Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga színű folyadék, amely lényegében részecskementes. Az oldat pH-ja megközelítőleg 5,8 és az ozmolalitása körülbelül 310 mOsm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum oldatos infúzióhoz 12 mg nivolumabot és 4 mg relatlimabot tartalmaz milliliterenként. 240 mg nivolumabot és 80 mg relatlimabot tartalmaz 20 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A nivolumab és relatlimab humán immunglobulin G4 (IgG4) monoklonális antitestek, melyeket kínai hörcsög petefészeksejtekben állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát szacharóz pentetinsav (dietilénetriamin-pentaecetsav) poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Opdualag előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus), < 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató melanomában szenvedő, 12 életévét betöltött serdülők és felnőttek elsővonalbeli kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a daganatok kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Az Opdualaggal kezelt betegeknek Betegkártyát kell adni, és tájékoztatni kell őket az Opdualagkezelés kockázatairól (lásd még a Betegtájékoztatót). PD-L1-vizsgálat Az Opdualag-kezelésre a betegeket a PD-L1-tumorexpresszió alapján kell kiválasztani, amit validált teszttel kell megerősíteni (lásd 4.4 és 5.1 pont). Adagolás A készítmény ajánlott dózisa a 12 életévüket betöltött serdülők és felnőttek esetében 480 mg nivolumab és 160 mg relatlimab 4 hetente intravénás infúzióban 30 perc alatt beadva. Ezt az adagolást a legalább 30 kg testtömegű serdülőkre vonatkozóan határozták meg (lásd 5.2 pont). Az Opdualag-kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg a kezelést már nem tolerálja a beteg. Dózisemelés vagy dóziscsökkentés nem ajánlott. Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján az adagolás elhalasztására vagy az adagok kihagyására lehet szükség. A kezelés végleges abbahagyására vagy az adagok kihagyására vonatkozó ajánlásokat az 1. táblázat tartalmazza. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat a 4.4 pont tartalmazza. 1. táblázat: Az Opdualag ajánlott kezelésmódosításai Immunrendszeri eredetű mellékhatások Súlyosság A kezelés módosítása Immunrendszeri eredetű pneumonitis 2. fokozatú pneumonitis Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig, a radiológiai eltérések javulásáig és a kortikoszteroid-kezelés végéig. 3. vagy 4. fokozatú pneumonitis A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű colitis 2. vagy 3. fokozatú hasmenés vagy colitis Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és (ha szükséges) a kortikoszteroid-kezelés végéig. 4. fokozatú hasmenés vagy colitis A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű hepatitis A glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT) vagy glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) a normál érték felső határának (upper limit of normal, ULN) több mint háromszorosára és legfeljebb ötszörösére emelkedik, vagy Az összbilirubin az ULN több mint másfélszeresére és legfeljebb háromszorosára emelkedik. Az adagolást el kell halasztani a laboratóriumi értékek kiindulási szintre történő visszatéréséig, és amennyiben szükség van kortikoszteroid-kezelésre, akkor a kortikoszteroid-kezelés végéig. A GOT vagy GPT kiindulási értéktől függetlenül az ULN több mint ötszörösére emelkedik. vagy Az összbilirubin az ULN több mint háromszorosára emelkedik. vagy Egyidejűleg emelkedik a GOT vagy GPT az ULN több mint háromszorosára, az összbilirubin pedig az ULN több mint kétszeresére. A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar 2. vagy 3. fokozatú kreatininszint-emelkedés Az adagolást el kell halasztani a kreatininszint kiindulási szintre történő visszatéréséig és a kortikoszteroid-kezelés végéig. 4. fokozatú kreatininszint-emelkedés A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű mellékhatások Súlyosság A kezelés módosítása Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek Tünetekkel járó 2. vagy 3. fokozatú hypothyreosis, hyperthyreosis, hypophysitis 2. fokozatú mellékvese-elégtelenség 3. fokozatú diabetes Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig, és a kortikoszteroid-kezelés (ha az akut gyulladás tünetei miatt szükséges) végéig. A kezelést a hormonpótló kezelésa mellett addig kell folytatni, amíg már nincsenek tünetek. 4. fokozatú hypothyreosis 4. fokozatú hyperthyreosis 4. fokozatú hypophysitis 3. vagy 4. fokozatú mellékvese-elégtelenség 4. fokozatú diabetes A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű cutan mellékhatások 3. fokozatú bőrkiütés Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelés végéig. Feltételezett Stevens- Johnson-syndroma (SJS) vagy toxikus epidermalis necrolysis (TEN) Az adagolást el kell halasztani. 4. fokozatú bőrkiütés Megerősített SJS/TEN A kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri eredetű myocarditis 2. fokozatú myocarditis Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelés végéigb 3. vagy 4. fokozatú myocarditis A kezelést végleg abba kell hagyni. Egyéb immunrendszeri eredetű mellékhatások 3. fokozatú (első előfordulás) Az adagolást el kell halasztani. 4. fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú; a kezelés módosítása ellenére tartós 2. vagy 3. fokozatú; a kortikoszteroidok dózisát nem lehet napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózis alá csökkenteni A kezelést végleg abba kell hagyni. Megjegyzés: A Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 5.0 verziója szerinti toxicitási fokozatok. a A hormonpótló kezelés alkalmazására vonatkozó ajánlás a 4.4 pontban található. b Nem ismert az Opdualag újraindításának biztonságossága azoknál a betegeknél, akik korábban immunrendszeri eredetű myocarditist tapasztaltak. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az Opdualag biztonságosságát és hatásosságát 12 év alatti gyermekek esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2 pont). Idősek Idős (? 