Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz. Fehér vagy halványsárga kristályos por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóQilu Pharma Spain S.L. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg meropenemet tartalmaz (meropenem-trihidrát formájában) injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag 45 mg (2 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-karbonát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Meropenem Qilu a következő fertőzések kezelésére javallt felnőtteknél, serdülőknél és 3 hónapos vagy idősebb gyermekeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont): * Súlyos pneumonia, beleértve a nosocomialis és a lélegeztetőgép okozta pneumoniát * Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban * Szövődményes húgyúti fertőzések * Szövődményes intraabdominalis fertőzések * Szülés alatt és után szerzett fertőzések * A bőr és a lágyrészek szövődményes fertőzései * Akut bakteriális meningitis A Meropenem Qilu alkalmazható neutropeniás betegek feltehetőleg bakteriális fertőzés okozta lázas állapotainak kezelésére. A fent felsorolt fertőzések valamelyikéhez ismerten vagy feltételezhetően társulva fellépő bacteriaemiában szenvedő betegek kezelésére. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az alábbi táblázatok általános javaslatokat tartalmaznak az adagolásra vonatkozóan. Az alkalmazott meropenem dózisának és a kezelés időtartamának megállapításakor figyelembe kell venni a kezelendő fertőzés típusát, beleértve annak súlyosságát, valamint a klinikai válaszreakciót. Felnőtteknek és serdülőknek naponta háromszor legfeljebb 2 g-os dózis, gyermekeknek naponta háromszor legfeljebb 40 mg/ttkg dózis különösen megfelelő lehet bizonyos fertőzések, például a kevésbé érzékeny baktériumfajok (pl. Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa vagy Acinetobacter spp.) által okozott vagy nagyon súlyos infekciók kezelésére. Az adagolás tekintetében további megfontolások szükségesek vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor (lásd a továbbiakban lent). Felnőttek és serdülők Fertőzés 8 óránként alkalmazandó dózis Súlyos pneumonia, beleértve a nosocomialis és a lélegeztetőgép okozta pneumoniát 500 mg vagy 1 g Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban 2 g Szövődményes húgyúti fertőzések 500 mg vagy 1 g Szövődményes intraabdominalis fertőzések 500 mg vagy 1 g Szülés alatt és után szerzett fertőzések 500 mg vagy 1 g A bőr és a lágyrészek szövődményes fertőzései 500 mg vagy 1 g Akut bakteriális meningitis 2 g Lázas neutropeniás betegek kezelésére 1 g A Meropenem Qilu általában kb. 15-30 perces intravénás infúzióban kerül beadásra (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). Lehetséges továbbá az 1 g-ig terjedő dózisokat intravénás bolus injekcióban is beadni, megközelítőleg 5 perc alatt. Korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre, amely alátámasztja a 2000 mg-os dózis intravénás bolus injekcióban történő alkalmazását felnőtteknél. Vesekárosodás Felnőttek és serdülők dózisát az alábbiak szerint módosítani kell, ha a kreatinin-clearance kisebb mint 51 ml/perc. Korlátozott számú adat támasztja alá ezeknek a dózismódosításoknak a 2 g-os dózisegységre vonatkozó alkalmazását. Kreatinin-clearance (ml/perc) Dózis (a fenti táblázat szerinti 500 mg-os, 1 g-os vagy 2 g-os dózisegységek alapján) Gyakoriság 26-50 egy dózisegység 12 óránként 10-25 fél dózisegység 12 óránként <10 fél dózisegység 24 óránként A meropenemet a hemodialízis és a hemofiltráció eltávolítja. A szükséges dózist a hemodialízis-ciklus befejezését követően kell alkalmazni. Nincsenek megállapított adagolási javaslatok peritonealis dialízis kezelésben részesülő betegek esetére. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetén dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 pont). Időseknél alkalmazandó dózis Időseknél normális vesefunkció, illetve 50 ml/perc feletti kreatinin-clearance értékek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Gyermekek 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek A meropenem hatásosságát és biztonságosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén nem állapították meg, és nem határozták meg az optimális adagolási sémát. A korlátozott számú farmakokinetikai adat alapján azonban a 8 óránkénti 20 mg/ttkg megfelelő adagolási séma lehet (lásd 5.2 pont). Gyermekek 3 hónapos és 11 éves kor között és 50 kg-os testtömegig Az ajánlott adagolási sémákat az alábbi táblázat foglalja össze: Fertőzés 8 óránként alkalmazandó dózis Súlyos pneumonia, beleértve a nosocomialis és a lélegeztetőgép okozta pneumoniát 10 vagy 20 mg/ttkg Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban 40 mg/ttkg Szövődményes húgyúti fertőzések 10 vagy 20 mg/ttkg Szövődményes intraabdominalis fertőzések 10 vagy 20 mg/ttkg A bőr és a lágyrészek szövődményes fertőzései 10 vagy 20 mg/ttkg Akut bakteriális meningitis 40 mg/ttkg Lázas neutropeniás betegek kezelésére 20 mg/ttkg 50 testtömegkilogramm feletti gyermekek A felnőttekre vonatkozó dózist kell alkalmazni. Nincs tapasztalat vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetén. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Meropenem Qilu-t feloldás/hígítás után általában kb. 15-30 perces intravénás infúzióban adják be (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). Lehetséges továbbá a Meropenem Qilu legfeljebb 20 mg/ttkg-os dózisait intravénás bolus injekcióban is beadni, megközelítőleg 5 perc alatt. Korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre, amely alátámasztja a 40 mg/ttkg-os dózis intravénás bolus injekcióban történő alkalmazását gyermekeknél. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására/hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bármely más, karbapenem típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység. Súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen más, béta-laktám típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A meropenem egy adott beteg kezelésére történő kiválasztásakor olyan tényezők alapján kell mérlegelni a karbapenem típusú antibakteriális szer alkalmasságát, mint a fertőzés súlyossága, az egyéb alkalmazható antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia prevalenciája és a karbapenem-rezisztens baktériumok kiszelektálódásának kockázata. Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter fajok penemekkel szembeni rezisztenciája Az Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter fajok penemekkel szembeni rezisztenciája változó az Európai Unión belül. A gyógyszert felírónak tanácsos figyelembe vennie ezen baktériumok penemekkel szembeni rezisztenciájának helyi prevalenciáját. Túlérzékenységi reakciók Mint minden béta-laktám antibiotikum esetén, súlyos és esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.3 és 4.8 pont). Azok a betegek, akiknek anamnézisében karbapenemekkel, penicillinekkel vagy más béta-laktám antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység szerepel, a meropenemmel szemben is túlérzékenyek lehetnek. A meropenem-terápia megkezdése előtt a betegtől gondosan informálódni kell a béta-laktám antibiotikumokkal szemben korábban észlelt túlérzékenységi reakciókat illetően. Súlyos allergiás reakció jelentkezése esetén a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Súlyos bőrreakciókról (SCAR), mint amilyen a Stevens-Johnson-szindróma (SJS), a toxikus epidermalis necrolysis (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS), az erythema multiforme (EM) és az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), számoltak be meropenemmel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ha ezen reakciókra jellemző jelek és tünetek jelennek meg, akkor a meropenem adását azonnal abba kell hagyni és mérlegelni kell egyéb kezelési lehetőséget. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis Szinte minden antibakteriális szerrel - beleértve a meropenemet is - kapcsolatban jelentettek antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitist és pseudomembranosus colitist, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyes állapotig terjedhet. Erre a kórképre minden olyan esetben gondolni kell, amikor a meropenem alkalmazásának ideje alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik (lásd 4.8 pont). Fontolóra kell venni a meropenem-terápia felfüggesztését és a Clostridioides difficile-fertőzés specifikus kezelését. Perisztaltikát csökkentő gyógyszereket nem szabad adni. Convulsiók Karbapenemekkel - a meropenemet is beleértve - történő kezelés során ritkán convulsiókról számoltak be (lásd 4.8 pont). A májfunkció monitorozása A májfunkciót gondosan monitorozni kell a meropenem-kezelés alatt, a hepaticus toxicitás kockázata miatt (cholestasissal és cytolysissel járó májműködési zavar) (lásd 4.8 pont). Alkalmazás májbetegségben szenvedő betegeknél: korábban fennálló májbetegség esetén a májfunkciót monitorozni kell a meropenem-kezelés ideje alatt. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont). Direkt antiglobulin-teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió A direkt és indirekt Coombs-teszt pozitív lehet a meropenem-kezelés alatt. Valproinsav, nátrium-valproát vagy valpromid együttes alkalmazása A meropenem és a valproinsav, nátrium-valproát vagy valpromid együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A Meropenem Qilu 500 mg por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz nátriumot tartalmaz Ez a gyógyszer 45 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,25%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy meropenem alkalmazása kapcsán fejfájásról, paraesthesiáról és convulsiókról számoltak be. 4.9 Túladagolás Relatív túladagolás előfordulhat vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, amennyiben a dózismódosítás nem történik meg a 4.2 pontban leírtak szerint. A forgalomba hozatalt követően szerzett korlátozott tapasztalatok szerint ha a túladagolást követően mellékhatások jelentkeznek, azok összhangban vannak a 4.8 pontban leírt mellékhatásprofillal, általában enyhék és rendeződnek a gyógyszer alkalmazásának felfüggesztését, illetve a dózis csökkentését követően. A tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó. Normális vesefunkciójú egyéneknél a vesén keresztül gyors kiürülés következik be. A meropenem és metabolitja hemodialízissel eltávolíthatók. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A probeneciden kívül más gyógyszerrel specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek. A probenecid az aktív tubuláris szekréció során kompetitív a meropenemmel, és így gátolja a meropenem kiválasztását a vesében, aminek hatására megnő a meropenem eliminációs felezési ideje és plazmakoncentrációja. Fokozott elővigyázatosság szükséges a probenecid meropenemmel való együttadásakor. A meropenem más gyógyszerek fehérjekötő képességére és metabolizmusára gyakorolt potenciális hatását nem vizsgálták. Azonban a fehérjéhez való kötődése olyan kismértékű, hogy e mechanizmus alapján nem várható interakció más vegyületekkel. A valproinsav vérszintjének csökkenését jelentették karbapenem szerekkel történő együttadáskor: a két hatóanyag együttes alkalmazása kb. 2 nap alatt a valproinsav-szint 60-100%-os csökkenését okozta. A csökkenés hirtelen kezdete és mértéke miatt a valproinsav, nátrium-valproát vagy valpromid biztonságos együttes adagolása karbapenem szerekkel nem megoldható, ezért kerülni kell (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsok Az antibiotikumok warfarinnal történő együttes alkalmazása megnövelheti annak antikoaguláns hatását. Sokszor jelentették az orálisan alkalmazott antikoaguláns szerek, köztük a warfarin véralvadásgátló hatásának felerősödését olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket kaptak. A kockázat eltérő lehet a háttérben lévő fertőzés, a kor és a beteg általános állapota függvényében, ezért nehéz megállapítani, hogy az antibiotikum mennyiben járul hozzá az INR (International Normalised Ratio - Nemzetközi Normalizált Ráta) emelkedéséhez. Az INR gyakori monitorozása javasolt az antibiotikumok és orális antikoagulánsok együttes alkalmazásának ideje alatt és röviddel azután is. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása 4872 beteg 5026 esetben történt meropenem-kezelésének áttekintése alapján a meropenemmel kapcsolatban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (2,3%), a bőrkiütés (1,4%), a hányinger/hányás (1,4%) és a tű beszúrásának helyén jelentkező gyulladás (1,1%) volt. A meropenemmel kapcsolatban leggyakrabban jelentett laboratóriumi nemkívánatos események a thrombocytosis (1,6%) és az emelkedett májenzimszintek (1,5-4,3%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban valamennyi mellékhatás szerepel szervrendszerek és gyakoriság szerint felsorolva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori orális és vaginalis candidiasis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori thrombocythaemia Nem gyakori agranulocytosis, haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, eosinophilia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori anaphylaxia (lásd 4.3 és 4.4 pont), angiooedema Pszichiátriai kórképek Ritka delírium Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás Nem gyakori paraesthesiák Ritka convulsiók (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés, hasi fájdalom, hányás, hányinger Nem gyakori antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis (lásd 4.4 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori a transzaminázszintek emelkedése, a vér alkalikusfoszfatáz- és laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése Nem gyakori a bilirubin vérszintjének megemelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés, viszketés Nem gyakori toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme (lásd 4.4 pont), urticaria Nem ismert eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, akut generalizált exanthemás pustulosis (lásd 4.4 pont) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori a vér kreatinin- és karbamidszintjének emelkedése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori gyulladás, fájdalom Nem gyakori thrombophlebitis, fájdalom a tű beszúrásának helyén Gyermekek és serdülők A Meropenem Qilu 3 hónaposnál idősebb gyermekek kezelésére engedélyezett. A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat szerint nincs bizonyíték arra, hogy bármely nemkívánatos gyógyszerreakció kockázata fokozott lenne gyermekeknél. A beérkezett jelentések összhangban voltak a felnőtteknél megfigyelt eseményekkel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek, ATC kód: J01DH02 Hatásmechanizmus A meropenem baktericid hatását a penicillinkötő fehérjékhez (penicillin-binding protein, PBP) kötődve a bakteriális sejtfalszintézis gátlása révén fejti ki Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokban. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés Más béta-laktám antibakteriális szerekhez hasonlóan az az idő korrelál legjobban a hatásossággal, amíg a meropenem koncentrációja meghaladja a MIC-értéket (T > MIC). A preklinikai modellekben a meropenem aktivitása akkor mutatkozott meg, amikor a plazmakoncentrációk az adagolási intervallum kb. 40%-ában meghaladták a fertőző organizmusok MIC-értékét. Ezt a célértéket klinikailag nem állapították meg. Rezisztenciamechanizmus A meropenemmel szemben kialakuló bakteriális rezisztencia oka lehet: (1) a Gram-negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porintermelés következményeként), (2) a PBP célenzimek csökkent affinitása, (3) az efflux-pumpa komponensek fokozott expressziója és (4) a karbapenemeket hidrolizáló béta-laktamázok termelődése. Karbapenem-rezisztens baktériumok okozta fertőzések lokalizált gócait jelentették az Európai Unióban. Nincs támadáspont-alapú keresztrezisztencia a meropenem és a kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek osztályába tartozó szerek között. Azonban a baktériumok az antibakteriális szerek egyszerre több osztályával szemben is mutathatnak rezisztenciát, ha a mechanizmusban impermeabilitás és/vagy efflux-pumpa (vagy pumpák) vesz részt. Határértékek Az Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) által megállapított minimális gátló koncentrációra (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) vonatkozó klinikai határértékek a következők: Az EUCAST meropenemre vonatkozó klinikai MIC-határértékei (2022. január 1., 12.0 verzió) Organizmus Érzékeny (É) (mg/l) Rezisztens (R) (mg/l) Enterobacterales (nem meningitis) ? 2 > 8 Enterobacterales (meningitis) ? 2 > 2 Pseudomonas spp. (nem meningitis) ? 2 > 8 Pseudomonas spp. (meningitis) ? 2 > 2 Acinetobacter spp. (nem meningitis) ? 2 > 8 Acinetobacter spp. (meningitis) ? 2 > 2 Staphylococcus spp. Megjegyzés1 Megjegyzés1 Enterococcus spp. - - Streptococcus A, B, C, G csoport Megjegyzés2 Megjegyzés2 Streptococcus pneumoniae (nem meningitis) ? 2 > 2 Streptococcus pneumoniae (meningitis) ? 0,25 > 0,25 Viridans csoportba tartozó Streptococcusok ? 