Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása
A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, pulmonalis embolia, gastrointestinalis perforáció és haemorrhagiák (pl. légzőrendszeri, gastrointestinalis, tumor-, húgyúti és agyvérzések). A leggyakoribb (RCC-ben, GIST-ben és pNET-ben szenvedő betegek bevonásával végzett, a forgalomba hozatali engedélyezés céljából végzett vizsgálatokban előforduló), bármilyen súlyosságú mellékhatások az étvágycsökkenés, dysgeusia, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (vagyis hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőrelszíneződés, és palmo-plantaris erythrodysaesthesia-szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a haematológiai rendellenességek (pl. neutropenia, thrombocytopenia és anaemia).

A fenti 4.4 és az alábbi, 4.8 pontban felsorolt halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között sokszervi elégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio, peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, shock és hirtelen halál esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása
A GIST-ben, MRCC-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél 7115 beteg összesített adathalmazában előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és súlyossági fokozat szerint kerültek felsorolásra (NCI-CTCAE). A klinikai vizsgálatok során azonosított, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), gyakorisága nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Gyakorisága nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések

Vírusfertőzéseka
Légúti fertőzésekb,*
Abscessusc,*
Gombás fertőzésekd
Húgyúti fertőzés
Bőrfertőzéseke
Sepsisf,*
Fasciitis necrotisans*
Bakteriális fertőzésekg

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Neutropenia
Thrombo-cytopenia
Anaemia
Leukopenia
Lymphopenia
Pancytopenia
Thrombotikus microangiopathiah,*

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység
Angiooedema

Endokrin betegségek és tünetek
Hypothyreosis

Hyperthyreosis
Thyreoiditis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Étvágycsökkenési
Dehydratio
Hypoglykaemia

Tumorlysis-szindróma*

Pszichiátriai kórképek
Insomnia
Depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés
Fejfájás
Ízérzészavarj
Perifériás neuropathia
Paraesthesia
Hypaesthesia
Hyperaesthesia
Cerebrális vérzés*
Cerebrovasculáris történés*
Tranziens ischaemiás attack
Posterior reverzibilis encephalopathia-szindróma*

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Periorbitális oedema
Szemhéjoedema Fokozott könnyezés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Myocardialis ischaemiak,*
Csökkent ejekciós frakciól
Pangásos szívelégtelenség
Myocardialis infarctusm,*
Szívelégtelenség*
Cardiomyopathia*
Pericardialis folyadékgyülem
Megnyúlt QT-szakasz EKG-n
Bal kamrai elégtelenség*
Torsade de pointes

Érbetegségek és tünetek
Hypertonia
Mélyvénás thrombosis
Hőhullám
Kipirulás
Tumorvérzés*

Aneurysma és arteria-dissectio*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek
Dyspnoe
Orrvérzés
Köhögés
Pulmonalis embolia*
Mellkasi folyadékgyülem*
Haemoptoe
Terheléses dyspnoe
Oropharyngealis fájdalomn
Orrdugulás
Orrszárazság
Tüdővérzés*
Légzési elégtelenség*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Stomatitiso
Hasi fájdalomp Hányás
Hasmenés
Dyspepsia
Hányinger Székrekedés
Gastro-oesophagealis reflux betegség
Dysphagia
Gastrointestinalis vérzés*
Oesophagitis*
Hasi distensio
Hasi diszkomfort
Rectalis vérzés
Ínyvérzés
Szájüregi fekélyek
Proctalgia
Cheilitis
Aranyér
Glossodynia
Szájfájdalom
Szájszárazság
Flatulencia
Oralis diszkomfort
Eructatio
Gastrointestinalis perforációq,*
Pancreatitis
Analis fistula
Colitisr

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Májelégtelenség*
Cholecystitiss,*
Kóros májfunkció
Hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrelszíneződést
Palmoplantaris erythro-dysaesthesia
Bőrkiütésu
Hajszínváltozás
Bőrszárazság
Bőrhámlás
Bőrreakcióv
Ekcéma
Vesicula
Erythema
Alopecia
Acne
Viszketés
A bőr hyperpigmentatiója Bőrlézió
Hyperkeratosis
Dermatitis
Körömrendellenességw