65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. Az alkalmazás módja Az Opdualag csak intravénásan alkalmazható. Intravénás infúzióban 30 perc alatt kell beadni. Az Opdualagot tilos intravénás lökés- vagy bolus injekció formájában beadni! Az Opdualag hígítás nélkül felhasználható, vagy hígíthatják 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval (lásd 6.6 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A PD-L1-státusz értékelése A daganat PD-L1-státuszának értékelésénél fontos, hogy jól validált és megalapozott módszert alkalmazzanak. Immunrendszeri eredetű mellékhatások A relatlimabbal kombinált nivolumabnál immunrendszeri eredetű mellékhatások fordulhatnak elő, amelyek megfelelő kezelést igényelnek, így kortikoszteroidok alkalmazását és a kezelés módosítását (lásd 4.2 pont). Egyidejűleg több szervrendszert érintő immunrendszeri eredetű mellékhatások is előfordulhatnak. A betegeket folyamatosan monitorozni kell (az utolsó adag után legalább 5 hónapig), mivel az Opdualaggal járó mellékhatások a kezelés alatt, vagy annak abbahagyását követően bármikor jelentkezhetnek. A feltételezett immunrendszeri eredetű mellékhatások jelentkezése esetén az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében megfelelő vizsgálatokat kell végezni. A mellékhatás súlyossága alapján az Opdualag alkalmazását fel kell függeszteni, és kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni. Ha egy nemkívánatos mellékhatás előfordulása esetén immunszupresszív kortikoszteroidkezelést alkalmaznak, a javulás után a kortikoszteroidok adagolását fokozatosan 1 hónap alatt le kell csökkenteni. Az adagolás gyors csökkentése a mellékhatások súlyosbodásához vagy visszatéréséhez vezethet. Ha a tünetek a kortikoszteroid alkalmazásának ellenére is súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kezelést nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiával kell kiegészíteni. Az Opdualag alkalmazása nem kezdhető el újra, amíg a beteg immunszuppresszív dózisban kortikoszteroidokat vagy egyéb immunszuppresszív kezelést kap. Az immunszuppresszív kezelést kapó betegeknél az opportunista fertőzések megelőzése érdekében profilaktikus antibiotikumokat lehet alkalmazni. Az Opdualag alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni minden súlyos, immunrendszerrel összefüggő, ismétlődő mellékhatás és életveszélyes, immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás esetén. Immunrendszeri eredetű pneumonitis A relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos pneumonitist, vagy interstitialis tüdőbetegséget, köztük végzetes kimenetelű esetet is észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitisre utaló jeleket és tüneteket, mint például a radiológiai elváltozásokat (például fokális tejüvegszerű homályokat, foltos infiltrációkat), dyspnoét és hypoxiát. A fertőzéses eredetű és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni. 3. vagy 4. fokozatú pneumonitis esetén az Opdualag-kezelést végleg fel kell függeszteni, és 2- 4 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal ekvivalens dózisban kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni. 2. fokozatú (tüneteket okozó) pneumonitis esetén az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni, és 1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnak megfelelő dózisú kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag-kezelést újra el lehet kezdeni. Ha a tünetek a kortikoszteroid-kezelés ellenére is súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid-dózist 2-4 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű colitis A relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos hasmenést, vagy colitist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hasmenésre és a colitisre utaló további tüneteket, mint például a hasi fájdalmat és nyákos és/vagy véres székletet. A cytomegalovirus- (CMV) fertőzés/reaktiválódás eseteit jelentették a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitisszel rendelkező betegek esetében. A fertőzéses és a diarrhoeaval összefüggő etiológiákat ki kell zárni, ezért megfelelő laboratóriumi teszteket és további vizsgálatokat kell végezni. Ha a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitis diagnózisa igazolódott, fontolóra kell venni a kortikoszteroid-kezelés kiegészítését egy másik immunszuppresszív hatóanyaggal, vagy a kortikoszteroid terápia lecserélését. 4. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén az Opdualag-kezelést végleg abba kell hagyni, és 1- 2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnak megfelelő kortikoszteroid-dózissal kell kezelni. Az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni 3. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén, és 1- 2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid-dózissal kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag-kezelést újra el lehet kezdeni. Ha a tünetek a kortikoszteroidok alkalmazásának ellenére is súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor az Opdualag-kezelést végleg abba kell hagyni. 2. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén az Opdualag alkalmazását félbe kell szakítani. A tartós hasmenést vagy colitist 0,5-1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnak megfelelő dózisban kortikoszteroidkezelést kell indítani. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag -kezelést szükség szerint újra lehet kezdeni. Ha a tünetek a kortikoszteroid-kezelés ellenére is súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű hepatitis A relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos hepatitist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hepatitisre utaló jeleket és tüneteket, mint például a transzaminázok szintjének és az összbilirubinszintnek az emelkedését. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni. Ha a GOT vagy GPT kiindulási értékétől függetlenül az ULN több mint ötszörösére emelkedik, az összbilirubin az ULN több mint háromszorosára emelkedik, illetve egyidejűleg a GOT vagy GPT az ULN több mint háromszorosára emelkedik, az összbilirubin pedig az ULN több mint kétszeresére, az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid-dózissal kell kezelni. Ha a GOT/GPT az ULN több mint háromszorosára, de legfeljebb ötszörösére emelkedik, vagy az összbilirubin az ULN több mint másfélszeresére, de legfeljebb háromszorosára emelkedik, akkor az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni. Ezeknek a laboratóriumi értékeknek a tartós emelkedését 0,5- 1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid-dózisok adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag-kezelést szükség szerint újra lehet kezdeni. Ha a tünetek a kortikoszteroidok elkezdése ellenére is súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar A relatlimabbal kombinált nivolumab mellett súlyos nephritist és veseműködési zavart észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a nephritisre vagy veseműködési zavarra utaló jeleket és tüneteket. A legtöbb betegnél tünetmentes szérumkreatininszint-emelkedés jelentkezik. A betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni. 4. fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén az Opdualagot végleg abba kell hagyni, és 1- 2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. 