Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (injekció) Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (injekció) Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Előretöltött fecskendő 210 mg tezepelumabot tartalmaz 1,91 ml oldatban (110 mg/ml) előretöltött fecskendőként. Előretöltött injekciós toll 210 mg tezepelumabot tartalmaz 1,91 ml oldatban (110 mg/ml) előretöltött injekciós tollanként. A tezepelumab egy humán monoklonális antitest, amelyet kínai hörcsög petefészeksejtekben (Chinese hamster ovary, CHO) állítanak elő rekombináns DNS technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása ecetsav L-prolin poliszorbát 80 nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Tezspire kiegészítő fenntartó kezelésként javallott olyan felnőtt és 12. életévüket betöltött serdülőkorú, súlyos asztmás betegeknél, akiknek az állapota a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és egy másik fenntartó kezelésre szolgáló gyógyszer együttes alkalmazása ellenére sem megfelelően kontrollált. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a súlyos asztma diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás Felnőttek és serdülők (12. életévüket betöltöttek) Az ajánlott adag 4 hetente egyszer 210 mg tezepelumab subcutan injekcióban beadva. A Tezspire hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatását, a betegnél elért asztma kontroll foka alapján, legalább évente felül kell vizsgálni. Kimaradt adag Ha egy adag kimarad, az adagot a lehető leghamarabb be kell adni. Ezt követően a beteg a kezelést a tervezett beadási napon folytathatja. Ha a következő adag már esedékes, akkor a tervezett időpontban adja be. Kétszeres adagot nem szabad beadni. Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves vagy idősebbek) Idős betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vese- és májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Tezspire biztonságosságát és hatásosságát 12 életév alatti gyermekek esetében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Tezspire-t subcutan injekcióban kell beadni. A gyógyszert a beteg vagy a beteg gondozója is beadhatja, miután a subcutan injekció beadásának módját elsajátította. Az első használat előtt a Tezspire előkészítésével és beadásával kapcsolatban a betegeket és/vagy a gondozókat megfelelő oktatásban kell részesíteni az "Alkalmazási utasítás" szerint. A Tezspire-t a combba vagy a köldök körüli 5 cm-es terület kivételével a hasfalba kell beadni. Egészségügyi szakember vagy gondozó a felkarba is beadhatja az injekciót. Önadagolás esetén a karba történő beadást kerülni kell. Olyan területbe, amelyen a bőr érzékeny, véraláfutásos, erythemás vagy megkeményedett, nem szabad beadni. Ajánlott az injekció helyét minden beadás alkalmával változtatni. Az előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll használatával kapcsolatos részletes utasításokat az "Alkalmazási utasítás" tartalmazza. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Akut asztmás exacerbatiók A Tezspire-t akut asztmás exacerbatiók kezelésére nem szabad alkalmazni. A kezelés során előfordulhatnak asztmával összefüggő nemkívánt események vagy exacerbatiók. A betegeket arra kell utasítani, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha a kezelés elkezdése után az asztmájuk nem javul vagy súlyosbodik. Kortikoszteoridok A kortikoszteroidok hirtelen elhagyása nem javasolt a kezelés elkezdése után. A kortikoszteroid dózisát ha az lehetséges, fokozatosan kell csökkenteni és orvos felügyelete mellett kell végezni. Túlérzékenységi reakciók A tezepelumab beadását követően túlérzékenységi reakciók (pl. anafilaxia, bőrkiütés) fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók az alkalmazás után órákon belül kialakulhatnak, de esetenként késleltetve (pl. napokkal később) jelentkeznek. A korábban előfordult, tezepelumabbal nem összefüggő anafilaxia, a Tezspire beadását követő