Erythema multiforme*
Stevens-Johnson-szindróma*
Pyoderma gangrenosum
Toxikus epidermalis necrolysis*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Végtagfájdalom
Arthralgia
Hátfájdalom
Csont- és izomrendszeri fájdalom
Izomspazmus
Myalgia
Izomgyengeség
Az állkapocs osteonecrosisa
Fistula*
Rhabdomyolysis*
Myopathia

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Veseelégtelenség*
Akut vese-elégtelenség*
Chromaturia
Proteinuria
Húgyúti vérzés
Nephrosis szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nyálkahártyagyulladás
Fáradtságx
Oedemay
Láz
Mellkasi fájdalom
Fájdalom
Influenzaszerű tünetek
Hidegrázás
Sebgyógyulási zavar

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Testtömegcsökkenés
Csökkent fehérvérsejtszám
Lipázszint-emelkedés
Csökkent thrombocytaszám
Csökkent hemoglobinszint
Emelkedett amilázszintz
Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint**
Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint***
Emelkedett kreatininszint a vérben
Emelkedett vérnyomás
Emelkedett húgysavszint a vérben
Kreatin foszfokinázszint emelkedése a vérben
A pajzsmirigy-stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben

* Beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is.
** GOT/ASAT
*** GPT/ALAT
A következő fogalmakat összevontuk:
a nasopharyngitis és herpes labialis.
b bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés.
c abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreastályog, perinealis abscessus, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog.
d oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis.
e cellulitis és bőrfertőzés.
f sepsis és septicus shock.
g abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis.
h thrombotikus microangiopathia, thrombotikus thrombocytopeniás purpura, haemolytikus uraemiás szindróma.
i étvágycsökkenés és anorexia.
j dysgeusia, ageusia és ízérzészavar.
k akut coronaria szindróma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria-elzáródás és myocardialis ischaemia.
l csökkent/kóros ejekciós frakció.
m akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, néma myocardialis infarctus.
n oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom.
o stomatitis és stomatitis aphtosa.
p hasi fájdalom, alhasi fájdalom és felhasi fájdalom.
q gastrointestinalis perforáció és bélperforáció.
r colitis és ischaemiás colitis.
s cholecystitis és acalculosus cholecystitis.
t sárga bőr, bőrelszíneződés és pigmentatiós zavar.
u psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés.
v bőrreakció és bőrlézió.
w köröm-rendellenességek és -elszíneződés.
x fáradtság és asthenia.
y arcoedema, oedema, perifériás oedema.
z emelkedett amilázaktivitás.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) eseteket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumra kiterjedőt) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Az abszolút neutrophilszám 3. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 10%-ánál, míg 4. fokozatú csökkenéséről 1,7%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, az előbbi sorrendnek megfelelően 16%-ánál, illetve 1,6%-ánál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 13%-ánál, illetve 2,4%-ánál a III. fázisú pNET vizsgálatban. A thrombocytaszám 3. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 3,7%-ánál, míg 4. fokozatú csökkenéséről 0,4%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, az előbbi sorrendnek megfelelően 8,2%-ánál, illetve 1,1%-ánál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 3,7%-ánál, illetve 1,2%-ánál a III. fázisú pNET vizsgálatban (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%-ánál, míg a placebocsoportban a betegek 17%-ánál fordult elő vérzéses esemény. Előzőleg nem kezelt, szunitinib-kezelés alatt álló MRCC-s betegek 39%-ánál, míg az interferon-? (IFN-?) kezelés alatt álló betegek 11%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17 betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN-?-kezelésben részesülő csoportban 5 betegnél (1,7%) tapasztaltak 3. vagy magasabb fokozatú vérzéses eseményt. Szunitinib-kezelés alatt álló citokinrefrakter MRCC-s betegek 26%-ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%-ánál, a placebót kapó betegek 9,85%-ánál jelentkezett vérzéses esemény, beleértve az orrvérzést is (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál fordult elő.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenységi reakciókat, köztük angio-oedemát írtak le (lásd 4.4 pont).

Endokrin betegségek és tünetek
A citokinrefrakter MRCC két vizsgálatában 7, szunitinibet kapó beteg esetében (4%), míg az előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeken végzett vizsgálatban a szunitinib-karon 61 beteg (16%), az IFN-? karon 3 beteg (<1%) esetében jelentettek hypothyreosis mellékhatást.

