását 2,5 mg-os dózissal kell megkezdeni. A dózist 15 mg-ról 5 mg-ra, illetve 10 mg-ról és 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy 2,5 mg-os dózis esetén szüneteltetni kell a kezelést. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus Erős CYP3A4-gátló (pl. klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, ritonavir, kobicisztát, ceritinib, idelaliszib, tukatinib). Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). Közepesen erős CYP2C19-gátló (pl. flukonazol, fluoxetin, omeprazola) Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEFérték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). Ha a CYP2C19 fenotípust még nem határozták meg: A 2,5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani. A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). Az 5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani. Közepesen erős gátló adagolásábak megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt: A dózist egy dózisszinttel csökkenteni kell, vagy szüneteltetni kell a kezelést. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). Közepesen erős CYP3A4-gátló (pl. eritromicin, grépfrútlé, verapamil, diltiazem) Ha a mavakamtén-kezelés megkezdésekor a beteg ilyen gyógyszert kap, akkor a 2,5 mg-os kezdődózist nem szükséges módosítani. Közepesen erős gátló adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt: Ha a betegek 5 mg-os mavakamtén-dózist kapnak, akkor a dózist 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy 2,5 mg-os dózis esetén a kezelést 4 hétig szüneteltetni kell. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). Gyenge CYP2C19-gátló (pl. cimetidin, citaloprám, omeprazola, ezomeprazol) Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). Gyenge gátló adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt: Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, és azt követően a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus Gyenge CYP3A4-gátló (pl. cimetidin, ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol) Ha a mavakamtén-kezelés megkezdésekor a beteg ilyen gyógyszert kap, akkor a 2,5 mg-os kezdődózist nem szükséges módosítani. Gyenge gátló adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt: Ha a betegek 5 mg-os mavakamtén dózist kapnak, akkor a dózist 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy 2,5 mg-os dózis esetén a kezelést 4 hétig szüneteltetni kell. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). Gyenge gátló adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt: Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). Induktorok Erős CYP2C19-induktor és erős CYP3A4- induktor (pl. rifampicin, apalutamid, enzalutamid, mitotán, fenitoin, karbamazepin, efavirenz, közönséges orbáncfű) Erős induktor adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt: Az LVOT-gradiens és az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani, majd folytatni kell a beteg kezelését a monitorozási és titrálási terv szerint (lásd 4.2 pont). A maximális dózis 5 mg. Erős induktor adagolásának leállítása vagy dózisának csökkentése a mavakamtén-kezelés alatt: A mavakamtén-dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). Erős induktor adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt: Az LVOT-gradiens és az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani, majd folytatni kell a beteg kezelését a monitorozási és titrálási terv szerint (lásd 4.2 pont). Erős induktor adagolásának leállítása vagy dózisának csökkentése a mavakamténkezelés alatt: A mavakamtén dózisának csökkentése egy dózisszinttel, ha a beteg 5 mg-os vagy annál nagyobb dózist kap. A mavakamtén-dózist nem kell megváltoztatni 2,5 mg alkalmazása esetén. Az LVEFérték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv folytatása (lásd 4.2 pont). Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus Közepesen erős vagy gyenge CYP2C19induktorok (pl. letermovir, noretindron, prednizon) Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEFérték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). Közepesen erős vagy gyenge enziminduktorral végzett kezelés elindítása a mavakamtén-kezelés alatt: Az LVOT-gradiens és az LVEF- érték ellenőrzése 4 héttel később. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani, majd folytatni kell a beteg kezelését a monitorozási és titrálási terv szerint (lásd 4.2 pont). Közepesen erős vagy gyenge enziminduktorral végzett kezelés leállítása a mavakamtén-kezelés alatt: A mavakamtén dózisának csökkentése egy dózisszinttel, ha a beteg 5 mg-os vagy annál nagyobb dózist kap. A mavakamtén dózist nem kell megváltoztatni, ha a beteg 2,5 mg-os dózist kap. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). Közepesen erős vagy gyenge CYP3A4induktor (pl. fenobarbitál, primidon). Közepesen erős vagy gyenge induktor adagolásának megkezdése vagy dózisának emelése a mavakamtén-kezelés alatt: Az LVOT-gradiens és az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani, majd folytatni kell a kezelést a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint (lásd 4.2 pont). Közepesen erős vagy gyenge induktor adagolásának leállítása vagy dózisának csökkentése a mavakamtén-kezelés alatt: A mavakamtén-dózist 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont). Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). * Azokat a betegeket is magában foglalja, akiknél a CYP2C19 fenotípusát még nem határozták meg. a Az omeprazol napi egyszer 20 mg-os dózisban gyenge CYP2C19-gátlónak minősül, naponta egyszer 40 mg-os dózisban pedig mérsékelt CYP2C19-gátlónak minősül. A mavakamtén hatása más gyógyszerekre A mavakamtén in vitro adatai CYP3A4 lehetséges indukciójára utalnak. A mavakamtén orális fogamzásgátlókkal történő 17 napos együttes alkalmazása CYP2C19 normál, gyors és ultragyors metabolizálóknál klinikailag releváns expozíció mellett nem csökkentette az etinilösztradiol- és a noretindron-expozíciót (melyek a leggyakrabban alkalmazott orális fogamzásgátlók összetevői, valamint a CYP3A4 szubsztrátjai). Továbbá, a mavakamtén 16 napos együttes alkalmazása CYP2C19 normál metabolizálóknál klinikailag releváns expozíció mellett a midazolám plazmakoncentrációjának 13%-os csökkenését eredményezte. Ez a változás nem minősült klinikailag szignifikánsnak. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A mavakamténnel kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés (17%), a dyspnoe (12%), a systolés dysfunctio (5%) és a syncope (5%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Két III. fázisú vizsgálatban a mavakamténnel kezelt betegek esetében jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat ismerteti. Összesen 179 beteg kapott napi 2,5 mg-os, 5 mg-os, 10 mg-os vagy 15 mg-os dózisú mavakamtént. A mavakamtén-kezelésben részesülő betegeknél a kezelés medián időtartama 30,1 hét volt (tartomány: 1,6-40,3 hét). A 3. táblázatban szereplő mellékhatások felsorolása megfelel a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriáknak. Minden egyes szervrendszeri kategórián belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság és súlyosság szerint vannak felsorolva. Emellett az egyes mellékhatások megfelelő gyakorisági kategóriáinak a meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). 3. táblázat: Mellékhatások Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás Gyakoriság Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nagyon gyakori Syncope Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Systolés dysfunctioa Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Nagyon gyakori a Meghatározás szerint LVEF < 50% tünetekkel vagy anélkül. Kiválasztott mellékhatások leírása Systolés dysfunctio A III. fázisú vizsgálatokban, a kezelés alatt a mavakamtén-csoportban a betegek 5%-ánál (9/179) tapasztalták az LVEF < 50% reverzibilis csökkenését (medián: 45%, tartomány: 35-49%). Ezen betegek 56%-ánál (5/9) ezt a csökkenést más klinikai manifesztációk nélkül figyelték meg. A mavakamtén-kezelés megszakítását követően az összes mavakamténnel kezelt betegnél helyreállt az LVEF, és a betegek úgy fejezték be a vizsgálatot, hogy a kezelést kapták (lásd 4.4 pont). Dyspnoe A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a mavakamténnel kezelt betegek 12,3%-ánál számoltak be dyspnoéról, szemben a placebóval kezelt betegek 8,7%-ával. Az EXPLORER-HCM vizsgálatban a dyspnoe-események többségét (67%) a mavakamtén-kezelés abbahagyása után jelentették, és a megjelenésig eltelt idő medián értéke az utolsó dózis után 2 hét (tartomány: 0,1-4,9 hét) volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, Egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01EB24 Hatásmechanizmus A mavakamtén szelektív, allosztérikus és reverzibilis