anafilaxiás reakció kockázati tényezője lehet. A klinikai gyakorlattal összhangban a betegeket a Tezspire beadása után megfelelő ideig monitorozni kell. Súlyos túlérzékenységi reakció (pl. anafilaxia) esetén a tezepelumab adagolását azonnal abba kell hagyni, és a klinikailag indokolt, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Súlyos fertőzések A thymus stromális lymphopoietin (TSLP) gátlása elméletileg növelheti a súlyos fertőzések kialakulásának kockázatát. A tezepelumabbal végzett placebokontrollos vizsgálatokban nem figyeltek meg növekedést a súlyos fertőzések számában. A súlyos fertőzésekben szenvedő betegeket a tezepelumab-kezelés elkezdése előtt kezelni kell. Ha a betegnél a tezepelumab-kezelés alatt alakul ki súlyos fertőzés, akkor a tezepelumab-kezelést a súlyos fertőzésből való gyógyulásig meg kell szakítani. Súlyos cardialis események Egy hosszú távú klinikai vizsgálat során számszerűen több súlyos cardialis nemkívánatos eseményt figyeltek meg a tezepelumabbal kezelt betegeknél, mint a placebocsoportban. Nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést a tezepelumab alkalmazása és ezen események között, és nem azonosítottak olyan betegpopulációt sem, ahol ezen események kockázata magasabb lenne. A betegeket tájékoztatni kell a cardialis eseményre utaló jelekről vagy tünetekről (például mellkasi fájdalom, dyspnoe, gyengeség, szédülés vagy ájulás), és arról, hogy ilyen tünetek jelentkezése esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Ha a betegnél a tezepelumab-kezelés alatt alakul ki súlyos cardialis esemény, akkor a tezepelumab-kezelést az akut esemény stabilizálódásáig meg kell szakítani. Jelenleg nem áll rendelkezésre adat azon betegek ismételt kezeléséről, akiknél súlyos cardialis esemény vagy súlyos fertőzés alakult ki. Parazita- (féreg-) fertőzések A TSLP-nek szerepe lehet az egyes féregfertőzésekre adott immunológiai válaszban. Az ismert féregfertőzésekben szenvedő betegeket a klinikai vizsgálatokból kizárták. Nem ismert, hogy a tezepelumab befolyásolhatja-e a beteg féregfertőzésekre adott válaszreakcióját. A féregfertőzésekben szenvedő betegeket a tezepelumab-kezelés elkezdése előtt kezelni kell. Ha a beteg a kezelés alatt válik fertőzötté, és nem reagál a féregellenes kezelésre, akkor a tezepelumabkezelést a fertőzésből való gyógyulásig meg kell szakítani. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 210 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Tezspire nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Klinikai vizsgálatokban asztmás betegek 2 hetente (Q2W) subcutan beadott legfeljebb 280 mg dózist, illetve 4 hetente (Q4W) intravénásan beadott legfeljebb 700 mg dózist kaptak, melyek nem okoztak dózisfüggő toxicitást. A tezepelumab túladagolásának nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget szupportív kezelésben kell részesíteni, szükség szerinti megfelelő monitorozás mellett. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A tezepelumabbal kezelt betegeknél az élő, attenuált vakcinák alkalmazását kerülni kell. Egy randomizált, kettős vak, párhuzamoscsoportos vizsgálatban 70, közepesen súlyos vagy súlyos asztmában szenvedő, 12 és 21 év közötti beteg bevonásával a tezepelumab-kezelés nem befolyásolta a szezonális, kvadrivalens influenza vakcina által kiváltott humorális immunválaszt. A tezepelumabnak klinikailag releváns hatása nem várható az együttesen alkalmazott asztmagyógyszerek farmakokinetikájára. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a szokásosan együttesen alkalmazott asztmagyógyszerek (beleértve a leukotriénreceptor-antagonistákat, a teofillint/aminofillint és az orális kortikoszteroidokat) nem befolyásolták a tezepelumab clearance-ét. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatás az arthralgia (3,8%) és a pharyngitis (4,1%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a súlyos asztmában szenvedő betegekkel végzett 52 hetes klinikai vizsgálatokban legalább egy adag Tezspire-t kapó összesen 665 beteg által, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatások előfordulási gyakorisága az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Mellékhatások felsorolása Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Pharyngitisa Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (beleértve az anafilaxiás reakciót) Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütésb Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadási helyén fellépő reakcióc Gyakori a Definíció szerint, a következő preferált kifejezésekkel jelentett eseteket pharyngitisként csoportosították: pharyngitis, bakteriális pharyngitis, streptococcus okozta pharyngitis és vírusos pharyngitis. b Definíció szerint, a következő preferált kifejezésekkel jelentett eseteket bőrkiütésként csoportosították: bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, macularis bőrkiütés. c Lásd "Kiválasztott mellékhatások leírása". Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadási helyén fellépő reakciók A PATHWAY és a NAVIGATOR vizsgálatok összesített biztonságossági adatai szerint a 4-hetente (Q4W) 210 mg tezepelumabbal subcutan kezelt betegeknél az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (pl. erythema az injekció beadásának helyén, duzzanat az injekció beadásának helyén, fájdalom az injekció beadásának helyén) 3,8%-os arányban fordultak elő. Gyermekek és serdülők Az 52 hetes, III. fázisú NAVIGATOR vizsgálatba összesen 82, 12-17 éves, súlyos, nem kontrollált asztmában szenvedő serdülőt vontak be (lásd 5.1 pont). A serdülőkorúak esetében a biztonságossági profil a teljes vizsgálati populációhoz általánosságban hasonló volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségre ható szerek, obstructiv légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03DX11 Hatásmechanizmus A tezepelumab egy thymus stromális lymphopoietin (TSLP) elleni monoklonális antitest (IgG2?), amely a heterodimer TSLP-receptorral való kölcsönhatását akadályozza meg. Asztmában mind az allergiás, mind a nem allergiás triggerek indukálnak TSLP-termelést. A TSLP tezepelumab általi blokkolása a légúti gyulladáshoz kapcsolódó biomarkerek és citokinek széles spektrumát (pl. vér eosinophil sejtszám, légúti submucosalis eosinophil sejtszám, IgE, FeNO, IL-5 és IL-13) gátolja; azonban a tezepelumab hatásmechanizmusa az asztmában még nem teljesen tisztázott. Farmakodinámiás hatások Eosinophil sejtszámra, gyulladásos biomarkerekre és citokinekre gyakorolt hatás Klinikai vizsgálatokban 210 mg tezepelumab 4 hetente történő subcutan adagolása a vér eosinophil sejtszámot, az FeNO-t, az IL-5, IL-13 és a szérum IgE koncentrációt a kiindulási értékhez viszonyítva a placebóhoz képest csökkentette. Ezen markerek szuppressziója a 2 hetes kezelés után közel maximális volt, kivéve az IgE-t, amely lassabban csökkent. Ezek a hatások a kezelés teljes időtartama alatt fennmaradtak. Eosinophil sejtekre gyakorolt hatás a légúti submucosában Egy klinikai vizsgálatban 210 mg tezepelumab 4 hetente történő subcutan adagolása 89%-kal csökkentette a submucosalis eosinophilek számát, szemben a placebóval elért 25%-os csökkenéssel. A csökkenés a kiindulási gyulladásos biomarkerek szintjétől függetlenül egyértelmű volt. Immunogenitás A NAVIGATOR vizsgálatban a gyógyszerellenes antitestek (ADA) a tezepelumabbal a javasolt adagolás szerint kezelt 527 beteg közül 26-nál (4,9%) voltak kimutathatóak az 52 hetes vizsgálati periódus alatt vizsgált valamely időpontban. Ezen 26 beteg közül 10 betegnél (a tezepelumabbal kezelt betegek 1,9%-ánál) alakult ki ADA a kezelés hatására, és 1 betegnél (a tezepelumabbal kezelt betegek 0,2%-ánál) alakultak ki neutralizáló antitestek. Az ADA-titerek általában alacsonyak és gyakran átmeneti jellegűek voltak. Az ADA farmakokinetikát, farmakodinámiát, hatékonyságot vagy biztonságosságot