2. vagy 3. fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén az Opdualag alkalmazását fel kell függeszteni, és 0,5-1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid-dózissal kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag-kezelést újra lehet kezdeni. Ha a tünetek a kortikoszteroid-terápia ellenére is súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek A relatlimabbal kombinált nivolumab mellett súlyos endokrin betegségeket, köztük hypothyreosist, hyperthyreosist, mellékvese-elégtelenséget (beleértve a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget is), hypophysitist (beleértve a hypopituitarismust is) és diabetes mellitust észleltek. Nivolumab-monoterápiánál diabeteses ketoacidosisos eseteket észleltek, és potenciálisan előfordulhatnak a relatlimabbal kombinált nivolumabnál is (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell az endokrin betegségek és a hyperglycaemia okozta klinikai jeleket és tüneteket, valamint a pajzsmirigy működés eltéréseit (a kezelés kezdetén, rendszeresen a kezelés alatt és amikor a klinikai értékelés alapján indokolt). A betegek fáradtsággal, fejfájással, mentális állapotváltozással, hasi fájdalommal, szokatlan székletürítéssel és hipotenzióval, vagy olyan nem specifikus tünetekkel jelentkezhetnek, amelyek más okra, például agyi áttétekre vagy az alapbetegségre hasonlíthatnak. Hacsak más kórok nem kerül azonosításra, az endokrin betegségek okozta jeleket vagy tüneteket immunrendszeri eredetűnek kell tekinteni. Pajzsmirigy működési zavara Tüneteket mutató hypothyreosis esetén az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni, és szükség esetén pajzsmirigyhormon-pótlást kell kezdeni. Tüneteket mutató hyperthyreosis esetén az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni, és szükség esetén antithyroid kezelést kell kezdeni. Ha a pajzsmirigy akut gyulladására van gyanú, 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű dózisban, kortikoszteroidkezelést is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag-kezelést szükség szerint újra lehet kezdeni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a pajzsmirigyműködés monitorozását folytatni kell. Életveszélyes (4. fokú) hyperthyreosis vagy hypothyreosis esetén az Opdualag-terápiát végleg abba kell hagyni. Mellékvese-elégtelenség Súlyos (3. fokozatú) vagy életveszélyes (4. fokozatú) mellékvese-elégtelenség esetén az Opdualagkezelést végleg abba kell hagyni. Tüneteket okozó 2. fokozatú mellékvese-elégtelenség esetén az Opdualag alkalmazását fel kell függeszteni, és szükség esetén fiziológiás kortikoszteroid-pótlást kell kezdeni. A megfelelő kortikoszteroidpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a mellékveseműködés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell. Hypophysitis Életveszélyes (4. fokozatú) hypophysitis esetén az Opdualag-kezelést végleg abba kell hagyni. Tüneteket okozó 2. vagy 3. fokozatú hypophysitis esetén az Opdualag alkalmazását fel kell függeszteni, és szükség esetén hormonpótlást kell kezdeni. Ha az agyalapi mirigy akut gyulladására van gyanú, 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű dózisban kortikoszteroid-kezelést is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualagkezelést szükség szerint újra lehet kezdeni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében az agyalapimirigy-működés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell. Diabetes mellitus Tüneteket okozó diabetes esetén az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni, és szükség esetén inzulinpótlást kell kezdeni. A megfelelő inzulin-pótlás biztosítása érdekében a vércukorszint monitorozását folytatni kell. Életveszélyes diabetes esetén az Opdualag-kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű bőrtünetek A relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos bőrkiütést észleltek (lásd 4.8 pont). Az Opdualag-kezelést 3. fokozatú bőrkiütés esetén fel kell függeszteni és 4. fokozatú bőrkiütés esetén abba kell hagyni. A súlyos bőrkiütést 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű, nagy dózisú kortikoszteroiddal kell kezelni. Nivolumab-monoterápiánál ritkán SJS és TEN eseteket észleltek, melyek némelyike halálos kimenetelű volt, és potenciálisan előfordulhatnak a relatlimabbal kombinált nivolumabnál is. Ha a SJS vagy TEN okozta jelek vagy tünetek gyanúja merül fel, az Opdualag alkalmazását félbe kell szakítani, és a beteget az ennek kivizsgálására és kezelésére szakosodott osztályra kell irányítani. Ha a betegnél az Opdualag alkalmazása során igazolódik SJS vagy TEN, a kezelés végleges abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont). Elővigyázatosság szükséges, amikor egy olyan betegnél mérlegelik az Opdualag -kezelést, akinél korábban súlyos vagy életveszélyes cután mellékhatást tapasztaltak egy másik, immunstimuláns daganatellenes szerrel történő kezelés során. Immunrendszeri eredetű myocarditis Súlyos immunrendszeri eredetű myocarditist észleltek a relatlimabbal kombinált nivolumabnál. A myocarditis diagnosztizálásához erős gyanújelek fennállása szükséges. A cardialis és cardio-pulmonalis tünetekkel rendelkező betegeket ki kell vizsgálni a lehetséges myocarditis szempontjából. Myocarditis gyanúja esetén azonnal nagy dózisú szteroid-kezelést (1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon) kell elkezdeni és azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelő diagnosztikai eljárásokkal együtt. Myocarditis diagnosztizálásakor az Opdualag alkalmazását az alábbiak szerint félbe kell szakítani, vagy végleg abbahagyni. 3. vagy 4. fokozatú myocarditis esetén az Opdualagot végleg abba kell hagyni, és 2-4 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű dózisban kortikoszteroid-kezelést kell indítani (lásd 4.2 pont). 2. fokozatú myocarditis esetén az Opdualag alkalmazását fel kell függeszteni, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid-kezelést kell indítani. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően megfontolható az Opdualag adásának újrakezdése. Ha a tünetek a kortikoszteroid-terápia ellenére is súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózist 2-4 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Egyéb immunrendszeri eredetű mellékhatások Az alábbi klinikailag jelentős immunrendszeri eredetű mellékhatásokat jelentették ritkán a relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél: uveitis, pancreatitis, Guillain-Barré-szindróma myositis/rhabdomyolysis, encephalitis, haemoliticus anaemia, Vogt- Koyanagi-Harada-szindróma (VKH). Az alábbi, további klinikailag jelentős immunrendszeri eredetű mellékhatásokat jelentették ritka esetekben a nivolumab-monoterápiánál, illetve más jóváhagyott szerekkel kombinált nivolumabnál: demyelinisatio, autoimmun neuropathia (köztük facialis és abducens paresis), myasthenia gravis, myastheniás syndroma, asepticus meningitis, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, hypoparathyreosis, valamint nem fertőzéses eredetű cystitis. A feltételezett immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén megfelelő vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni, és kortikoszteroid-kezelést kell indítani. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag adását újra el lehet kezdeni. Az Opdualag adását minden súlyos, visszatérő immunrendszeri eredetű mellékhatás, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni. Egyéb fontos figyelmeztetések és óvintézkedések, köztük csoporthatások A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be a PD-1inhibitorokkal kezelt betegeknél. A relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltak esetén a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben. Haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) észleltek nivolumab-monoterápiánál, relatlimabbal kombinált nivolumabnál, és más szerekkel kombinált nivolumabnál, egy relatlimabbal kombinált nivolumabot alkalmazó eset pedig halálos kimenetelű volt. Körültekintéssel kell eljárni, ha relatlimabbal kombinált nivolumabot alkalmaznak. Amennyiben HLH-t diagnosztizálnak, a relatlimabbal együtt alkalmazott nivolumab alkalmazását fel kell függeszteni és HLH-kezelést kell indítani. Allogén haemopoetikus őssejt-transzplantáció (HSCT) előtt vagy után nivolumabbal kezelt betegeknél gyorsan kialakuló és súlyos graft versus host betegségről (graft-versus-host disease, GVHD) számoltak be, egyes esetekben halálos kimenetellel. A relatlimabbal együtt alkalmazott nivolumab-kezelés fokozhatja a súlyos GVHD és a haláleset kockázatát azoknál a betegeknél, akik előzetesen allogén HSCT-n estek át, különösen azoknál, akik kórtörténetében GVHD szerepelt. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés előnyeit a lehetséges kockázattal szemben. Infúziós reakciók A relatlimabbal kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiban súlyos infúziós reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Súlyos vagy életveszélyes infúziós reakció esetén az Opdualag infúziót fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azok a betegek, akiknek enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciójuk van, szoros monitorozás, valamint az infúziós reakciók megelőzésére vonatkozó intézményi ajánlásokban foglalt megelőző kezelés alkalmazása mellett kaphatják az Opdualagot. Az előrehaladott melanoma pivotális klinikai vizsgálatokból kizárt betegek Azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegségük volt, akiknek olyan betegségük volt, amely közepes vagy nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszáns gyógyszerkészítményekkel való kezelést igényelt, akiknek uvealis melanomája volt, aktív vagy nem kezelt agyi metastasisaik vagy leptomeningeális metastasisaik voltak, myocarditis, az ULN több mint kétszeresére emelkedett troponinszint vagy ? 2 ECOG-teljesítménystátusz-pontszám szerepel a kórelőzményükben, kizárták a relatlimabbal kombinált nivolumab pivotális klinikai vizsgálataiból. Adatok hiányában a relatlimabbal kombinációban alkalmazott nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Betegkártya A kezelőorvosnak meg kell beszélnie a beteggel az Opdualag-kezelés kockázatait. A betegek Betegkártyát fognak kapni, és megbeszélik velük, hogy a Betegkártyát mindig tartsák maguknál. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Opdualag kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A potenciális mellékhatások, például a kimerültség és szédülés miatt (lásd 4.8 pont) a betegeknek azt kell javasolni, hogy legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek, amíg nem biztosak abban, hogy a Opdualag nem befolyásolja őket hátrányosan. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jelet és tünetet gondosan monitorozni kell, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A nivolumab és relatlimab egyaránt humán monoklonális antitestek, így interakciós vizsgálatokat nem végeztek velük. Mivel a monoklonális antitesteket nem metabolizálják a citokróm P450- (CYP) enzimek vagy az egyéb, hatóanyag-metabolizáló enzimek, ezeknek az enzimeknek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel történő gátlása vagy indukciója várhatóan nem befolyásolja a relatlimab vagy nivolumab farmakokinetikai tulajdonságait. Vélhetően más, CYP-enzimekkel metabolizált hatóanyagok nem befolyásolják a nivolumab és a relatlimab farmakokinetikáját, mivel a nivolumab és a relatlimab nem modulálja jelentősen a citokineket, így nincs hatásuk a citokróm P450-ös enzim expressziójára sem. Szisztémás immunszuppresszió A kezelés megkezdésekor, a relatlimabbal kombinált nivolumab elkezdése előtt a szisztémás kortikoszteroidok és egyéb immunszuppresszánsok alkalmazását kerülni kell, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy gátolják a nivolumab farmakodinámiás aktivitását. Ugyanakkor a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés elkezdése után az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére alkalmazhatók szisztémás kortikoszteroidok és más immunszuppresszánsok. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Az Opdualagot nem szabad egyidejűleg ugyanazon az intravénás szereléken keresztül más gyógyszerekkel együtt adni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A relatlimabbal kombinált nivolumab alkalmazásakor immunrendszeri eredetű mellékhatások jelentkezhetnek (lásd alább az "Egyes kiválasztott mellékhatások leírása" című részt). Az ezeknek a mellékhatásoknak a kezelésére vonatkozó ajánlások a 4.4 pontban kerültek leírásra. A leggyakoribb mellékhatások a kimerültség (41%), musculoskeletalis fájdalom (32%), kiütés (29%), arthralgia (26%), hasmenés (26%), pruritus (26%), fejfájás (20%), nausea (19%), köhögés (16%), csökkent étvágy (16%), hypothyreosis (16%), hasi fájdalom (14%), vitiligo (13%), pyrexia (12%), obstipatio (11%), húgyúti fertőzés (11%), dyspnea (10%) és hányás (10%). A leggyakoribb súlyos mellékhatások a mellékvese-elégtelenség (1,4%), anaemia (1,4%), hátfájás (1,1%), colitis (1,1%), hasmenés (1,1%), myocarditis (1,1%), pneumonia (1,1%) és húgyúti fertőzés (1,1%). A 3-5.fokú mellékhatások előfordulási gyakorisága az előrehaladott (nem reszekálható vagy metasztatikus) melanomában szenvedő betegek esetén 43% volt a relatlimabbal kombinált nivolumabbal, és 35% a nivolumabbal kezelt betegeknél. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A relatlimabbal kombinált nivolumab biztonságosságát 355 előrehaladott (nem reszekálható vagy metasztatikus) melanomában szenvedő betegnél értékelték (CA224047-es vizsgálat). A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegek adatállományából származó mellékhatásokat 19,94 hónapos medián utánkövetésnél a 2. táblázat mutatja be. A fent és a 2. táblázatban jelölt gyakoriságok alapja a bármilyen okból bekövetkezett mellékhatások gyakorisága. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat: A klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori húgyúti fertőzés Gyakori felső légúti fertőzés Nem gyakori folliculitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori anaemiaa, lymphopeniaa, neutropeniaa, leukopeniaa Gyakori thrombocytopeniaa, eosinophilia Nem gyakori haemolytikus anaemia Endokrin betegségek és tünetek Nagyon gyakori hypothyreosis, Gyakori mellékvese-elégtelenség, hypophysitis, hyperthyreosis, thyroiditis Nem gyakori hypopituitarismust, hypogonadismus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori csökkent étvágy Gyakori diabetes mellitus, hypoglycaemiaa, csökkent testtömeg, hyperuricaemia, hypoalbuminaemia, dehydratio Pszichiátriai kórképek Gyakori zavart állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás Gyakori perifériás neuropathia, szédülés, ízérzés zavara Nem gyakori encephalitis, Guillain-Barré-szindróma, optikus neuritis Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori uveitis, látáskárosodás, száraz szem, fokozott könnytermelés Nem gyakori Vogt-Koyanagi-Harada-syndroma, hyperaemias szem Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori myocarditis Nem gyakori pericardialis effusio Érbetegségek és tünetek Gyakori phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori dyspnoe, köhögés Gyakori pneumonitisb, orrdugulás Nem gyakori asthma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, székrekedés Gyakori colitis, pancreatitis, gastritis, dysphagia, stomatitis, száraz száj Nem gyakori oesophagitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori hepatitis Nem gyakori cholangitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori kiütés, vitiligo, pruritus Gyakori alopecia, lichenoid keratosis, photosensitivitasos reakció, száraz bőr Nem gyakori pemphigoid, psoriasis, urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori musculoskeletalis fájdalom, arthralgia Gyakori arthritis, izomgörcsök, izomgyengeség Nem gyakori myositis, Sjögren-szindróma, polymyalgia rheumatica, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori renalis elégtelenség, proteinuria Nem gyakori nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori azoospermia Általános tünetek, valamint az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság, láz Gyakori oedema, influenzaszerű betegség, hidegrázás Laboratóriumi vizsgálatok Nagyon gyakori emelkedett GOTa, emelkedett GPTa, hyponatraemiaa, emelkedett kreatininszinta, emelkedett alkalikus foszfatázszinta, hyperkalaemiaa, hypocalcaemiaa, hypermagnesaemiaa, hypercalcaemiaa, hypokalaemiaa Gyakori emelkedett bilirubina, hypernatraemiaa, hypermagnesaemiaa, emelkedett troponinszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz, emelkedett laktát-dehidrogenáz, emelkedett lipázszint, emelkedett amilázszint Nem gyakori emelkedett c-reaktív fehérje, emelkedett süllyedés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori infusióval összefüggő reakció a A laboratóriumi fogalmak esetén a gyakoriságok azoknak a betegeknek az arányát tükrözik, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest a laboratóriumi értékek romlását észlelték. b A klinikai vizsgálatban halálos kimenetelű esetről számoltak be. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Immunrendszeri eredetű pneumonitis A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél pneumonitis, beleértve az interstitialis tüdőbetegséget és a tüdőinfiltratiót is, fordult elő a betegek 5,1%-ánál. A 3/4. fokozatú események előfordulási aránya 0,8% volt. Halálos kimenetelű események a betegek 0,28%-ánál fordultak elő. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 28 hét volt (tartomány: 3,6-94,4). A mellékhatás a betegek 83,3%-ánál múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 12,0 hét volt (tartomány: 2,1- 29,7+). Az immunrendszeri eredetű pneumonitis a betegek 1,7%-ánál vezetett a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényelt nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (? 40 mg/nap vagy azzal egyenértékű prednizon) az immunrendszeri eredetű pneumonitisben szenvedő betegek 55,6%-ában. Immunrendszeri eredetű colitis A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél hasmenés, colitis vagy gyakori bélmozgás fordult elő a betegek 15,8%-ánál. A 3/4. fokozatú események előfordulási aránya 2,0% volt. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 14 hét volt (tartomány: 0,1-95,6). A mellékhatás a betegek 92,7%-ánál múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 3,9 hét volt (tartomány: 0,1- 136,9+). Az immunrendszeri eredetű colitis a betegek 2,0%-ánál vezetett a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényelt nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (? 40 mg/nap vagy azzal egyenértékű prednizon) az immunrendszeri eredetű colitisben szenvedő betegek 33,9%-ában. Immunrendszeri eredetű hepatitis A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a májfunkciós vizsgálati eredmények eltérése fordult elő a betegek 13,2%-ánál. A 3/4. fokozatú események előfordulási aránya 3,9% volt. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 11 hét volt (tartomány: 2,0-144,9). A mellékhatás a betegek 78,7%-ánál múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 6,1 hét volt (tartomány: 1,0- 88,1+). Az immunrendszeri eredetű hepatitis a betegek 2,0%-ánál vezetett a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényelt nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést az immunrendszeri eredetű hepatitisben szenvedő betegek 38,3%-ában. Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél nephritis vagy veseműködési zavar fordult elő a betegek 4,5%-ánál. A 3/4. fokozatú események előfordulási aránya 1,4% volt. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 21 hét volt (tartomány: 1,9-127,9). A mellékhatás a betegek 81,3%-ánál múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 8,1 hét volt (tartomány: 0,9-91,6+). Az immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar a betegek 1,1%-ánál vezetett a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényelt nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (? 40 mg/nap vagy azzal egyenértékű prednizon) az immunrendszeri eredetű nephritisben és veseműködési zavarban szenvedő betegek 25,0%-ánál. Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél endokrin betegségek fordultak elő a betegek 26%-ánál. Pajzsmirigyzavarok, beleértve a hypothyreosist és hyperthyreosist is, a betegek 20,8%-ánál fordultak elő. 3/4. fokozatú pajzsmirigyzavar nem fordult elő. Mellékvese-elégtelenség (beleértve az akut mellékvesekéreg elégtelenséget is) a betegek 4,8%-ánál fordult elő. 3/4. fokozatú mellékvese-elégtelenség előfordulási aránya 1,4% volt. 3/4. fokozatú hypopituitarismus nem fordult elő. Hypophysitis a betegek 1,1%-ánál fordult elő. A 3/4. fokozatú hypophysitis előfordulási aránya 0,3% volt. Diabetes mellitus, beleértve az 1-es típusú diabetes mellitust is, a betegek 0,3%-ánál fordult elő. A 3/4. fokozatú diabetes mellitus előfordulási aránya 0,3% volt. Ezeknek az endokrin betegségeknek a megjelenéséig eltelt medián időtartam 13 hét volt (tartomány: 1,0-73,0). A mellékhatás a betegek 27,7%-ánál múlt el. A megszűnésig eltelt időtartam 0,4 hét és 176,0+ hét között volt. Az immunrendszeri eredetű endokrin betegségek a betegek 1,1%-ánál vezetett a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényelt nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (? 40 mg/nap vagy azzal egyenértékű prednizon) az immunrendszeri eredetű endokrin betegségekben szenvedő betegek 7,4%-ában. Immunrendszeri eredetű bőrreakciók A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél kiütés, köztük pruritis és vitiligo fordult elő a betegek 45,1%-ánál. A 3/4. fokozatú események előfordulási aránya 1,4% volt. A megjelenésig eltelt medián időtartam 8 hét volt (tartomány: 0,1-116,4). A mellékhatás a betegek 47,5%-ánál múlt el. A megszűnésig eltelt időtartam 0,1 hét és 166,9+ hét között volt. Az immunrendszeri eredetű bőrreakciók a betegek 0,3%-ánál vezetett a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényelt nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (? 