szívmiozin-gátló. A mavakamtén az energia felszabadítására képes állapotba kerülő miozinfejek számát módosítja, és ezzel csökkenti (vagy HCMben normalizálja) az erőhatást kifejtő systolés és reziduális diastolés aktin-miozin kereszthidak kialakulásának a valószínűségét. A mavakamtén egyúttal a teljes miozinpopulációt egy energiatakarékos, de bármikor működésre kész, szuperrelaxált állapot felé mozdítja el. A kereszthidak túlzott mértékű képződése és a miozin szuperrelaxált állapotának diszregulációja a HCM mechanisztikus ismertetőjegyei, amelyek hiperkontraktilitáshoz, csökkent relaxációhoz, túlzott energiafogyasztáshoz és a szívizomfal fokozott igénybevételéhez vezethetnek. HCM-ben szenvedő betegeknél a szívben a mavakamténnel történő miozingátlás normalizálja a kontraktilitást, csökkenti az LVOT dinamikus elzáródását, és javítja a szív telődési nyomását. Farmakodinámiás hatások LVEF Az EXPLORER-HCM vizsgálatban kiinduláskor a nyugalmi LVEF átlagértéke (SD, szórás) 74% (6) volt mindkét kezelési karon, az LVEF abszolút változásának átlagértékében mért csökkenés a kiindulási értékhez képest 4% volt (95%-os CI: -5,3, -2,5) a mavakamtén-karon, illetve 0% (95%-os CI: -1,2, 1,0) a placebokaron a 30 hetes kezelési időszak alatt. A 38. héten, a mavakamtén-kezelés 8 hetes felfüggesztését követően, az LVEF átlagértéke mindkét kezelési karon hasonló volt a kiindulási értékhez. LVOT obstrukció Az EXPLORER-HCM vizsgálatban a betegeknél a 4. hétre csökkent a nyugalmi és (Valsalvamanőverrel) kiváltott LVOT-gradiens átlagértéke, és ez a vizsgálat 30 hetes időtartama alatt végig fennmaradt. A 30. héten a nyugalmi és a Valsalva-manőver melletti LVOT-gradiens kiindulási értékhez viszonyított változásának átlagértéke -39 Hgmm (95%-os CI: -44,0, -33,2), illetve és -49 Hgmm (95%-os CI: -55,4, -43,0) volt a mavakamtén-karon, és -6 (95%-os CI: -10,5, -0,5) Hgmm, illetve -12 (95%-os CI: -17,6, -6,6) Hgmm volt a placebokaron. A 38. héten, a 8 hetes mavakamtén kimosódási periódust követően az LVEF- és LVOT-gradiens átlagértéke mindkét kezelési karon hasonló volt a kiindulási értékhez. Szív-elektrofiziológia HCM-ben a QT-intervallum intrinsic megnyúlása jelentkezhet az alapbetegség miatt, a kamrai ingerléssel vagy a HCM-es populációban általánosan alkalmazott, potenciálisan QT-megnyúlást okozó gyógyszerekkel összefüggésben. A HCM-betegeknél végzett összes mavakamtén klinikai vizsgálatban az expozíció-válasz elemzés a QTcF-intervallum koncentrációfüggő rövidülését mutatta. A 452 ng/ml dinamikus egyensúlyi Cmax mediánérték mellett a placeboval korrigált átlagos változás az oHCM-es betegek kiindulási értékéhez képest -8,7 ms (a 90%-os CI felső és alsó határa -6,7 ms, illetve -10,8 ms) volt. Jellemzően azoknál a betegeknél jelentkezett a legnagyobb rövidülés, akiknél a kiindulási QTcFintervallumok hosszabbak voltak. A normál szívműködéssel kapcsolatos nem klinikai megállapításokkal összhangban, egy egészséges alanyokon végzett klinikai vizsgálatban a systolés funkció kifejezett romlásához vezető, tartósan fennálló terápiás szint feletti mavakamtén-expozíció QTc-megnyúlással (< 20 ms) társult. Egyszeri dózisok után nem figyeltek meg akut QTc-változásokat hasonló (vagy nagyobb) expozíciók mellett. Az egészséges szívműködés mellett megfigyelt eredmények a szív azon mechanikai/funkcionális változásaira (kifejezett mechanikus Lv-depresszió) adott adaptív válaszreakciónak tulajdoníthatók, amelyek a miozingátlásra adott válaszként jelentkeznek normál fiziológiájú és LV kontraktilitással rendelkező szívben. Klinikai hatásosság és biztonságosság EXPLORER-HCM A mavakamtén hatásosságát kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos karos, multicentrikus, nemzetközi, III. fázisú vizsgálatban értékelték, amelybe 251 olyan felnőtt beteget vontak be, akik NYHA szerinti II. és III. osztályú oHCM-ben szenvedtek, akiknél az oHCM diagnosztizálásakor nyugalmi állapotban vagy provokáció mellett LVEF ? 55% és LVOT-csúcsgradiens ? 50 Hgmm volt mérhető, valamint akiknél a Valsalva-manőver mellett meghatározott LVOT-gradiens értéke ? 