befolyásoló hatására utaló bizonyítékot nem figyeltek meg. Klinikai hatásosság A tezepelumab hatékonyságát két randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, 52 hetes klinikai vizsgálatban (PATHWAY és NAVIGATOR) összesen 1609, súlyos asztmában szenvedő 12 éves vagy idősebb beteggel vizsgálták. Mindkét vizsgálatban a betegbevonásnál a vér eosinophil sejtszámának vagy más gyulladásos biomarkerek (pl. FeNO vagy IgE) értékére nem volt meghatározva minimális kiindulási érték. A PATHWAY egy 52 hetes exacerbatiós vizsgálat volt, amelybe 550 súlyos, nem kontrollált asztmás betegeket (18 éves vagy idősebb) vontak be, akik 70 mg, 210 mg Q4W, vagy 280 mg Q2W subcutan tezepelumabot vagy placebót kaptak. A betegek kórelőzményében az elmúlt 12 hónapban jelentkező, 2 vagy több orális vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést, vagy 1 kórházi kezelést igénylő asztmás exacerbatiónak kellett szerepelnie. A NAVIGATOR egy 52 hetes exacerbatiós vizsgálat volt, amelybe összesen 1061 súlyos, nem kontrollált asztmás betegeket (felnőtteket és 12. életévüket betöltött serdülőket) vontak be, akik 210 mg Q4W subcutan tezepelumabot vagy placebót kaptak. A betegek kórelőzményében az elmúlt 12 hónapban jelentkező, 2 vagy több orális vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést, vagy 1 kórházi kezelést igénylő asztmás exacerbatiónak kellett szerepelnie. Mind a PATHWAY, mind a NAVIGATOR vizsgálatban a betegek ACQ-6 (Asthma Control Questionnaire 6) pontszámának a bevonás időpontjában 1,5 vagy annál magasabbnak kellett lennie, csökkent légzésfunkció (bronchodilatátor alkalmazását megelőző 80% alatti előrejelzett FEV1 érték felnőtteknél és 90% alatti előrejelzett FEV1 érték serdülőknél) mellett. A betegeknek rendszeres, közepesen magas vagy magas dózisú inhalációs kortikoszteroid-kezelésben (ICS) és legalább egy további orális kortikoszteroiddal (OCS) kombinációban vagy anélkül alkalmazott asztma kontroll terápiában kellett részesülniük. Magas ICS-dózisként definiálták a napi > 500 mikrogramm flutikazonpropionát vagy azzal egyenértékű kezelést. Közepes ICS-dózisként definiálták a napi 250 - 500 mikrogramm flutikazon-propionát vagy azzal egyenértékű kezelést a PATHWAY vizsgálatban, és a napi 500 mikrogramm flutikazon-propionát vagy azzal egyenértékű kezelést pedig, a NAVIGATOR vizsgálatban. A betegek az asztmájukra felírt alapkezelést a vizsgálatok teljes időtartama alatt folytatták. A két vizsgálat demográfiai adatait és kiindulási jellemzőit az alábbi 2. táblázat tartalmazza. 2. táblázat Az asztma vizsgálatok demográfiai adatai és kiindulási paraméterei PATHWAY N=550 NAVIGATOR N=1059 Átlagéletkor (év) (SD) 52 (12) 50 (16) Nő (%) 66 64 Fehér bőrű(%) 92 62 Fekete bőrű, vagy afroamerikai (%) 3 6 Ázsiai (%) 3 28 Hispán vagy latin (%) 1 15 Asztma fennállásának átlagos ideje (év)(SD) 17 (12) 22 (16) Soha nem dohányzott (%) 81 80 Nagy dózisú ICS használata (%) 49 75 OCS használat (%) 9 9 Az elmúlt évben jelentkező exacerbatiók átlagos száma (SD) 2,4 (1,2) 2,8 (1,4) Átlagos kiindulási előrejelzett FEV1 % (SD) 60 (13) 63 (18) Bronchodilatátor alkalmazása előtti átlagos FEV1 (L) (SD) 1,9 (0,6) 1,8 (0,7) Bronchodilatátor alkalmazása utáni átlagos FEV1 reverzibilitás (%) (SD) 23 (20) 15 (15) 2. táblázat Az asztma vizsgálatok demográfiai adatai és kiindulási paraméterei PATHWAY N=550 NAVIGATOR N=1059 Átlagos kiindulási vér eosinophil sejtszám (sejt/µl) (SD) 371 (353) 340 (403) Vér eosinophil sejtszám ? 150 sejt/µl (%) 76 74 Pozitív allergia státusz (%)a 46 64 Átlagos FeNO (ppb) (SD) 35 (39) 44 (41) FeNO ? 