40 mg/nap vagy azzal egyenértékű prednizon) az immunrendszeri eredetű bőrreakciókkal küzdő betegek 3,8%-ában. Immunrendszeri eredetű myocarditis A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél myocarditis fordult elő a betegek 1,4%-ánál. A 3/4. fokozatú események előfordulási aránya 0,6% volt. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 4,14 hét volt (tartomány: 2,1-6,3). A mellékhatás a betegek 100%-ánál múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 3 hét volt (1,9-14,0). A myocarditis a betegek 1,4%-ánál vezetett a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényelt nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (? 40 mg/nap vagy azzal egyenértékű prednizon) az immunrendszeri eredetű myocarditisben szenvedő betegek 100%-ában. Infúzióval összefüggő reakciók A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél túlérzékenységi/infúziós reakciók fordultak elő a betegek 6,8%-ánál. Minden esemény 1/2. fokozatú volt. Laboratóriumi eltérések A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérésekre történő változást a betegek következő arányánál észlelték: 3,6%-nál anaemia, 5,2%-nál lymphopenia, 0,3%-nál neutropenia, 0,6%-nál emelkedett alkalikus foszfatázszint, 2,9%-nál emelkedett GOT-szint, 3,5%-nál emelkedett GPT-szint, 0,3%-nál emelkedett összbilirubinszint, 0,9%-nál emelkedett kreatininszint, 1,5%-nál hyponatraemia, 1,8%-nál hyperkalaemia, 0,3%-nál hypokalaemia, 0,9%-ánál hypercalcaemia, 0,6%-nál hypocalcaemia, 0,9%-nál hypermagnesaemia, és 0,6%-nál hypomagnesaemia. Immunogenitás A CA224047 vizsgálatban a gyógyszer ellen termelődő antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegek közül a kezelés következtében kialakult relatlimab-ellenes antitestekkel és a relatlimab-ellenes neutralizáló antitestekkel rendelkezők előfordulási aránya az Opdualag csoportban 5,6% (17/301) illetve 0,3% (1/301) volt. A kezelés következtében kialakult nivolumab-ellenes antitestekkel és a nivolumab-ellenes neutralizáló antitestekkel rendelkezők előfordulási aránya az Opdualag csoportban 4,0% (12/299) illetve 0,3% (1/299) volt, ami hasonló volt a nivolumab csoportnál, azaz 6,7% (19/283) illetve 0,4% (1/283). Nem igazolták a PK, hatásossági vagy biztonságossági profil megváltozását a nivolumab- vagy relatlimab-ellenes antitestek kialakulásával. Különleges betegcsoportok Idősek Nem számoltak be az idős (? 65 éves) és fiatalabb betegek között mutatkozó, a biztonságosságra vonatkozó általános különbségekről (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01XY03. Hatásmechanizmus Az Opdualag a nivolumab, egy programozott sejthalál-1-inhibitor (anti-PD-1) és a relatlimab, egy limfocita-aktivációs gén-3-inhibitor (anti-LAG-3) fix dózisú kombinációja. A PD-1-ligandok, a PD-L1 és PD-L2 kötődése a T-sejteken lévő PD-1 receptorhoz gátolja a T-sejtes proliferációt és a citokintermelést. A PD-1-ligandok felülszabályozása történik egyes tumorokban, és az ezen útvonalon történő jelátvitel hozzájárul a tumorok aktív T-sejtes immunfelügyeletének gátlásához. A nivolumab humán IgG4 monoklonális antitest, amely kötődik a PD-1 receptorhoz, gátolja a PD-L1- és PD-L2-ligandjaival történő kapcsolódást, és csökkenti az immunválasz PD-1 útvonal által mediált gátlását, beleértve a tumorellenes immunválaszt is. A szingénikus egér tumormodellekben a PD-1-aktivitás gátlása csökkent daganatnövekedést eredményezett. A relatlimab egy humán IgG4 monoklonális antitest, amely a LAG-3 receptorhoz kötődik, gátolja a ligadokkal történő kapcsolódást, köztük az MHC II-ét is, és csökkenti az immunválasz LAG-3 útvonal által mediált gátlását. Ezen útvonal antagonizálása elősegíti a T-sejtproliferációt és a citokinkiválasztást. A nivolumab (anti-PD-1) és relatlimab (anti-LAG-3) kombinációja fokozott T-sejtaktivációt eredményez az egyes antitestek monoterápiaként történő alkalmazásához képest. A rágcsáló szingénikus tumormodellekben a LAG-3 gátlása fokozza a PD-1-gátlás tumorellenes aktivitását, ezáltal gátolja a tumornövekedést, és elősegíti a tumor regresszióját. Klinikai hatásosság és biztonságosság Relatlimabbal kombinált nivolumab vs. nivolumab randomizált, II/III. fázisú vizsgálata korábban nem kezelt metasztatikus vagy nem reszektálható melanomában szenvedő betegeknél (CA224047) A korábban nem kezelt metasztatikus vagy nem reszekálható melanomában szenvedő betegek kezelésére adott relatlimabbal kombinált nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy II/III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA224047) értékelték. A vizsgálatba 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátusz-pontszámú és szövettanilag igazolt, az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (American Joint Committee on Cancer, AJCC) fokozati rendszerének 8. kiadása alapján III. (nem reszekálható) vagy IV. stádiumú melanomás betegeket vontak be. A betegeknél megengedett volt korábbi adjuváns vagy neoadjuváns melanomakezelés (megengedett volt az anti-PD-1, anti-CTLA-4 vagy BRAF-MEK-kezelés, amennyiben legalább 6 hónap eltelt a kezelés utolsó adagja és a kiújulás között, interferon-kezelés akkor volt megengedett, amennyiben az utolsó adag legalább 6 héttel megelőzte a randomizációt). Azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegségük volt, akiknek myocarditis, ULN több mint kétszeresére emelkedett troponinszint vagy ? 2 ECOG-teljesítménystátusz-pontszám szerepelt a kórelőzményében, olyan betegségük volt, amely közepes vagy nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszáns gyógyszerkészítményekkel való kezelést igényelt, akiknek uvealis melanomája volt, aktív vagy nem kezelt agyi vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, kizárták a klinikai vizsgálatból (lásd 4.4 pont). Összesen 714 beteget randomizáltak, akik vagy relatlimabbal kombinált nivolumabot (n=355) vagy nivolumabot (n=359) kaptak. A kombinációs karon lévő betegek 480 mg nivolumab/160 mg relatlimab kombinációt kaptak 60 perc alatt 4 hetente. A nivolumab karon a betegek 4 hetente 480 mg nivolumabot kaptak. A randomizálást a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszt segítségével a PD-L1 tumorsejt státusza (? 1% vs. < 1%) és az analitikailag validált LAG-3 IHC assay szerint meghatározott LAG-3-expresszió (? 