Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiparkinson gyógyszerek, dopa és dopa származékok, ATC kód: N04BA02

Hatásmechanizmus
A Parlekarv a Parkinson-kór kezelésére alkalmas karbidopa, egy aromás aminosav-dekarboxiláz-gátló és a levodopa, a dopamin metabolikus prekurzorának kombinációja. A Parlekarv hatékonyan enyhíti a Parkinson-kór számos tünetét, különösen az izommerevséget és a bradykinesiát. A Parlekarv csökkenti a Parkinson-kórral gyakran társuló tremort, dysphagiát, sialorrhoeát és posturális instabilitást.
A Parkinson-kór tünetei a corpus striatum dopamin tartalékainak kiürülésével állnak kapcsolatban. A levodopa úgy enyhíti a Parkinson-kór tüneteit, hogy az agyban dopaminná dekarboxilálódik.
Szájon át történő alkalmazást követően a levodopa gyorsan dopaminná dekarboxilálódik az extracerebrális szövetekben, és csak kis mennyiségű levodopa kerül változatlan formában a központi idegrendszerbe. Ezért a megfelelő terápiás válasz eléréséhez rövid időközönként nagy levodopa-dózisok alkalmazása szükséges. Ez gyakran különböző mellékhatásokat okoz, amelyek közül néhányat az extracerebrális szövetekben képződő dopamin okoz.

A karbidopa, amely nem lépi át a vér-agy gátat, gátolja a levodopa dekarboxilációját az extracerebrális szövetekben, így több levodopa áll rendelkezésre az agyba történő szállításhoz és az azt követő dopaminná történő átalakuláshoz. Mivel a Parlekarv csökkenti a levodopa-monoterápia egyes mellékhatásait, a Parkinson-kór tüneteinek enyhítése a betegek nagyobb részénél lehetséges a Parlekarv-kezeléssel.

Farmakodinámiás hatások
A karbidopa dekarboxiláz-gátló hatása az extracerebrális szövetekre korlátozódik, ezért a karbidopa és a levodopa kombináció lehetővé teszi, hogy nagyobb mennyiségű levodopa jusson az agyba. A karbidopa és a levodopa egyidejű alkalmazásakor a levodopa plazmakoncentrációja lényegesen magasabb volt, mint az önmagában adott, azonos dózisú levodopa plazmakoncentrációja, míg a levodopa két fő metabolitjának, a dopaminnak és a homovanilinsavnak a plazmakoncentrációja jelentősen csökkent.

A Parlekarv karbidopa komponense nem csökkenti a levodopa KIR hatásai által okozott mellékhatásokat. Mivel a Parlekarv nagyobb mennyiségű levodopa bejutását teszi lehetővé az agyba, különösen, ha a hányinger és a hányás nem dóziskorlátozó tényező, a Parlekarv-kezelés során alacsonyabb dózisszinteken és hamarabb jelentkezhetnek bizonyos, KIR eredetű mellékhatások, pl. dyskinesia, mint a levodopa-terápia során.

A 10-25 mg-os orális adagokban adott piridoxin-hidroklorid (B6-vitamin) a levodopa antiparkinson hatását gyorsan visszafordítja.
Ismert, hogy a piridoxin-hidroklorid (B6-vitamin) gyorsítja a levodopa dopaminná történő metabolizmusát a perifériás szövetekben, de a karbidopa megakadályozza ezt a hatást. Nem tapasztalták a terápiás hatás megszűnését egy olyan vizsgálatban, amelyben a karbidopa és levodopa kombinációját kapó betegek napi 100-500 mg piridoxint kaptak.

Gyermekek és serdülők
A gyermekek és serdülők kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 4.2 pontban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Felezési idő. A levodopa felezési ideje a plazmában körülbelül 50 perc. A karbidopa és a levodopa egyidejű alkalmazásakor a levodopa felezési ideje körülbelül 1,5 órára nyúlik.

A hatás kezdete standard adagok alkalmazásakor. A terápiás válasz már egy napon belül és esetenként már akár egy dózis után is kialakulhat. A teljes terápiás hatás általában hét napon belül jelentkezik.