2 > 2 Haemophilus influenzae (nem meningitis) ? 2 > 2 Haemophilus influenzae (meningitis) ? 0,25 > 0,25 Moraxella catarrhalis3 ? 2 > 2 Neisseria gonorrhoeae IE IE Neisseria meningitidis3,4 ? 0,25 > 0,25 Bacteroides spp. ? 1 > 1 Prevotella spp. ? 0,25 > 0,25 Fusobacterium necrophorum ? 0,03 > 0,03 Clostridium perfringens ? 0,125 > 0,125 Cutibacterium acnes ? 0,125 > 0,125 Listeria monocytogenes ? 0,25 > 0,25 Aerococcus sanguinicola és urinae ? 0,25 > 0,25 Kingella kingae ? 0,03 > 0,03 Achromobacter xylosoxidans ? 1 > 4 Vibrio spp. ? 0,5 > 0,5 Bacillus spp. ? 0,25 > 0,25 Burkholderia pseudomallei ? 2 > 2 Nem fajspecifikus határértékek ? 2 > 8 1 A Staphylococcusok karbapenemekkel szembeni érzékenysége a cefoxitin iránti érzékenységből adódik. 2 Az A, B, C és G csoportba tartozó Streptococcusok karbapenémekkel szembeni érzékenysége a benzilpenicillin iránti érzékenységből adódik. 3 Nem érzékeny izolátumok nagyon ritkán fordulnak elő vagy még nem számoltak be ilyenekről. Az ilyen izolátumokon végzett azonosítási és antibiotikum-érzékenységi vizsgálat eredményét meg kell erősíteni, és az izolátumot el kell küldeni egy referencialaboratóriumba. 4 A N. meningitidis okozta súlyos szisztémás fertőzésekre (meningitis septicaemiával együtt vagy anélkül) vonatkozó határértékeket csak a meropenemre vonatkozóan állapították meg. A szerzett rezisztencia prevalenciája egyes fajok esetén földrajzilag és időben változó lehet, így a helyi rezisztencia-adatok ismerete kívánatos, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szaktanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan, hogy a szer alkalmazhatósága legalábbis néhány fertőzéstípusnál kérdéses. A következő táblázatban felsorolt patogének a klinikai tapasztalatból és a terápiás irányelvekből származnak. Általában érzékeny fajok Gram-pozitív aerobok Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)L Staphylococcus spp. (meticillin-érzékeny) beleértve a Staphylococcus epidermidist is Streptococcus agalactiae (B csoport) Streptococcus milleri csoport (S. anginosus, S. constellatus és S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (A csoport) Gram-negatív aerobok Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Gram-pozitív anaerobok Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus speciesek (beleértve a P. microst, P. anaerobiust és a P. magnust is) Gram-negatív anaerobok Bacteroides caccae Bacteroides fragilis csoport Prevotella bivia Prevotella disiens Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet Gram-pozitív aerobok Enterococcus faecium$† Gram-negatív aerobok Acinetobacter speciesek Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Eredendően rezisztens kórokozók Gram-negatív aerobok Stenotrophomonas maltophilia Legionella speciesek Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $ Fajok, amelyek természetes mérsékelt érzékenységet mutatnak L Az összes meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens a meropenemre † Rezisztenciaarány ?50% egy vagy több EU tagországban Malleus és melioidosis: A meropenem embereknél történő alkalmazása a Burkholderia mallei és a Burkholderia pseudomallei in vitro érzékenységi adatain és korlátozott számú humán adaton alapul. A malleus és a melioidosis kezelése során a kezelőorvosnak az országos és/vagy a nemzetközi konszenzus dokumentumokban előírtak szerint kell eljárni. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges egyéneknél az átlagos plazma felezési idő megközelítőleg 1 óra; az átlagos eloszlási térfogat kb. 0,25 l/ttkg (11-27 l), az átlagos clearance pedig 287 ml/perc 250 mg esetén, amely 205 ml/percre csökken 2000 mg esetén. 