30 Hgmm volt a szűrés során. A betegek többsége, a mavakamtén-karon összesen 96% (béta-blokkolók 76%, kalciumcsatorna-blokkolók 20%), illetve a placebokaron 87% (béta-blokkolók 74%, kalciumcsatorna-blokkolók 13%) kapott háttérkezelést a HCM miatt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták: vagy 30 héten keresztül naponta egyszer kaptak mavakamtént, melynek kezdődózisa 5 mg volt (123 beteg), vagy annak megfelelő placebót (128 beteg). A dózist rendszeresen módosították a betegek válaszreakciójának optimalizálása (a Valsalva-manőver mellett meghatározott LVOT-gradiens csökkentése) érdekében, a ? 50%-os LVEFérték fenntartásához, illetve a mavakamtén plazmakoncentrációitól függően. A 2,5 mg és 15 mg közötti dózistartományon belül összesen 60 beteg kapott 5 mg-os és 40 beteg kapott 10 mg-os dózist. A vizsgálat során 7 mavakamténnel kezelt beteg közül 3 esetében az LVEF-érték < 50% volt a 30. heti vizit előtt, és náluk átmenetileg megszakították a terápiát; 2 betegnél azonos dózissal újraindították a kezelést, míg 1 betegnél a dózist 10 mg-ról 5 mg-ra csökkentették. A kezelésre történő besorolást a kiindulási NYHA szerinti besorolás (II. vagy III. osztály), a bétablokkolóval végzett aktuális kezelés (igen vagy nem), valamint a csúcs oxigénfogyasztás (pVO2) értékeléséhez alkalmazott ergométer típusa (futópad vagy szobakerékpár) alapján stratifikálták. A béta-blokkolóval és kalciumcsatorna-blokkolóval, illetve dizopiramiddal vagy ranolazinnal végzett, kettős háttérkezelésben részesülő betegeket kizárták. Az oHCM-mel azonos tüneteket mutató, szívizom hypertrophiát okozó, ismerten infiltratív vagy tárolási betegségben, például Fabry-kórban, amyloidosisban vagy bal kamrai hypertrophiával járó Noonan-szindrómában szenvedő betegeket szintén kizárták. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a mavakamtén- és a placebokar esetében. Az átlagéletkor 59 év volt a férfiak 54%-os (mavakamtén), illetve 65%-os (placebo) részaránya mellett; a testtömegindex (BMI) átlagértéke 30 kg/m2, a pulzusszám átlagértéke 63 ütés/perc, a vérnyomás átlagértéke 128/76 Hgmm, és a kaukázusi rasszhoz tartozó vizsgálati alanyok részaránya pedig 90% volt. Kiinduláskor a randomizált vizsgálati alanyok körülbelül 73%-a a NYHA szerinti II. osztályba, míg 27% a NYHA szerinti III. osztályba tartozott. Az LVEF átlagértéke 74%, míg Valsalva-manőver mellett meghatározott LVOT átlagértéke 73 Hgmm volt. A betegek 8%-a részesült korábban septumredukciós kezelésben, 75%-nál béta-blokkolót, 17%-nál kalciumcsatornablokkolót alkalmaztak, a betegek 14%-ának volt az anamnézisében pitvarfibrilláció, 23%-nál történt korábban kardioverter-defibrillátor beültetés. Az EXPLORER-HCM vizsgálatban 85 beteg volt legalább 65 éves, és 45 beteg kapott mavakamtént. Az elsődleges kimeneti mérőszámok közé tartozott a pVO2-vel mért terhelési kapacitás 30. héten megállapított változása és a NYHA szerinti funkcionális besorolás alapján mért tünetek, amelyek meghatározás szerint a pVO2 ? 1,5 ml/kg/perc értékkel, valamint a NYHA szerinti besorolás legalább egy osztállyal történő javulása, VAGY a pVO2 ? 3,0 ml/kg/perc értékkel történő - a NYHA szerinti besorolás romlása nélküli - javulása voltak. A placebóval kezelt betegekkel összehasonlításban a mavakamténnel kezelt betegek nagyobb arányban teljesítették az elsődleges és másodlagos végpontokat a 30. héten (lásd 4. táblázat). 4. táblázat: Az EXPLORER-HCM vizsgálatból származó elsődleges összetett és másodlagos végpontok elemzése Mavakamtén N = 123 Placebo N = 128 Az elsődleges végpontot a 30. héten elérő betegek, n (%) 45 (37%) 22 (17%) Kezelésbeli eltérés (95%-os CI) 19,4 (8,67, 30,13) p-érték 0,0005 Az LVOT csúcsgradiensének változása a kiindulási, terhelés utáni állapothoz képest a 30. héten, Hgmm N = 123 N = 128 Átlag (szórás) -47 (40) -10 (30) Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) -35 (-43, -28) p-érték < 0,0001 A pVO2, ml/kg/perc változása a kiindulási érték és a 30. hét között (ml/kg/perc) N = 123 N = 128 Átlag (szórás) 1,4 (3) -0,05 (3) Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) 1,4 (0,6, 2) p-érték < 0,0006 Az NYHA szerinti besorolásban ? 