Biotranszformáció

A karbidopa metabolizmusa. A radioaktívan jelölt karbidopa egészséges személyeknél és Parkinson-kórban szenvedő betegeknél való orális alkalmazásakor a radioaktivitás maximális plazmaszintjét egészséges személyeknél 2-4 órán belül, betegeknél pedig 1,5-5 órán belül érték el. A vizelettel és a széklettel mindkét csoportban megközelítőleg azonos mennyiség választódott ki.

A metabolitok egészséges alanyok és betegek vizeletében mért mennyiségének összehasonlítása azt mutatta, hogy a gyógyszer mindkét csoportban azonos mértékben metabolizálódott. Gyakorlatilag a módosulatlan hatóanyag 7 órán keresztül ürült a vizelettel, és a vizelettel ürített teljes radioaktivitás 35%-át tette ki. Ezt követően csak metabolitok ürültek. Hidrazinok jelenlétét nem figyelték meg.

Az emberi szervezetben megfigyelt metabolitok közé tartozik az ?-metil-3-metoxi-4-hidroxi-fenilpropionsav és az ?-metil-3,4-dihidroxi-fenilpropionsav. A vizsgálatokban ezek az ürített radioaktív metabolitok teljes mennyiségének 14%-át és 10%-át tették ki. Ezenkívül két kisebb metabolitot mutattak ki: a 3,4-dihidroxi-fenilacetont és az N-metilkarbidopát. Mindkettő a vizelettel ürülő metabolitok teljes mennyiségének kevesebb mint 5%-át tette ki. A módosulatlan karbidopa szintén kiválasztódott a vizelettel. Konjugátumok jelenlétét nem figyelték meg.

A levodopa metabolizmusa. A levodopa gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből és nagymértékben metabolizálódik. Több mint 30 metabolit képződhet, és főként dopamin, adrenalin és noradrenalin keletkezik, amik dihidroxifenil-ecetsavra, homovanilinsavra és vanilmandulasavra bomlanak a későbbi lépésekben. A 3-O-metil-dopa megjelenik a plazmában és a liquorban. Ennek jelentősége nem ismert.

Parkinson-kórban szenvedő betegeknél megfigyelték, hogy egyszeri adag radioaktív levodopa éhgyomorra történő alkalmazása után a radioaktivitás csúcsa a plazmában 0,5-2 órán belül alakul ki, és a radioaktivitás 4-6 órán keresztül mérhető marad.
A csúcskoncentrációkkal összefüggő radioaktivitás mintegy 30%-a katekolamin, 15%-a dopamin és 10%-a dopa formájában jelenik meg. A radioaktív vegyületek gyorsan kiválasztódnak a vizelettel, és a dózis egyharmada 2 órán belül kimutatható a vizeletben. A vizeletben a metabolitok 80-90%-a fenil-karbonsav, főként homovanilinsav. A 24 óra alatt visszanyert radioaktivitás 1-2%-a dopamin, kevesebb mint 1%-a pedig adrenalin, noradrenalin és módosulatlan levodopa.

A karbidopa hatása a levodopa metabolizmusára. Egészséges alanyokon végzett vizsgálatokban a karbidopa statisztikailag szignifikánsan növelte a plazma levodopa-koncentrációját a placebóhoz képest. A hatás akkor is megfigyelhető volt, amikor a karbidopát a levodopa előtt adták, és akkor is, amikor a két gyógyszert egyidejűleg alkalmazták. Az egyik vizsgálatban a karbidopa előzetes beadása körülbelül ötszörösére emelte a levodopa egyszeri adag beadásával elért koncentrációját a plazmában, és az időtartam, ameddig a levodopa koncentrációja mérhető volt a plazmában 4 óráról 8 órára hosszabbodott. Hasonló eredményeket értek el azokban a vizsgálatokban is, amelyekben a hatóanyagokat egyidejűleg adták be.