1% vs. < 1), a BRAF V600 mutációs státusz és az AJCC 8. kiadásának fokozati rendszere alapján az M stádium (M0/M1bármely[0] vs. M1bármely[1]) szerint stratifikálták. A betegek kezelését a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A daganat értékeléseket a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1-es verziója szerint, 12 héttel a randomizáció után végezték, majd az 52. hétig 8 hetente, azt követően pedig 12 hetente folytatták a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, attól függően, hogy melyik következett be később. Az elsődleges hatásossági végpont a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Review, BICR) által meghatározott progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt. A másodlagos hatásossági végpont a BICR által meghatározott teljes túlélés (overall survival, OS) és az összesített válaszarány (overall response rate, ORR) volt. A hierarchikus statisztikai tesztelési sorrend a PFS, OS, majd az ORR voltak. Az elsődleges és a másodlagos végpontok kiértékelésre kerültek a kezelendő (ITT) populációban. Az ORR hivatalos vizsgálatára nem került sor, mivel az OS hivatalos összehasonlítása nem volt statisztikailag szignifikáns. Az ITT-populációban a betegkarakterisztika a vizsgálat megkezdésekor kiegyensúlyozott volt a két csoportban. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 20-94) 47%-uk ? 65 éves és 19%-uk ? 75 éves volt. A betegek többsége fehér (97%) és férfi (58%) volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (67%) vagy 1 (33%) volt. A betegek többségének az AJCC szerinti IV. stádiumú betegsége volt (92%); 38,9%-uknak M1c, 2,4%-uknak M1d betegsége, 8,7%-uk korábban szisztémás kezelésben részesült, 36%-uknak volt az ULN-nél magasabb kiindulási LDH-szintjük a vizsgálatba történő belépéskor. A betegek 39%-ának volt BRAF-mutáció-pozitív melanomája; 75%-ának a LAG-3 ? 1% volt, és a betegek 41%-ának volt a PD-L1 tumorsejt-membránexpressziója ? 1%-os. A mérhető tumor PD-L1-expresszióval rendelkező betegek esetén a betegek eloszlása kiegyensúlyozott volt a két kezelési csoport között. Az < 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek demográfiai és kiindulási betegkarakterisztikai jellemzői általában kiegyensúlyozottak voltak a két vizsgálati kar között. Az ITT-populációban végzett elsődleges adatelemzéskor, amikor a medián utánkövetés 13,21 hónap volt (tartomány: 0-33,1 hónap), a PFS tekintetében statisztikailag szignifikáns előnyt észleltek, a medián PFS 10,12 hónap volt a relatlimabbal kombinált nivolumab csoportban, míg 4,63 hónap a nivolumab csoportban (HR = 0,75, 95%-os CI: 0,62, 0,92; p = 0,0055). Az ITT-populációban végzett, előre meghatározott, végső, 19,3 hónapos medián követési idővel végzett OS-elemzésnél az OS statisztikailag nem volt szignifikáns (HR = 0,80,95%-os CI: 0,64; 1,01). Előre meghatározott alcsoportelemzés A feltáró jellegű leíró elemzéseknél előre meghatározott alcsoportoknál következetes PFS trendeket figyeltek meg a stratifikált LAG-3 és BRAF státusz, és az AJCC 8. kiadása szerinti M-stádium alcsoportoknál, és az előre meghatározott fő klinikai alcsoportoknál, beleértve a kiindulási ECOG-teljesítménystátuszt, az életkort, az anamnézisben szereplő agyi metasztázisokat és a kiindulási LDH-szintet. Az < 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek alcsoportjának fő hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze 3. táblázat: Hatásossági eredmények az < 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA224047) Progressziómentes túlélés Relatív hazárd (95%-os CI)a 0,68 (0,53; 0,86) Medián hónap 6,7 3,0 (95%-os CI) (4,7; 12,0) (2,8; 4,5) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 42,3 26,9 (35,1; 49,4) (20,9; 33,3) Teljes túlélésb Relatív hazárd (95%-os CI)a 0,78 (0,59; 1,04) Medián hónap NE 27,0 (95%-os CI) (27,4, nem került elérésre) (17,1, nem került elérésre) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 73,9 (67,4; 79,4) 67,4 (60,6; 73,3) Arány (95%-os CI) a 24. hónapban 59,6 (52,2; 66,2) 53,1 (45,8; 59,9) Összesített válaszarány (%) 36,4 24,1 (95%-os CI) (29,8; 43,3) (18,5; 30,4) Teljes válaszarány (%) 25 (12,0) 20 (9,4) Részleges válaszarány (%) 51 (24,4) 31 (14,6) Stabil betegségarány (%) 41 (19,6) 31 (14,6) a Relatív hazárd a nem stratifikált Cox-féle arányossági hazárd modell alapján. b Az OS eredmények még éretlenek. Medián utánkövetés kiterjesztése: 17,78 hónap. NE= Nem érték el. Az < 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek progressziómentes túlélési (PFS) és teljes túlélési (OS) Kaplan-Meier-görbéit az 1. és a 2. ábra mutatja be. 1. ábra: A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier-féle görbéi < 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél (CA224047) Progressziómentes túlélés a BICR szerint (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab/relatlimab 209 122 99 80 65 53 44 36 33 30 27 9 2 0 Nivolumab 212 98 71 57 41 34 27 24 22 20 14 8 2 0 ???? Nivolumab/relatlimab (események: 124/209), medián (95%-os CI): 6,67 hónap (4,67; 11,99) - - -?- - - Nivolumab (események: 155/212), medián (95%-os CI): 2,96 hónap (2,79; 4,50) 2. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi az < 1%-os PD-L1 tumorsejtexpressziót mutató betegeknél (CA224047) Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab/relatlimab 209 195 177 164 147 128 114 98 85 83 80 68 29 6 0 Nivolumab 212 189 168 155 132 106 94 82 72 68 63 56 27 6 0 ???? Nivolumab/relatlimab (események: 89/209), medián (95%-os CI): N.A. (27,43, N.A.) - - -?- - - Nivolumab (események: 104/212), medián (95%-os CI): 27,04 hónap (17,12, N.A.) 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A relatlimab farmakokinetikáját (pharmacokinetics, PK) a relatlimabbal kombinált nivolumab alkalmazását követően többféle rákbetegségben szenvedő betegeknél jellemezték, akik 20-800 mg-os relatlimab dózisokat kaptak 2 hetente, illetve 160-1440 mg-ot 4 hetente monoterápiaként, vagy 80 vagy 240 mg-os nivolumab dózisokkal kombinálva 2 hetente vagy 480 mg-mal kombinálva 4 hetente. A dinamikus egyensúlyi relatlimab-koncentrációt 16 hétnél érték el a 4-hetes adagolási sémánál, és a szisztémás akkumuláció 1,9-szeres volt. Az átlagos relatlimabkoncentráció (Cátl) az első adag után dózisarányosan nőtt ? 160 mg dózisoknál 4 hetente. 4. táblázat: A nivolumab és relatlimab dinamikus egyensúlyi expozícióinak geometriai átlaga (CV%) 480 mg nivolumab és 160 mg relatlimab fix dózisú kombinációjának 4 hetente történő alkalmazása után Cmax (µg/ml) Cmin (µg/ml) Cátl (µg/ml) Relatlimab 62,2 (30,1) 15,3 (64,3) 28,8 (44,8) Nivolumab 187 (32,9) 59,7 (58,6) 94,4 (43,3) A populációs PK-elemzések alapján a nivolumab és relatlimab fix dózisú kombinációjának 30 és 60 perces infúzióideje becslések szerint hasonló (< 1% különbség) nivolumab- és relatlimab-expozíciót okozott. A CA224047 vizsgálatban a nivolumab Cmin geometriai átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban a relatlimabbal kombinált nivolumab karon hasonló volt a nivolumab karhoz, a geometriai átlagarány 0,931 (95% CI: 0,855-1,013) volt. Eloszlás A nivolumab eloszlási térfogatának geometriai átlaga (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotban 6,65 l (19,2%), míg a relatlimabé 6,65 l (19,8%). Biotranszformáció A nivolumab és a relatlimab terápiás mAb IgG4 fehérjék, melyek várhatóan kis peptidekre, aminosavakra és kis szénatomszámú szénhidrátokra bomlanak le lizoszómális vagy receptor-mediált endocitózissal. Elimináció A nivolumab clearance 21,1%-kal alacsonyabb [geometriai átlag (CV%), 7,57 ml/h (40,1%)] dinamikus egyensúlyi állapotban, mint