Továbbá a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) emelkedett szintjét mérték 4 citokinrefrakter MRCC-s betegnél (2%). Összességében az MRCC-betegpopuláció 7%-ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinib-kezelésben részesülő betegek 6,2%-ánál észleltek, míg a placebokezelést kapó betegek 1%-ánál. A III. fázisú pNET vizsgálatban 6 szunitinibet kapó betegnél (7,2%) és 1 placebót kapó betegnél (1,2%) jelentettek hypothyreosist.

Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A szunitinib emlőrák kezelésére nem engedélyezett. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH-szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek emelkedett TSH-szintet standard terápián lévő betegeknél. Hyperthyreosist szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek, jelentettek viszont 1 (1,0%) standard kezelésben részesülő betegnél. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%) szunitinibbel kezelt betegnél és 2 (0,8%) kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett TSH-vérszintet 12 (5,0%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél.
Hyperthyreosist 4 (1,7%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH-szintet 3 (1,3%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4-szintet 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél és 1 (0,4%) kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett T3-szintet 1 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Minden jelentett, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1-2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET-ben szenvedő betegeknél, összehasonlítva a MRCC-ben és GIST-ben szenvedő betegekével. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérésekben néhány esetben (<1%) beszámoltak olyan résztvevőkről, akiknél görcsrohamok jelentkeztek és képalkotó módszerekkel RPLS-t igazoltak. Néhány ilyen eset halálos kimenetelű volt. Görcsrohamokat agyi áttéteket igazoló radiológiai lelettel rendelkező és nem rendelkező betegeknél egyaránt észleltek (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek
Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb, valamint a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál, a citokinrefrakter MRCC-ben szenvedő betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt, GIST-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek, és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, MRCC-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%-ánál és az IFN-?-kezelés alatt álló betegek 15%-ánál észlelték az LVEF-nek a normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két (<1%), szunitinib-kezelésben részesülő betegnél diagnosztizáltak CHF-et.

Szívelégtelenségről, pangásos szívelégtelenségről vagy bal kamrai elégtelenségről a GIST-ben szenvedő betegek 1,2%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. A pivotális III. fázisú GIST-vizsgálatban (n = 312) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardiovascularis reakciók fordultak elő mindkét karon (azaz a szunitinib- és a placebokaron). A II. fázisú vizsgálatban citokinrefrakter MRCC-betegek 0,9%-ánál kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus fordult elő. Az előzőleg kezelésben nem részesülő, MRCC-betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban az IFN-?-karon a betegek 0,6%-ánál és a szunitinib-karon a betegek 0%-ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardialis eseményeket. A III. fázisú pNET vizsgálatban egy szunitinibet kapó betegnél (1%) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett.

Érbetegségek
Hypertonia
A hypertoniát a klinikai vizsgálatok során nagyon gyakori mellékhatásként jelentették. A hypertoniát tapasztaló betegek kb. 2,7%-ánál csökkentették a szunitinib dózisát, vagy az alkalmazását átmenetileg felfüggesztették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását tartósan szüneteltetni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systolés vagy 110 Hgmm feletti diastolés hypertonia a szolid tumorokban szenvedő betegek 4,7%-ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek előzőleg nem kezelt MRCC-betegek kb. 33,9%-ánál a szunitinib-csoportban, az IFN-?-kezelés alatt álló betegek 3,6%-ával szemben. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó, előzőleg kezelésben nem részesülő a betegek 12%-ánál, valamint az IFN-?-kezelést kapó betegek <1%-ánál fordult elő. Egy III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%-ánál, a placebót kapó betegek 4,9%-ánál jelentettek hypertoniát. A szunitinibet kapó betegek 10%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3%-ánál számoltak be súlyos hypertoniáról.

Vénás thromboemboliás események
A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatai során szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.

A GIST III. fázisú vizsgálatában 7, szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, a placebocsoportban pedig egy betegnél sem. A 7 eset közül 5 volt 3-as fokozatú és 2 volt 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis (MVT). Ezen 7, GIST-ben szenvedő beteg közül 4 beteg hagyta abba a kezelést az MVT első észlelésekor.