500, 1000 és 2000 mg-os dózisok 30 perces infúzióban történő beadásakor a Cmax-értékek sorrendben kb. 23, 49, illetve 115 µg/ml voltak, a megfelelő AUC-értékek pedig sorrendben 39,3, 62,3 és 153 µg×óra/ml. Öt percig tartó infúzió beadását követően a Cmax értéke 52 és 112 µg/ml volt sorrendben 500, illetve 1000 mg-os dózis esetén. A 8 óránként ismételt adagoláskor normális veseműködésű betegekben a meropenem nem akkumulálódik. Egy vizsgálatban, amelyben 12 betegnek 8 óránként 1000 mg meropenemet adtak műtét után intraabdominalis fertőzés kezelésére, az egészséges egyéneknél mért értékekhez képest a Cmax és a felezési idő hasonló, az eloszlási térfogat nagyobb (27 l) volt. Eloszlás A meropenem plazmafehérjékhez való átlagos kötődése kb. 2% volt, és független volt a koncentrációtól. Gyors (5 perc vagy rövidebb idő alatti) beadást követően a farmakokinetika biexponenciális, de ez sokkal kevésbé nyilvánvaló 30 perces infúziót követően. A meropenem jól penetrál számos testnedvbe és szövetbe, ideértve a tüdőt, a bronchialis váladékot, az epét, a cerebrospinalis folyadékot, a nőgyógyászati szöveteket, a bőrt, a fasciát, az izmokat és a peritonealis exsudatumot. Biotranszformáció A meropenem a béta-laktám gyűrű hidrolízise által metabolizálódik, egy mikrobiológiailag inaktív metabolitot hozva létre. In vitro a meropenem az imipenemhez képest csökkent érzékenységet mutat a humán dehidropeptidáz-I (DHP-I) általi hidrolízissel szemben; így nem szükséges DHP-I inhibitor együttes alkalmazása. Elimináció A meropenem elsősorban a vesén keresztül választódik ki változatlan formában; a dózis kb. 70%-a (50-75%) választódik ki változatlanul 12 órán belül. További 28%-ot mikrobiológiailag inaktív metabolitként nyertek vissza. A széklettel a dózis csak kb. 2%-a ürül. A mért vese-clearance és a probenecid hatása azt mutatja, hogy a meropenem mind filtráción, mind tubuláris szekréción keresztülmegy. Vesekárosodás A vesekárosodás magasabb plazma AUC-t és hosszabb felezési időt okoz a meropenem vonatkozásában. Az AUC értéke 2,4-szeresére növekedett közepesen súlyos (CrCl 33-74 ml/perc) és 5-szörösére növekedett súlyos (CrCl 4-23 ml/perc) vesekárosodás esetén, valamint 10-szeresére a hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknél (CrCl <2 ml/perc), az egészséges egyénekkel (CrCl >80 ml/perc) összehasonlítva. A mikrobiológiailag inaktív, felhasadt gyűrűs metabolit AUC-értéke is jelentősen megemelkedett a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az adagolás módosítása javasolt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). A meropenemet a hemodialízis eltávolítja, a clearance a hemodialízis alatt kb. 4-szer nagyobb, mint anuriás betegek esetén. Májkárosodás Alkoholos cirrhosisban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a májbetegség nem volt hatással a meropenem ismételt dózisok utáni farmakokinetikájára. Felnőtt betegek Betegek körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban nem mutatkoztak jelentős farmakokinetikai különbségek az azonos vesefunkciójú egészséges egyénekhez képest. Hetvenkilenc, intraabdominalis fertőzés vagy pneumonia miatt kezelt beteg adataiból kialakított populációs modell alapján a centrális eloszlási térfogat függ a beteg testtömegétől, a clearance pedig a kreatinin-clearance-től és az életkortól. Gyermekek A farmakokinetikai vizsgálatok fertőzött csecsemőknél és gyermekeknél 10, 20 és 40 mg/ttkg-os dózisok esetén az 500, 1000 illetve 2000 mg-os dózissal kezelt felnőtteknél mért Cmax-értékeket megközelítő értékeket mutattak. Az összehasonlítás azt mutatta, hogy a farmakokinetika (a dózist és a felezési időt tekintve) a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóan alakult minden korcsoportban, a legfiatalabb egyének kivételével (6 hónapos kor alatt a t1/2: 1,6 óra). Az átlagos meropenem clearance-értékek a következők voltak: 5,8 ml/perc/ttkg (6-12 éves kor), 6,2 ml/perc/ttkg (2-5 éves kor), 5,3 ml/perc/ttkg (6-23 hónapos kor) és 4,3 ml/perc/ttkg (2-5 hónapos kor). A dózis megközelítőleg 60%-a választódik ki a vizeletbe 12 óra után meropenemként, további 12% pedig metabolitként. A cerebrospinalis folyadék (CSF) meropenem-koncentrációja meningitises gyermekeknél kb. 20%-a az egyidejűleg mérhető plazmaszinteknek, bár jelentős egyéni eltérések vannak. Antiinfektív kezelést igénylő újszülötteknél a meropenem clearance-e nagyobb volt az idősebb vagy nagyobb gesztációs korban világra jött újszülötteknél; az átlagos felezési idő összességében 2,9 óra volt. Egy populációs farmakokinetikai modellen alapuló Monte Carlo-szimuláció azt mutatta, hogy 8 óránkénti 20 mg/ttkg-os adagolás P. aeruginosa esetében 60% T>MIC-értéket ért el a koraszülöttek 95%-ánál és az időre születettek 91%-ánál. Idősek Egészséges idősek (65-80 évesek) körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a plazma-clearance csökkenését