1 osztálynyi javulást elérő betegek a 30. héten N = 123 N = 128 N, (%) 80 (65%) 40 (31%) Kezelésbeli eltérés (95%-os CI) 34 (22, 45) p-érték < 0,0001 A KCCQ-23 CSS† változása a kiindulási érték és a 30. hét között N = 92 N = 88 Átlag (szórás) 14 (14) 4 (14) Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) 9 (5, 13) p-érték < 0,0001 Kiindulási érték N = 99 N = 97 Átlag (szórás) 71 (16) 71 (19) Mavakamtén N = 123 Placebo N = 128 A HCMSQ SoB domain pontszám‡ változása a kiindulási érték és a 30. hét között N = 85 N = 86 Középérték (szórás) -2,8 (2,7) -0,9 (2,4) Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) -1,8 (-2,4, -1,2) p-érték < 0,0001 Kiindulási érték N = 108 N = 109 Átlag (szórás) 4,9 (2,5) 4,5 (3,2) * Legkisebb négyzetek átlagának különbsége † KCCQ-23 CSS = A Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 (23 pontos Kansas City cardiomyopathiás kérdőív) klinikai összegző pontszáma. A KCCQ-23 CSS a KCCQ-23 összesített tüneti pontszámából (TSS) és a fizikai korlátozottság (PL) pontszámából számítható ki. A CSS 0-tól 100-ig terjed, és a magasabb pontszámok jobb egészségi állapotot jeleznek. A mavakamtén szignifikáns előnyét mutató, KCCQ-23 CSS-re gyakorolt terápiás hatást először a 6. héten figyelték meg, és a 30. hétig változatlan maradt. ‡ HCMSQ SoB = Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath (Kérdőív a hypertrophiás cardiomyopathia tüneteiről; nehézlégzés). A HCMSQ SoB domain pontszám a nehézlégzés gyakoriságát és súlyosságát méri. A HCMSQ SoB domain pontszám 0-tól 18-ig terjed, és az alacsonyabb pontszámok kisebb mértékű nehézlégzést jeleznek. A mavakamtén szignifikáns előnyét mutató, HCMSQ SoB-re gyakorolt terápiás hatást először a 4. héten figyelték meg, és a 30. hétig változatlan maradt. Számos demográfiai jellemző, kiindulási betegségjellemző és a kiinduláskor egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kimenetekre gyakorolt hatását vizsgálták. Az elsődleges elemzés eredményei egyöntetűen a mavakamténnek kedveztek az összes vizsgált alcsoportban. VALOR-HCM A mavakamtén hatásosságát III. fázisú, kettős vak, randomizált, 16 hetes, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 112, tüneteket mutató, oHCM-ben szenvedő betegnél, akik szeptum redukciós terápiára (SRT) alkalmasak voltak. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik súlyos tüneteket okozó, gyógyszer-refrakter oHCM-ben szenvednek, és a NYHA szerinti besorolása III/IV. osztály, vagy II. osztály volt terhelésre jelentkező syncopéval vagy praesyncopéval. A betegeknek ? 50 Hgmm LVOT-csúcsgradienssel kellett rendelkezniük nyugalmi állapotban vagy provokáció mellett, az LVEFértéküknek pedig ? 60%-osnak kellett lennie. Olyan betegek kerülhettek a vizsgálatba, akiket az elmúlt 12 hónapban SRT-kezelésre javasoltak, és akiknél tervezték a beavatkozás ütemezését. A betegeket 1:1 arányban randomizálták napi egyszeri mavakamtén- vagy placebokezelésre. A beteg válaszreakciójának optimalizálása érdekében rendszeresen módosították a dózist a 2,5-15 mg-os dózistartományban. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a mavakamtén- és a placebokar esetében. Az átlagéletkor 60,3 év volt, a férfiak részaránya 51%; a BMI átlagértéke 31 kg/m2, a pulzusszám átlagértéke 64 ütés/perc, a vérnyomás átlagértéke 131/74 Hgmm, a kaukázusi rasszhoz tartozó vizsgálati alanyok részaránya pedig 89% volt. Kiinduláskor a randomizált vizsgálati alanyok körülbelül 7%-a a NYHA szerinti II. osztályba, míg 92% a NYHA szerinti III. osztályba tartozott. 46%-uknál béta-blokkoló-monoterápiát alkalmaztak, 15%-uk kalciumcsatorna-blokkolómonoterápiát kapott, 33%-uknál a béta-blokkolókat és kalciumcsatorna-blokkolókat együttesen alkalmazták, míg 20%-uknál dizopiramidot alkalmaztak önmagában vagy más kezeléssel kombinációban. A VALOR-HCM vizsgálatban 45 beteg volt legalább 65 éves, és 24 beteg kapott mavakamtént. A mavakamtén hatásosabbnak bizonyult a placebónál az elsődleges összetett végpont elérésében a 16. héten (lásd 5. táblázat). Az elsődleges végpont: ? a betegek legkésőbb a 16. héten meghozott döntése volt, hogy alávetik magukat az SRTt-nek, ? vagy az, hogy továbbra is fennáll az SRT indikációja (LVOT-gradiens ? 50 Hgmm és NYHA III-IV. osztály, vagy II. osztály terhelésre bekövetkező ájulás vagy ájulás közeli állapot) a 16. héten. A mavakamtén LVOT-obstrukcióra, funkcionális kapacitásra, egészségi állapotra és cardialis biomarkerekre gyakorolt hatását a terhelés utáni LVOT-gradiens, a NYHA-osztályba sorolás javulását mutató betegek aránya, a KCCQ-23 CSS, az NT-proBNP és kardiális troponin I kiindulási értéktől a 16. hétig bekövetkezett változása alapján értékelték. A VALOR-HCM vizsgálatban a másodlagos hatásossági végpontok hierarchikus vizsgálata szignifikáns javulást mutatott a mavakamtén-csoportban a placebocsoporthoz képest (5. táblázat). 