25 ppb (%) 44 59 Átlagos ACQ-6 (SD) 2,7 (0,8) 2,8 (0,8) a Pozitív allergia státusz, amelyet a FEIA panelben szereplő, bármely évelő aeroallergénre specifikus, pozitív szérum IgE eredmény határoz meg. ACQ-6, Asthma Control Questionnaire 6; FEIA, Fluoreszcens enzim immunoassay; FeNO, Frakcionált kilélegzett nitrogénmonoxid; FEV1, Erőltetett kilégzési másodpercvolumen; ICS, Inhalált kortikoszteroid; IgE, Immunglobulin E; OCS, Orális kortikoszteroid; ppb, Parts per billion; SD, Standard deviáció. A javasolt 210 mg tezepelumab Q4W subcutan adagolásra vonatkozó eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze. Exacerbatiók A PATHWAY és a NAVIGATOR vizsgálatok elsődleges végpontja az 52 hét alatt kialakult, súlyos asztmás exacerbatiós ráta volt. A súlyos asztma exacerbatiót az asztmás állapot olyan súlyosbodásaként definiálták, amely során legalább 3 napon át fenntartott orális vagy szisztémás kortikoszteroid kezelés bevezetésére vagy gyakoribb alkalmazására, egyszeri tartós hatású kortikoszteroid injekció és/vagy sürgősségi osztályon történő orális vagy szisztémás kortikoszteroid alkalmazására, és/vagy kórházi kezelésre került sor. Mind a PATHWAY, mind a NAVIGATOR vizsgálatban a tezepelumabot kapó betegeknél jelentősen csökkent a súlyos asztma exacerbatiók éves rátája a placebóhoz képest (3. és 4. táblázat). A tezepelumabbal kezelt betegeknél kevesebb volt a sürgősségi ellátásra és/vagy kórházi kezelésre szoruló exacerbatio a placebóhoz képest. A PATHWAY és NAVIGATOR vizsgálatban Q4W alkalmazott 210 mg subcutan tezepelumabbal a sürgősségi ellátásra és/vagy kórházi kezelésre szoruló súlyos asztma exacerbatiók száma 85%-kal, illetve 79%-kal csökkent. 3. táblázat A NAVIGATOR vizsgálatban tapasztalt súlyos exacerbatiók rátája az 52. hétena Tezepelumab (N=528) Placebo (N=531) Éves súlyos asztma exacerbatiós ráta Ráta 0,93 2,10 Ráta arány (95%-os CI) 0,44 (0,37; 0,53) p-érték <0,001 a A kockázat időtartamát az új exacerbatiók lehetséges megjelenésének teljes időtartamaként határozták meg (azaz: teljes követési idő, kivéve az exacerbatio alatt, illetve az azt követő 7 napban eltelt időt). CI, konfidencia intervallum 4. táblázat A PATHWAY vizsgálatban tapasztalt súlyos exacerbatiók rátája az 52. hétena Tezepelumab (N=137) Placebo (N=138) Éves súlyos asztma exacerbatiós ráta Ráta 0,20 0,72 Ráta arány (95%-os CI) 0,29 (0,16; 0,51) p-érték <0,001 a A kockázat időtartamát a teljes követési időként határozták meg. CI, Konfidencia intervallum Alcsoport elemzés A NAVIGATOR vizsgálatban a tezepelumab, a kiindulási vér eosinophil sejtszám és FeNO szintjétől, valamint az allergiás státusz (évelő aeroallergén specifikus IgE-vel meghatározott) meglététől függetlenül csökkentette a súlyos asztma exacerbatiós rátát. Hasonló eredményeket kaptak a PATHWAY vizsgálat esetében is. Lásd 1. ábra. A NAVIGATOR vizsgálatban, a vér eosinofil sejtszámának és FeNO-szintjének magasabb kiindulási értékei esetén, a súlyos asztmás exacerbátiók rátája nagyobb mértékben csökkent (ráta arány = 0,79 [95%-os CI: 0,48; 1,28] a vér eosinofil sejtszám < 150 sejt/µl és FeNO < 25 ppb kiindulási értékkel rendelkező betegeknél; ráta arány = 0,30 [95%-os CI: 0,23; 0,40] a vér eosinofil sejtszáma ? 150 sejt/µl és FeNO ? 25 ppb kiindulási értékkel rendelkező betegeknél). 1. ábra Különböző kiindulási biomarkerek éves súlyos asztma exacerbatiós ráta aránya a teljes elemzési populációban 52 hét alatt (összevont adatok a NAVIGATOR és PATHWAYa vizsgálatból). a A kockázat időtartama az a teljes időtartam, amely alatt új exacerbátió fordulhat elő (azaz a teljes követési idő mínusz az exacerbátió alatti és az azt követő 7 nap). bAllergia státusz, amelyet a FEIA panelben szereplő, bármely évelő aeroallergénre specifikus, szérum IgE eredmény határoz meg. Légzésfunkció A kiindulási állapothoz viszonyított FEV1 érték változását a NAVIGATOR vizsgálatban másodlagos végpontként értékelték. A placebóval összehasonlítva a tezepelumab klinikailag jelentős javulást eredményezett a kiindulási értékekhez viszonyított átlagos FEV1 változásban (5. táblázat). Betegek által jelentett eredmények A NAVIGATOR vizsgálatban az ACQ-6 pontszám, az AQLQ(S)+12 pontszám (a Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire 12 éves vagy idősebb korosztályra