Az előzőleg nem kezelt MRCC III. fázisú vizsgálatában 13 szunitinibbel kezelt betegnél (3%), a citokinrefrakter MRCC 2 vizsgálatában pedig 4 betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezen betegek közül 9-nek volt pulmonalis emboliája: 1-nek 2-es, 8-nak 4-es fokozatú. Ezen betegek közül nyolcnak volt MVT-je: 1-nek 1-es fokozatú, 2-nek 2-es fokozatú, 4-nek 3-as fokozatú és 1-nek 4-es fokozatú. A citokinrefrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.
Az IFN-?-kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCC betegeknél 6 (2%) vénás thromboe-mboliás esemény jelentkezett. Egy betegnek (<1%) 3-as fokozatú mélyvénás thrombosisa volt, 5 betegnek (1%) volt pulmonális emboliája, amelyek mindegyike 4-es fokozatú volt.

A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinib-karon 1 betegnél (1,2%), a placebokaron pedig 5 betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki MVT: az egyiknél 2-es fokozatú, a másiknál 3-as fokozatú.

Halálos kimenetelű eseteket a forgalomba hozatali engedélyezés céljából végzett GIST, MRCC és pNET vizsgálatokban nem jelentettek. A forgalomba hozatalt követően észleltek halálos kimenetelű eseteket.

Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg azoknak a GIST-ben szenvedő betegeknek a kb. 3,1%-ánál, és azoknak az MRCC-ben szenvedő betegeknek a kb. 1,2%-ánál, akik a III. fázisú vizsgálatokban szunitinib-kezelésben részesültek. Nem számoltak be pulmonalis emboliáról olyan pNET-es betegeknél, akik a III. fázisú vizsgálatban szunitinibet kaptak. Ritka esetekben halálos kimenetelű eseteket észleltek a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során.

Azokat a betegeket, akiknek az elmúlt 12 hónapban pulmonalis emboliájuk volt, kizárták a szunitinibbal végzett klinikai vizsgálatokból.

A forgalomba hozatali engedélyezés céljából végzett III. fázisú vizsgálatokban szunitinibet kapott betegek körében pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, mellkasi folyadékgyülemet, pulmonalis emboliát vagy tüdőoedemát) jelentettek a GIST-ben szenvedő betegek kb. 17,8%-ánál, az MRCC-ben szenvedők kb. 26,7%-ánál és a pNET-ben szenvedők 12%-ánál.

Klinikai vizsgálatok során a szunitinib-kezelésben részesülő szolid tumoros betegségben - ideértve a GIST-et és az MRCC-t is - szenvedő betegek kb. 22,2%-ánál tapasztaltak pulmonalis eseményeket.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Pancreatitis nem gyakran (<1%) volt megfigyelhető szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. A III. fázisú pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a placebót kapó betegek 0,98%-ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Májműködési zavarról számoltak be, beleértve a kóros májfunkciós értékeket, a hepatitist vagy a májelégtelenséget is (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Pyoderma gangrenosum eseteit jelentették, amelyek a szunitinib elhagyását követően általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd még 4.4 pont).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel járt. Az izomtoxicitás tüneteit és jeleit mutató betegeket a bevett klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak fistulaképződésről, amely néha tumornecrosissal és regresszióval társult, egyes esetekben azonban halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteket jelentettek, melyek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség a kórtörténetben (lásd még 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinib a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatással rendelkezik (pl. a QT-szakasz megnyúlása).

A vizsgált 450 szolid tumoros beteg 0,5%-ánál számoltak be arról, hogy a QTc-szakasz 500 ms fölé emelkedett, és 1,1%-uknál következett be 60 ms-ot meghaladó változás a kiinduláshoz képest. Mindkét paraméter potenciálisan jelentős változásnak minősül. Kimutatták, hogy a szunitinib a terápiás koncentráció kb. kétszeresénél megnyújtja a QTcF-szakaszt (Fridericia szerint korrigált QT-szakasz).