5. táblázat: A VALOR-HCM vizsgálatból származó elsődleges összetett és másodlagos végpontok elemzése Mavakamtén N = 56 Placebo N = 56 Az elsődleges összetett végpontot a 16. héten elérő betegek, n (%) 10 (17,9) 43 (76,8) Kezelésbeli eltérés (95%-os CI) 58,9 (44,0, 73,9) p-érték < 0,0001 A beteg döntése, hogy a kezelést SRT-vel folytatják 2 (3,6) 2 (3,6) SRT kezelésre való alkalmasság az irányelvek kritériumai alapján 8 (14,3) 39 (69,6) Az SRT állapot nem értékelhető (az elsődleges végpont teljesítésének nyilvánítva) 0 (0,0) 2 (3,6) Az LVOT csúcsgradiensének változása a kiindulási, terhelés utáni állapothoz képest a 16. héten (Hgmm) N = 55 N = 53 Átlag (szórás) -39,1 (36,5) -1,8 (28,8) Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) -37,2 (-48,1, -26,2) p-érték < 0,0001 A NYHA szerinti besorolás ? 1 osztálynyi javulását elérő betegek a 16. héten N = 55 N = 53 N, (%) 35 (62,5%) 12 (21,4%) Kezelésbeli eltérés (95%-os CI) 41,1 (24,5%, 57,7%) p-érték N = 55 N = 53 A KCCQ-23 CSS† változása a kiindulási érték és a 16. hét között Átlag (szórás) 10,4 (16,1) 1,8 (12,0) Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) 9,5 (4,9, 14,0) p-érték N = 56 N = 56 Kiindulási érték átlag (szórás) 69,5 (16,3) 65,6 (19,9) Az NT-proBNP változása a kiindulási érték és a 16. hét között N = 55 N = 53 ng/l geometriai átlagarány 0,35 1,13 Geometriai átlagarány, mavakamtén/placebo (95%-os CI) 0,33 (0,27, 0,42) p-érték N = 55 N = 53 A kardiális troponin I változása a kiindulási érték és a 16. hét között ng/l geometriai átlagarány 0,50 1,03 Geometriai átlagarány, mavakamtén/placebo (95%-os CI) 0,53 (0,41, 0,70) p-érték < 0,0001 * Legkisebb négyzetek átlagának különbsége. † KCCQ-23 CSS = A Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 (23 pontos Kansas City cardiomyopathiás kérdőív) klinikai összegző pontszáma. A KCCQ-23 CSS a KCCQ-23 összesített tüneti pontszámából (TSS) és a fizikai korlátozottság (PL) pontszámából számítható ki. A CSS 0-tól 100-ig terjed, és a magasabb pontszámok jobb egészségi állapotot jeleznek. A VALOR-HCM vizsgálatban az NT-proBNP másodlagos végpontja a 16. héten (lásd 5. táblázat) tartós csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest a mavakamtén-kezelés után a placebóval összehasonlításban, ami hasonló volt az EXPLORER-HCM vizsgálatban a 30. héten tapasztaltakhoz. A bal kamrai tömegindex (LVMI) és a bal pitvari volumenindex (LAVI) feltáró elemzése csökkenést mutatott a mavakamtén-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest az EXPLORER-HCM és a VALOR-HCM vizsgálatban. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a HCM kezelésében a CAMZYOS vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért lásd 4.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A mavakamtén a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik, tmax medián értéke 1 óra (tartomány: 0,5-3 óra), a klinikai dózistartományon belül a becsült orális biohasznosulása körülbelül 85%. A mavakamtén-expozíció általában a dózissal arányosan nő a mavakamtén (2-48 mg) napi egyszeri alkalmazása esetén. Egyszeri 15 mg-os mavakamtén-dózist követően a Cmax 47%-kal, az AUCinf 241%-kal magasabb a CYP2C19 gyengén metabolizáló betegeknél a normál metabolizálókhoz képest. Az átlagos felezési idő a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében meghosszabbodott (23 nap) a normál metabolizálókhoz képest (6-9 nap). Az alanyok közötti PK-variabilitás mérsékelt, a Cmax és az AUC esetében az expozíció variációs koefficiense hozzávetőlegesen 30-50%-os. A magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étkezés utáni állapotban késleltett felszívódást tapasztaltak az éhomi állapothoz képest (étkezés után a tmax medián értéke 4 óra (tartomány: 0,5- 8 óra), míg éhomi állapotban 1 óra). Az étkezés közben történő alkalmazás az AUC0-inf 12%-os csökkenését eredményezte, jóllehet ez a csökkenés nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak. A mavakamtént étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is lehet alkalmazni. Mivel a mavakamtén titrálása a klinikai válasz alapján történik (lásd 4.2 pont), a szimulált dinamikus egyensúlyi expozíciót fenotípusonkénti, egyénre szabott adagolással összegezték (6. táblázat). 