vonatkozó kérdőíve), valamint az Asthma Symptom Diary (ASD) heti átlagos pontszámának kiindulási értékekhez viszonyított változását másodlagos végpontokként értékelték. A sípoló légzés, a légszomj, a köhögés és a mellkasi szorító érzés súlyosságát naponta kétszer (reggel és este), az éjszakai ébredést és az aktivitást pedig naponta értékelték. A teljes ASD-pontszámot 10 tétel átlagaként számították ki (5. táblázat). Az ACQ-6 és az AQLQ(S)+12 pontszámok javulása már 2 héttel, illetve 4 héttel a tezepelumab beadása után megfigyelhető volt, és mindkét vizsgálatban az 52. hétig fennmaradt. 5. táblázat A NAVIGATOR vizsgálat legfontosabb másodlagos végpontjainak eredményei az 52. hétena Tezepelumab Placebo Bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 N 527 531 A kiindulási értékekhez képest bekövetkező LS átlag változás (L) 0,23 0,10 A placebóhoz viszonyított LS átlag különbség (L) (95%-os CI) 0,13 (0,08; 0,18) p-érték <0,001 AQLQ(S)+12 teljes pontszám N 525 526 A kiindulási értékekhez képest bekövetkező LS átlag változás 1,48 1,14 A placebóhoz viszonyított eltérés (95%-os CI) 0,33 (0,20; 0,47) p-érték <0,001 ACQ-6 pontszám N 527 531 A kiindulási értékekhez képest bekövetkező LS átlag változás -1,53 -1,20 A placebóhoz viszonyított eltérés (95%-os CI) -0,33 (-0,46; -0,20) p-érték <0,001 ASD N 525 531 A kiindulási értékekhez képest bekövetkező LS átlag változás -0,70 -0,59 A placebóhoz viszonyított eltérés (95%-os CI) -0,11 (-0,19; -0,04) p-érték 0,004 a A becsült értékek meghatározása az ismételt mérések vegyes modellje (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM) alapján történt, amely figyelembe veszi a kiindulási értékhez képest legalább 1 változást regisztráló betegek összes rendelkezésre álló adatát, beleértve a terápia megszakítása utáni adatokat is. ACQ-6, Asthma Control Questionnaire 6; AQLQ(S)+12, Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire 12 éves vagy idősebb korosztályra vonatkozó kérdőíve; ASD, Asthma Symptom Diary; CI, konfidencia intervallum; FEV1, Erőltetett kilégzési másodpercvolumen; LS, Legkisebb négyzet; N, Az elemzésbe bekerült azon betegek száma (FA), akiknél a kiindulási értékekhez képest legalább 1 változás történt. Idősek (65 éves vagy idősebbek) A PATHWAY és NAVIGATOR vizsgálatokban a Q4W 210 mg subcutan tezepelumabbal kezelt 665 asztmás beteg közül összesen 119 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, közülük 32 beteg volt 75 éves vagy annál idősebb. A biztonságosság ezekben a korcsoportokban a teljes vizsgálati populációhoz hasonló volt. A NAVIGATOR vizsgálatban a hatásosság ezekben a korcsoportokban és teljes vizsgálati populációjában hasonló volt. A PATHWAY vizsgálatban nem vontak be a korcsoportra vonatkozó hatásosság kiértékeléséhez elegendő számú 65 éves vagy idősebb beteget. Gyermekek és serdülők A NAVIGATOR vizsgálatba összesen 82, 12 és 17 év közötti, súlyos, nem kontrollált asztmában szenvedő serdülőt vontak be, akik tezepelumabot (n=41) vagy placebót (n=41) kaptak. A 41 tezepelumabbal kezelt serdülő közül 15 kapott magas dózisú ICS-t a vizsgálat megkezdésekor. A tezepelumabbal kezelt serdülőknél megfigyelt asztmás exacerbatio éves rátája 0,68 volt, szemben a placebocsoportban mért 0,97 értékkel (ráta arány 0,70; 95%-os CI: 0,34; 1,46). A tezepelumabbal kezelt serdülőknél a FEV1 LS átlagának változása a kiindulási értékhez képest 0,44 l volt, szemben a placebóra megfigyelt 0,27 l értékkel (LS átlag különbség 0,17 l; 95%-os CI: -0,01; 0,35). A farmakodinámiás válaszok a serdülőknél a teljes vizsgálati populációhoz hasonlóak voltak. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Tezspire vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően asztmában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A tezepelumab farmakokinetikája a 2,1 mg és 420 mg közötti dózistartományban subcutan adagolást követően dózisarányos volt. Felszívódás A maximális szérumkoncentráció egyszeri subcutan adagolást követően körülbelül 3-10 nap alatt alakul ki. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a becsült abszolút biohasznosulás körülbelül 77% volt. A biohasznosulás nem változott klinikailag jelentős mértékben az adagolás helyének változásával (hasfal, comb vagy felkar). Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján, egy 70 kg-os egyén esetében a tezepelumab centrális és perifériás eloszlási térfogata 3,9 l, illetve 2,2 l volt. Biotranszformáció A tezepelumab egy humán monoklonális antitest (IgG2?), amelyet a szervezetben széles körben jelen lévő proteolitikus enzimek bontanak le, és melyet a máj enzimjei nem metabolizálnak. Elimináció Humán monoklonális antitestként, a tezepelumab intracelluláris katabolizmussal eliminálódik, és célreceptor által mediált clearance-re utaló bizonyíték nem áll rendelkezésre. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a tezepelumab becsült clearance-e egy 70 kg-os egyén esetében 0,17 l/nap volt. Az eliminációs felezési idő megközelítőleg 26 nap volt. Különleges betegcsoportok Életkor, nem, rassz Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkornak, a nemnek és a rassznak nem volt klinikailag jelentős hatása a tezepelumab farmakokinetikájára. Testtömeg Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nagyobb testtömeg alacsonyabb expozícióval társul. A testtömeg expozícióra gyakorolt hatása azonban nem befolyásolta jelentősen a hatásosságot vagy a biztonságosságot, és nem igényel dózismódosítást. Gyermekek és serdülők Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a tezepelumab farmakokinetikájában a felnőttek és a 12-17 éves serdülők között nem volt életkorral összefüggő klinikailag jelentős különbség. A tezepelumabot 12 év alatti gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Idősek (65 éves vagy idősebbek) Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a tezepelumab farmakokinetikájában a 65 éves vagy idősebb és a fiatalabb betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség. Vesekárosodás A vesekárosodás tezepelumabra gyakorolt hatásának értékelésére célzott klinikai vizsgálatot nem végeztek. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a tezepelumab clearance-e hasonló volt enyhe (kreatinin clearance 60 és < 90 ml/perc között), vagy mérsékelt vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance 30 és < 60 ml/perc között) és normál vesefunkciójú (kreatinin clearance ? 90 ml/perc) betegeknél. A tezepelumabot súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél nem vizsgálták, de a tezepelumab nem a vesén keresztül eliminálódik. Májkárosodás A májkárosodás tezepelumabra gyakorolt hatásának értékelésére célzott klinikai vizsgálatot nem végeztek. Az IgG monoklonális antitestek elsősorban nem a májon keresztül ürülnek ki; a májfunkció megváltozása várhatóan nem befolyásolja a tezepelumab clearance-ét. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a kiindulási májfunkciós biomarkerek GPT (más néven ALAT), GOT (más néven ASAT és bilirubin) nem voltak hatással a tezepelumab clearance-ére. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózistoxicitási, beleértve a farmakológiai biztonságossági, a fertilitási és a cynomolgus majmokkal legfeljebb 300 mg/ttkg/hét (a maximálisan ajánlott humán dózis [MRHD] klinikai expozíciójának több mint 100-szorosát eredményező) dózisban adagolt tezepelumabbal végzett ePPDN (enhanced pre- and postnatal development) reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó preklinikai adatok nem mutattak ki különleges kockázatot az emberre nézve. Majmoknál a tezepelumab, bár alacsony koncentrációban (< 1%), kiválasztódik az anyatejbe. A tezepelumab egy monoklonális antitest, ezért genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Előretöltött fecskendő 1,91 ml oldat egy szilikonozott, I. típusú üvegből készült, előretöltött fecskendő