tapasztalták, amely korrelált a kreatinin-clearance korfüggő csökkenésével és a nem renalis clearance kisebb mértékű csökkenésével. Idős betegeknél dózismódosítás nem szükséges, kivéve a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás eseteit (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a vese jól tolerálja a meropenemet. Egy 7 napos vizsgálatban a vesetubulusok szövettanilag igazolt károsodása egereknél és kutyáknál 2000 mg/ttkg-os vagy magasabb dózis egyszeri alkalmazása után, majmoknál pedig 500 mg/ttkg-os dózis mellett volt megfigyelhető. A meropenemet a központi idegrendszer is általában jól tolerálja. Rágcsálókkal végzett akut toxicitási vizsgálatokban 1000 mg/ttkg-ot meghaladó dózisok esetén hatások mutatkoztak. Intravénás alkalmazás esetén a meropenem LD50-értéke rágcsálóknál több mint 2000 mg/ttkg. Legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt adagolású vizsgálatokban csak kisebb hatások voltak tapasztalhatók, beleértve a vörösvértestekre jellemző paraméterek kutyáknál észlelt csökkenését is. A szokásos tesztsorozat során nem találtak mutagén potenciálra utaló bizonyítékot. Patkányoknál legfeljebb 750 mg/ttkg-os, majmoknál pedig legfeljebb 360 mg/ttkg-os dózisok esetén nem volt reproduktív toxicitásra - beleértve a teratogén hatást is - utaló bizonyíték. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a fiatal állatok meropenem-érzékenysége nagyobb lenne, mint a felnőtteké. Az intravénás adagolást az állatkísérletekben jól tolerálták. A meropenem egyetlen metabolitja hasonló toxikológiai profilt mutatott az állatkísérletek során. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 ml-es, I-es típusú butil gumidugóval és alumínium-polipropilén kupakkal lezárt injekciós üveg. A gyógyszer 1 db vagy 10 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Injekció A bolus injekcióhoz való oldat elkészítéséhez a gyógyszerkészítményt steril, injekcióhoz való vízben kell feloldani. Infúzió Az intravénás infúzióhoz való oldat elkészítéséhez az injekciós üveg tartalma közvetlenül feloldható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióval. Mindegyik injekciós üveg kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. Standard aszeptikus technikát kell alkalmazni az oldat elkészítése és beadása során. Alkalmazás előtt fel kell rázni az oldatot. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Feloldás/hígítás után: Intravénás bolus injekció esetében A bolus injekcióhoz való oldat elkészítéséhez a gyógyszerkészítményt injekcióhoz való vízben kell feloldani, hogy a kész oldat koncentrációja 50 mg/ml legyen. A gyógyszerkészítmény injekcióhoz való vízzel elkészített oldatát azonnal fel kell használni. Intravénás infúzió esetében Az oldatos infúzió elkészítéséhez a gyógyszerkészítményt vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval, vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióval kell feloldani, hogy a kész oldat koncentrációja 1-20 mg/ml legyen. A gyógyszerkészítmény 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval elkészített oldatát azonnal fel kell használni. A feloldás kezdetétől az intravénás infúzió beadásának végéig eltelt idő nem haladhatja meg az egy órát. A gyógyszerkészítmény 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióval elkészített oldatát azonnal fel kell használni. Az elkészített oldat nem fagyasztható. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA QILU PHARMA SPAIN S.L. Paseo de la Castellana 40 planta 8, 28046 - Madrid Spanyolország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-24169/01 1×20 ml I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-24169/02 10×20 ml I-es típusú injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. december 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. december 14. 14 OGYÉI/51557/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A meropenem terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A meropenem alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Beszámoltak arról, hogy a meropenem kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. A meropenemet csak akkor szabad alkalmazni szoptató nőknél, ha az anya kezelésének lehetséges előnyei felülmúlják a gyermeket fenyegető lehetséges kockázatokat. | 