6. táblázat Szimulált, átlagos, dinamikus egyensúlyi koncentráció a dózis és CYP2C19 fenotípus szerint azoknál a betegeknél, akiknél a titrálás a Valsalva-manőver melletti LVOT és LVEF alapján történt Dózis Medián koncentráció (ng/ml) Gyengén metabolizálók Közepes metabolizálók Normál metabolizálók Gyors metabolizálók Ultragyors metabolizálók 2,5 mg 451,9 274,0 204,9 211,3 188,3 5 mg 664,9 397,8 295,4 311,5 300,5 Eloszlás Klinikai vizsgálatokban a mavakamtén plazmafehérjékhez való kötődése 97-98%-os mértékű volt. A vér-plazma koncentráció aránya 0,79. A látszólagos megoszlási térfogat (Vd/F) 114 l és 206 l között változott. A mavakamtén eloszlásának értékelésére nem végeztek külön humán vizsgálatokat, ugyanakkor az adatok nagy eloszlási térfogatra utalnak. Legfeljebb 28 napig kezelt 10 férfi vizsgálati alany eredménye alapján a spermába jutó mavakamtén mennyiségét alacsonynak tekintették. Biotranszformáció Az in vitro fenotipizálási reakció alapján a mavakamtén nagymértékben, elsősorban a CYP2C19 (74%), a CYP3A4 (18%) és a CYP2C9 (7,6%) révén metabolizálódik. A metabolizmus várhatóan mindhárom útvonalon zajlik; CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizálók esetében elsősorban a CYP2C19 izoenzimen. Három metabolitot mutattak ki a humán plazmában. A humán plazmában legnagyobb mennyiségben előforduló MYK-1078 metabolit expozíciója a mavakamtén expozíciójának kevesebb mint 4%-a volt, a másik két metabolit expozíciója pedig a mavakamtén expozíciójának kevesebb mint 3%-a volt, ami azt jelzi, hogy ezek minimális hatást gyakoroltak, vagy egyáltalán nem voltak hatással a mavakamtén általános aktivitására. A CYP2C19 gyengén metabolizálóknál a mavakamtént elsősorban a CYP3A4 enzim metabolizálja. A CYP2C19 gyengén metabolizálók metabolitprofiljára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A mavakamtén hatása más CYP enzimekre A preklinikai adatok alapján CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében 5 mg dózisig, a CYP2C19 közepes, gyors és ultragyors metabolizálók esetében pedig 15 mg dózisig a mavakamtén klinikailag releváns koncentrációban nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 vagy 3A4 enzimeket. A mavakamtén hatása a transzporterekre In vitro adatok arra utalnak, hogy a terápiás koncentrációkban adott mavakamtén - a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében 5 mg dózisig, a CYP2C19 közepes, gyors és ultragyors metabolizálók esetében pedig 15 mg dózisig - nem gátolja a fő efflux transzportereket (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 vagy MATE2-K) vagy a fő uptake transzportereket (szervesanion-transzportáló polipeptidek [OATP], szerveskation-transzporter [OCT] vagy szervesanion-transzporterek [OAT]). Elimináció A mavakamtén elsősorban a citokróm P450 enzimeken keresztül történő metabolizmus útján ürül ki a plazmából. A terminális felezési idő 6-9 nap a CYP2C19 normál metabolizálók esetében és 23 nap a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében. A becsült felezési idő 6 nap a CYP2C19 ultragyors metabolizálók esetében, 8 nap a CYP2C19 gyors metabolizálók esetében és 10 nap a CYP2C19 közepes metabolizálók esetében. A CYP2C19 normál metabolizálóknál a gyógyszer körülbelül 2-szeres akkumulációs ráta mellett akkumulálódik a Cmax esetében, illetve körülbelül 7-szeres mértékben az AUC esetében. Az akkumuláció a CYP2C19 metabolizmusának állapotától függ; a legnagyobb mértékű akkumuláció a CYP2C19 gyengén metabolizálóknál figyelhető meg. Dinamikus egyensúlyi állapotban a csúcs és a minimális plazmakoncentráció aránya napi egyszeri adagolás mellett körülbelül 1,5. A CYP2C19 normál metabolizálóknál a 14C-pal jelölt mavakamtén egyszeri 25 mg-os dózisát követően a teljes radioaktivitás 7%-a volt kimutatható a székletben, illetve 85%-a a vizeletben. A változatlan formában lévő hatóanyag az alkalmazott dózis körülbelül 1%-ának felelt meg a székletben, illetve 3%-ának a vizeletben. CYP2C19 fenotípus A polimorf CYP2C19 a mavakamtén metabolizmusában részt vevő fő enzim. A két normál funkciójú allélt hordozó egyén CYP2C19 normál metabolizáló (pl. *1/*1). A két nem funkcionális allélt hordozó egyén CYP2C19 gyengén metabolizáló (pl. *2/*2, *2/*3, *3/*3). A CYP2C19 gyengén metabolozáló fenotípusú betegek előfordulási aránya hozzávetőlegesen a kaukázusi populációkban tapasztalt 2% és az ázsiai populációkban megfigyelt 18% között mozog. Linearitás/nonlinearitás A mavakamtén expozíciója hozzávetőlegesen dózisarányosan emelkedett 2 mg és 48 mg között, és várhatóan a dózissal arányos expozíciónövekedést