részegységben, amely egy 27 G-s, 12,7 mm-es, rozsdamentes acélból készült, speciális, vékonyfalú tűből áll, merev tűvédővel és brómbutil dugattyúval ellátva. Az előretöltött fecskendő részegysége tűvédővel és meghosszabbított ujjperemmel van összeszerelve. Kiszerelési egységek: 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás. 3 db (3 × 1 db) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Előretöltött injekciós toll 1,91 ml oldat egy szilikonozott, I. típusú üvegből készült, előretöltött fecskendőben, amely egy 27 G-s, 12,7 mm-es, rozsdamentes acélból készült, speciális, vékonyfalú tűből áll, tűvédővel és dugattyúval ellátva. Az előretöltött injekciós toll az előretöltött fecskendő részegységből és a kézi, mechanikus (rugós) injekciós eszközből áll. Kiszerelési egységek: 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás. 3 db (3 × 1 db) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Az alkalmazás előtt vegye ki a dobozt a hűtőszekrényből és hagyja a Tezspire-t szobahőmérsékletűre melegedni. Ez rendszerint 60 percig tart. A Tezspire injekciót beadás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e szabad szemmel látható részecskéket, vagy nem színeződött-e el. A Tezspire injekciós oldat tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga színű. Nem szabad alkalmazni ezt a gyógyszert, ha zavaros, elszíneződött, vagy ha nagyméretű részecskéket vagy idegen, szabad szemmel is látható részecskéket tartalmaz. A Tezspire előretöltött fecskendő/előretöltött injekciós toll alkalmazáshoz történő előkészítésére és beadására vonatkozó további információkat és utasításokat a betegtájékoztató és az "Alkalmazási utasítás" tartalmazza. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2°C - 8°C). A hűtőszekrényből történő kivétel utáni tárolást lásd a 6.3 pontban. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt/előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozában. Nem fagyasztható! Nem szabad felrázni! Ne tegye ki hőhatásnak! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év A Tezspire-t szobahőmérsékleten (20°C - 25°C) legfeljebb 30 napig lehet tárolni. A hűtőszekrényből történő kivétel után a Tezspire-t 30 napon belül fel kell használni, vagy ki kell dobni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/22/1677/001 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás EU/1/22/1677/002 3 db (3 x 1 db) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás EU/1/22/1677/003 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás EU/1/22/1677/004 3 db (3 x 1 db) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. szeptember 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A tezepelumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A humán IgG antitestek, mint amilyen a tezepelumab is átjutnak a placentán; tehát a Tezspire átjuthat az anyából a fejlődő magzatba. A Tezspire alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha az anya esetében várható előny nagyobb, mint a magzat esetében felmerülő bármilyen lehetséges kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a tezepelumab kiválasztódik-e az anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG-k a születést követő első néhány napban kiválasztódnak az anyatejbe, de koncentrációjuk rövid időn belül jelentősen lecsökken; így az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni ebben a rövid időszakban. Ebben az időszakban el kell dönteni, hogy megszakítják vagy tartózkodnak a tezepelumab-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Később, a tezepelumab szoptatás alatt is alkalmazható, ha/amennyiben klinikailag indokolt. A tezepelumab állati anyatejbe (cynomolgus majom) történő kiválasztására vonatkozó információkat lásd az 5.3 pontban. Termékenység Nincsenek a fertilitással kapcsolatos humán adatok. Állatkísérletekben nem észlelték a tezepelumabkezelés fertilitásra gyakorolt káros hatását (lásd 5.3 pont). | 