A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24 előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20-87 év közötti betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-szakaszra (meghatározása: a placebóval korrigált változás átlaga >10 ms 90%-os konfidencia intervallummal [CI], a felső határérték >15 ms) a terápiás koncentráció mellett (a 3. napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (a 9. napon) mindkét kiindulási érték szerinti korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500 ms-nál hosszabb QTc-érték. Bár a 3. napon, 24 órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt 50 mg-os kezdő dózist követően várható terápiás plazmakoncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF-távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.
Mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisoknak megfelelő időben átfogó, sorozatos EKG-értékelést alkalmazva, a beválogatás szerinti (intent-to-treat, ITT) betegcsoport betegei közül egynél sem figyeltek meg súlyosnak ítélt QTc-távolságmegnyúlást (azaz a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0 verziója szerinti 3-as fokozatút vagy annál súlyosabbat).

Terápiás plazmakoncentráció esetén a maximális QTcF-szakasz (Fridericia szerinti korrekció) átlagos változása a kiindulási értékhez képest 9 ms volt (90%-os CI: 15,1 ms). A QTcF-szakasz maximális változása a terápiás dózis kb. kétszeresénél a kiindulási értékhez képest 15,4 ms volt (90%-os CI: 22,4 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) 5,6 ms-os átlagos maximális QTcF-távolságváltozást mutatott a kiindulási értékhez képest. Egyik betegnél sem észleltek a QTc szakaszra gyakorolt, 2-es fokozatúnál (CTCAE 3.0 verziója szerint) nagyobb hatást (lásd 4.4 pont).

Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén
A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC-s betegek esetén 9 lezárult klinikai vizsgálatban elemezték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumabbal szemben refrakter és citokinrefrakter kezeléssel folytattak le 5739 betegen, akik közül 807-et (14%) legalább 2 évig, legfeljebb 6 évig kezeltek. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807 betegnél a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (treatment-related adverse event, TRAE) többsége a kezelés elején, az első 6 hónap-1 év során jelentkezett, majd előfordulási gyakoriságuk stabil maradt, vagy az idő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent; ez alól kivétel volt a hypothyreosis, amelynek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett és újabb esetek jelentkeztek a 6 éves időszak alatt. Úgy tűnt, hogy a szunitinibbel folytatott hosszú távú kezeléshez nem társultak új típusú TRAE-k.

Gyermekek és serdülők
A szunitinib biztonságossági profilja egy I. fázisú dóziseszkalációs klinikai vizsgálat, egy II. fázisú nyílt klinikai vizsgálat, egy I/II. fázisú egykarú klinikai vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik.

Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs klinikai vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, akik közül 30 gyermek (3-17 éves korú) és 5 fiatal felnőtt (18-21 éves korú) volt, és többségüknél az elsődleges diagnózis agydaganat volt. A vizsgálat minden résztvevője tapasztalt nemkívánatos gyógyszerreakciót, és ezek többsége súlyos volt (?3-as toxicitási fokozat), és magában foglalta a cardiotoxicitást is. A leggyakoribb TRAE-k a gastrointestinalis (GI) toxicitás, neutropenia, kimerültség és a GPT-érték emelkedése volt. A szívvel kapcsolatos TRAE-k kockázata nagyobbnak tűnt a korábban szívbesugárzásnak vagy antraciklinnek kitett gyermek- és serdülőkorú betegeknél, mint azoknál, akik korábban nem találkoztak ezen hatásokkal. Ezeknél az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermek- és serdülőkorú betegeknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (maximum tolerated dose, MTD) (lásd 5.1 pont).

Egy II. fázisú nyílt vizsgálatot folytattak le 29 recidiváló/progresszív/refrakter magas malignitású gliomával (high grade glioma, HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, akik közül 27 gyermek (3-16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18-19 éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5. súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (?10%) TRAE-k a neutrophilszám-csökkenés (6 betegnél [20,7%]) és az intracraniális vérzés (3 betegnél [10,3%]) voltak.

Egy I/II. fázisú, egykarú vizsgálatot folytattak le 6 előrehaladott, nem reszekálható GIST-ben szenvedő serdülőkorú (13-16 éves) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia és fejfájás voltak, mindegyik 3 beteg (50,0%) esetében, elsődlegesen 1. vagy 2. súlyossági fokozattal. 6 betegből 4 (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú TRAE-t tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5. súlyossági fokozatú TRAE-ről. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.