eredményez a 2,5 mg és 5 mg közötti terápiás tartományban a CYP2C19 gyengén metabolizálóknál, illetve 2,5 mg és 15 mg között a CYP2C19 közepes gyors és ultragyors metabolizálók esetében. Különleges betegcsoportok Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a mavakamtén farmakokinetikájában életkoron, nemem, rasszon vagy etnikai hovatartozáson alapuló populációs PK-modellezéssel. Májkárosodás Egydózisos PK-vizsgálatot végeztek enyhe (Child-Pugh A) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél, valamint egy normál májfunkciójú kontrollcsoporton. A mavakamtén-expozíció (AUC) 3,2-szeresére, illetve 1,8-szorosára nőtt a normál májfunkciójú betegekhez képest enyhe, illetve közepesen súlyos károsodásban szemvedő betegeknél. A májfunkciónak nem volt hatása a Cmax értékére, ami összhangban van azzal, hogy nem változott a felszívódás üteme és/vagy az eloszlási térfogat. A vizelettel kiválasztott mavakamtén mennyisége mind a 3 vizsgált csoportban 3% volt. Külön e célt szolgáló PK-vizsgálatot nem végeztek súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodás A mavakamtén-dózis körülbelül 3%-a választódik ki a vizeletben változatlan formában. Egy populációs PK-elemzés, amely 29,5 ml/perc/1,73 m2 legalacsonyabb eGFR értéket alkalmazott, nem mutatott ki összefüggést a vesefunkció és az expozíció között. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) nem végeztek külön erre a célra szolgáló farmakokinetikai vizsgálatot. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A toxikológiai eredmények általában a szívműködés kedvezőtlen csökkenésével voltak összefüggésben, ami összhangban áll az egészséges állatoknál tapasztalt túlzott elsődleges farmakológiai hatásokkal. Ezek a hatások klinikailag releváns expozícióknál jelentkeztek. Reprodukciós toxicitás és termékenység Reprodukciós toxicitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált dózis mellett sem bizonyították, hogy a mavakamtén hatással lenne a párzásra és termékenységre hím vagy nőstény patkányoknál, illetve az anyaállatok utódainak életképességére és termékenységére. Mindazonáltal a mavakamtén plazmaexpozíciója (AUC) a legnagyobb vizsgált dózisok esetén kisebb volt, mint a legnagyobb javasolt humán dózis (MRHD) alkalmazásakor emberi alanyoknál. Embrionális-magzati és posztnatális fejlődés A mavakamtén kedvezőtlenül befolyásolta az embrionális-magzati fejlődést patkányoknál és nyulaknál. A mavakamténnek az organogenezis időszakában lévő vemhes patkányoknál, szájon át történő alkalmazásakor, klinikailag releváns expozíciók mellett a magzati testsúly átlagértékének csökkenése, a fogantatás utáni magzatvesztés gyakoribb előfordulása, valamint magzati (a belső szervekkel és csontvázzal kapcsolatos) fejlődési rendellenességek voltak megfigyelhetők. A belső szervi fejlődési rendellenességek a magzati szívfejlődési rendellenességeket jelentették, beleértve egy teljes situs inversust, míg a csontváz fejlődési rendellenességei leginkább az összenőtt szegycsontok előfordulási gyakoriságának növekedésében nyilvánultak meg. A mavakamténnek az organogenezis időszakában lévő vemhes nyulaknál, szájon át történő alkalmazásakor, belső szervekkel és csontvázzal kapcsolatos fejlődési rendellenességeket figyeltek meg, mint a nagyerek fejlődési rendellenességeire (a fő tüdőartéria és/vagy aortaív tágulása), valamint szájpadhasadék és az összenőtt szegycsontok gyakoribb előfordulása. A maternális plazmaexpozíciós szintjek (AUC) az embrionális-magzati fejlődést nem befolyásoló dózisszint mellett mindkét fajnál alacsonyabbak voltak, mint embereknél MRHD alkalmazásakor. Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban a mavakamtén vemhes patkányoknál történő alkalmazása a vemhesség 6. napjától a laktáció/ellés utáni 20. napig nem okozott káros hatásokat az anyaállatokban vagy utódokban, ha azok a születés előtti (in utero) időszaktól a laktációra is kiterjedő időszakban naponta kaptak mavakamtént. Az anyaállatot érintő expozíció az MRHD mértékénél alacsonyabb volt. Nem áll rendelkezésre információ a mavakamtén állati anyatejbe történő kiválasztódásáról. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Poli(vinil-klorid) (PVC) / poliklór-trifluor-etilén (PCTFE) / alumínium anyagú, 14 kemény kapszulát tartalmazó buborékcsomagolás. 14, 28 vagy 98 kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmis | 