Az egyik vizsgálatban, amelyben Parkinson-kóros betegek karbidopát, majd ezt követően egyszeri adag törzsjelzett levodopát kaptak, a levodopából származó teljes plazma-radioaktivitás felezési ideje 3 óráról 15 órára hosszabbodott. A karbidopa legalább háromszorosára növelte a módosulatlan levodopából származó radioaktivitás arányát. A karbidopa előzetes adagolása csökkentette a dopamin és a homovanilinsav mennyiségét a plazmában és a vizeletben is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológiai vizsgálatok. A szájon át alkalmazott karbidopa LD50-értéke felnőtt nőstény egereknél 1750 mg/ttkg, fiatal felnőtt nőstény patkányoknál 4810 mg/ttkg és fiatal felnőtt hím patkányoknál 5610 mg/ttkg. A szájon át alkalmazott karbidopa akut toxicitása hasonló a nemrég elválasztott és a felnőtt patkányok esetében, de az újszülött patkányok számára toxikusabb. A vizsgálatokban a hatóanyag egerekben és patkányokban hasonló hatásokat váltott ki, a szemhéjak ptózisát, ataxiát és csökkent aktivitást okozott. Egereknél a légzési ritmus csökkenését figyelték meg. Az állatok általában 12 órán belül elpusztultak, de néhány esetben akár 12 nappal később is megfigyelték az állatok elhullását.

A szájon át alkalmazott levodopa LD50-értéke az újszülött hím és nőstény patkányoknál megfigyelt 800 mg/ttkg és a fiatal felnőtt nőstény patkányoknál megfigyelt 2260 mg/ttkg között változott. Állatkísérletekben a levodopa vokalizációt, ingerlékenységet, izgatottságot, ataxiát és fokozott aktivitást okozott, amelyet 1-2 órán belül az aktivitás csökkenése követett. Az állatok általában 30 perc-12 órán belül elpusztultak, de néhány esetben akár 5 nappal később is megfigyelték az állatok elhullását.

A karbidopa és levodopa szájon át adott különböző kombinációinak LD50-értékei egerekben 1930 mg/ttkg (karbidopa/levodopa aránya 1:1) és 3270 mg/ttkg (karbidopa/levodopa aránya 1:3) között változtak. A számok a teljes karbidopa/levodopa adagot jelzik. A vizsgálatokban az 1:3 aránnyal megfigyelt LD50-értékek nem különböztek lényegesen az 1:4, 1:5 és 1:10 arányokkal megfigyelt értékektől. Az 1:3, 1:4, 1:5 és 1:10 arányoknál toxikusabb volt az 1:1 és 1:2 kombinációs arány. A toxicitás tünetei közé tartozott a farok függőleges helyzete, a piloerectio, az ataxia, a lacrimatio és a fokozott aktivitás. Az 1500 mg/ttkg és nagyobb adagok esetén clonusos görcsöket és fokozott ingerlékenységet figyeltek meg. A 4120 mg/ttkg és nagyobb adagok esetén a fej és a test durva remegését figyelték meg. A 4120-5780 mg/ttkg tartományban adott dózisok után az állatok általában 30 perc-12 órán belül elpusztultak, de a 2940 mg/ttkg adagnál akár 12 nappal később is megfigyelték az állatok elhullását.

A szájon át alkalmazott karbidopa hosszú távú toxicitását 25-135 mg/ttkg napi dózisokkal vizsgálták egyéves időtartamokkal majmoknál és 96 hetes időtartamokkal patkányoknál. Majmoknál nem figyeltek meg a gyógyszernek tulajdonítható hatásokat. Néhány patkánynál mindegyik dóziscsoportban atónia lépett fel. A legnagyobb dózist kapó patkányok csoportjában a vesék átlagos tömege szignifikánsan nagyobb volt, mint a hasonló kontrolloké, de nem találtak olyan makroszkópos vagy mikroszkópos elváltozásokat, amelyek megmagyaráznák ezt a megfigyelést. Az expozíciónak tulajdonítható szövettani elváltozásokat nem figyeltek meg. A karbidopa nem volt hatással a daganattípusokra vagy a daganatok előfordulására egy patkányokon végzett 96 hetes vizsgálatban.

Kutyáknál a karbidopa piridoxinhiányt okozott, ami megelőzhető volt a piridoxin egyidejű adagolásával.

A kutyáknál megfigyelt piridoxinhiány kivételével a karbidopával összefüggésben nem figyeltek meg hidrazinhoz köthető toxicitást.

Amikor a karbidopát és a levodopát három különböző dózisarányban szájon át adták majmoknak 54 héten keresztül, patkányoknak pedig 106 héten keresztül, az elsődleges fizikai hatások a gyógyszer farmakológiai hatásainak voltak tulajdoníthatók. A vizsgálatban alkalmazott adagok (karbidopa/levodopa) 10/20, 10/50 és 10/100 mg/ttkg/nap voltak. A 10/20 mg/ttkg/nap dózisszint mellett nem figyeltek meg egyértelmű fizikai hatásokat.

Majmoknál hiperaktivitást figyeltek meg 10/50 és 10/100 mg/ttkg/nap dózisban.
A hiperaktivitás a 10/100 mg/ttkg/nap dózis mellett 32 hétig fennállt, de a 10/50 mg/ttkg/nap dózis mellett a vizsgálat előrehaladtával csökkent, és 14 hét után már nem volt megfigyelhető. A 10/100 mg/ttkg/nap dózisszint mellett a 22. vizsgálati hétig csökkent izomkoordináció és izomgyengeség volt megfigyelhető. A patológiai vizsgálatok során nem észleltek morfológiai elváltozásokat.

A karbidopa és levodopa 10/50 vagy 10/100 mg/ttkg/nap kombinációját kapó patkányoknál csökkent aktivitást és posturalis rendellenességeket figyeltek meg. Ez utóbbi adag túlzott nyálelválasztást okozott. Lelassult a testtömeg-gyarapodás. A patológiai vizsgálatok során a submaxilláris adenociták enyhe hipertrófiáját figyelték meg két patkánynál, 26 héten át tartó 10/100 mg/ttkg/nap adag alkalmazását követően. 54 hét és 106 hét után egyik dózisszintnél sem észleltek szövettani elváltozást. A nyálmirigy adenocitáinak hipertrófiáját figyelték meg olyan patkányoknál, amelyek rövidebb ideig, nagyobb dózisban kapták a kombinált készítményt vagy csak önmagában a levodopát.

Teratológiai és reprodukciós vizsgálatok. A karbidopa 120 mg/ttkg/nap dózisban nem okozott rendellenességeket egerekben vagy patkányokban.

A levodopa 125 és 250 mg/ttkg/nap dózisban zsigeri és csontrendszeri rendellenességeket okozott nyulakban.

A karbidopa és a levodopa kombinációja 25/250-100/500 mg/ttkg/nap dózisban nem okozott rendellenességeket egerekben, de a nyulaknál zsigeri és csontrendszeri rendellenességek alakultak ki, amelyek mennyiségileg és minőségileg hasonlók voltak az önmagában adott levodopa által okozott rendellenességekhez.

A karbidopa 30, 60 vagy 120 mg/ttkg/nap szájon át adott dózisa nem befolyásolta a reprodukciós viselkedést, a termékenységet vagy az utódok életképességét patkányokban. A legnagyobb dózis a hímeknél mérsékelten késleltette a testtömeg-gyarapodást.

A karbidopa és levodopa kombinációja 10/20, 10/50 vagy 10/100 mg/ttkg/nap dózisban nem károsította a nőstény vagy hím patkányok termékenységét vagy reprodukciós képességét, sem az utódok növekedését és életképességét.

Karcinogenitási vizsgálatok. Az egyik vizsgálatban, amelyben a karbidopát szájon át adták patkányoknak 25, 45 vagy 135 mg/ttkg/nap dózisban 96 héten keresztül, nem volt jelentős különbség a mortalitásban vagy a daganatok kialakulásának gyakoriságában a hatóanyagnak kitett patkányok és a kontrollcsoport között.

A vizsgálatban a patkányok 106 héten keresztül kapták a karbidopa és levodopa kombinációját (10/20, 10/50 vagy 10/100 mg/ttkg/nap) szájon át. A hatóanyagnak kitett patkányok és az egyidejűleg végzett kontrollok összehasonlításakor nem észleltek hatást a mortalitásban, a daganatok előfordulásában, sem a daganattípusokban.