az első dózis után [9,59 ml/h (40,3%)] és a terminális felezési idő (t1/2) 26,5 nap (36,4%). A relatlimab clearance 9,7%-kal alacsonyabb [geometriai átlag (CV%), 5,48 ml/h (41,3%)] dinamikus egyensúlyi állapotban, mint az első dózis után [6,06 ml/h (38,9%)]. A 160 mg-os relatlimab és 480 mg-os nivolumab 4 hetente történő adagolását követően a relatlimab hatásos felezési idejének (t1/2) geometriai átlaga (CV%) 26,2 nap (37%). Különleges betegcsoportok Populációs PK-elemzés arra utaltak, hogy az alábbi tényezőknek nem volt klinikailag jelentős hatása a nivolumab és relatlimab clearance-ére: életkor (tartomány: 17-92 év), nem [férfi (1056) és nő (657)], vagy rasszbeli hovatartozás [kaukázusi (1655), afroamerikai (167) és ázsiai (41)]. A testtömeg (tartomány: 37-170 kg) jelentős kovariáns volt a nivolumab és relatlimab PK-ja esetén, melynek azonban nem volt klinikailag releváns hatása az expozíció-válaszreakció analízise alapján. Gyermekek és serdülők Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a nivolumab clearance-e és eloszlási térfogata szolid daganatokkal rendelkező serdülőknél 36%-kal és 16%-kal alacsonyabb volt a felnőtt korú referenciabetegekhez képest. Nem ismert, hogy ugyanez igaz-e a melanomában szenvedő betegekre, illetve, hogy a relatlimab clearance-e és eloszlási térfogata is alacsonyabb-e serdülőknél, mint a felnőtteknél. A populációs PK-szimulációk alapján a legalább 30 kg testtömegű serdülőknél a nivolumab és relatlimab expozíciója azonban várhatóan hasonló biztonságosságot és hatásosságot eredményez, mint az ugyanolyan testtömegű felnőtteknél ugyanakkora ajánlott dózis esetében. Vesekárosodás A vesekárosodás hatását a nivolumab és relatlimab clearance-ére populációs PK-elemzéssel értékelték, enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál veseműködésű betegekhez képest. A vesekárosodásban szenvedő és a normál veseműködésű betegeknél nem találtak klinikailag jelentős különbséget a nivolumab és a relatlimab clearance-ében. Májkárosodás A májkárosodás hatását a nivolumab és relatlimab clearance-ére populációs PK-elemzéssel értékelték, enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin ? ULN és GOT > ULN vagy összbilirubin > 1-1,5 × ULN és GOT bármekkora) vagy közepes májkárosodásban (összbilirubin > 1,5-3 × ULN és GOT bármekkora) a normál májfunkciójú betegekhez képest. A májkárosodásban szenvedő és a normál májműködésű betegeknél nem találtak klinikailag jelentős különbséget a nivolumab és a relatlimab clearance-ében. Immunogenitás A kis arányban előforduló kezelés következtében kialakult nivolumab-ellenes antitesteknek és kezelés következtében kialakult relatlimab-ellenes antitesteknek nem volt hatásuk a nivolumab és relatlimab PK-jára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A relatlimabbal kombinált nivolumab A relatlimabbal kombinált nivolumabbal nem végeztek állatkísérleteket a potenciális karcinogenitási, genotoxicitási vagy reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás értékelésére. Egy, a nivolumabbal és relatlimabbal kezelt majmokkal végzett 1 hónapig tartó vizsgálatban a központi idegrendszer (choroid plexus, érrendszer, agyhártyák, gerincvelő) és a reproduktív traktus (mellékhere, ondóhólyagok és herék) gyulladását észlelték. Bár a kombinált alkalmazás tekintetében ezekre a hatásokra nem állapítottak meg biztonságossági határértékeket, a hatások olyan dózisoknál jelentkeztek, amelyek szignifikánsan magasabb (nivolumab esetében 13-szoros, relatlimab esetében 97-szeres) expozíciós szintet feltételeznek, mint amiket a betegeknél elértek. Relatlimab Nem állnak rendelkezésre állatoktól származó adatok a relatlimab terhességre és reprodukcióra kifejtett hatására vonatkozóan. Egy egerekkel végzett embriofoetalis toxicitási vizsgálatban rágcsáló anti-LAG3-antitesteket alkalmazva anyai vagy fejlődési hatást nem észleltek. A relatlimab prenatális és posztnatális fejlődésre kifejtett hatásait nem értékelték; a hatásmechanizmusa alapján azonban a LAG-3 relatlimabbal történő gátlása hasonló kedvezőtlen hatást fejthet ki a terhességre, mint a nivolumab. Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek a relatlimabbal. Nivolumab A vemhesség rágcsáló modelljeiben kimutatták, hogy a PD-1/PD-L1 útvonal blokádja szétrombolja a magzattal szembeni toleranciát, és így növeli a magzati veszteséget. A nivolumab prenatális és posztnatális fejlődésre gyakorolt hatásait majmoknál értékelték, a nivolumabot az organogenesisnek az első trimeszterben történő megjelenésétől az ellésig hetente kétszer kapták, (az AUC alapján) a 3 mg/ttkg-os klinikai dózis mellett megfigyeltnél vagy 8-szor vagy 35-ször magasabb expozíciós szinten. A magzati veszteség és a megnövekedett neonatális mortalitás dózisfüggő emelkedését észlelték a harmadik trimeszter elején. A nivolumabbal kezelt nőstények megmaradó utódai a vemhesség tervezett befejeződéséig életben maradtak, a kezeléssel összefüggő klinikai tünetek, a normális fejlődéstől való eltérések, a szervtömegekre gyakorolt hatások, valamint szemmel látható és mikroszkopikus patológiai elváltozások nélkül. A növekedési indexek eredményei, valamint a teratogén, viselkedés neurológiai, immunológiai és klinikai patológiai paraméterek a teljes 6 hónapos posztnatális periódus alatt a kontrollcsoportnál észleltekhez hasonlóak voltak. Ugyanakkor hatásmechanizmusuk alapján a magzati nivolumab- és hasonlóképp a relatlimab-expozíció növelheti az immunrendszeri eredetű betegségek kialakulásának kockázatát, vagy megváltoztatja a normális immunválaszt, és a PD-1 és PD-1/LAG-3 knockout egereknél immunrendszeri eredetű betegségekről számoltak be. Nivolumabbal fertilitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egy csomag egy 25 ml-es injekciós üveget tartalmaz (I. típusú üveg) dugóval (bevont butil gumi) és egy sárga, lepattintható alumínium kupakkal lezárva. 21,3 ml oldat injekciós üvegenként, amely tartalmazza az 1,3 ml-es túltöltést. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az Opdualag egyadagos injekciós üvegben kerül kiszerelésre, és nem tartalmaz tartósítót. Az elkészítést képzett személyzet végezze a helyes gyakorlat szabályai szerint, különös tekintettel az aszepszisre. Az Opdualagot intravénásan lehet alkalmazni: * vagy hígítás nélkül, a megfelelő steril fecskendővel egy infúziós tartályba történt áttöltést követően, vagy * hígítás után az alábbi utasításoknak megfelelően: * Az infúzió végső koncentrációja: 3 mg/ml nivolumab és 1 mg/ml relatlimab - 12 mg/ml nivolumab és 4 mg/ml relatlimab. * Az infúzió teljes térfogata nem haladhatja meg a 160 ml-t. A 40 ttkg-nál kisebb testtömegű betegek esetén az infúzió teljes térfogata ne haladja meg a 4 ml-t testtömeg-kilogrammonként. Az Opdualag-koncentrátum a következőkkel hígítható: * 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós oldat vagy ? glükóz 50 mg/ml (5%-os) oldatos injekciós oldat. Az infúzió elkészítése: * Az Opdualag-koncentrátumot szabad szemmel meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e szabad szemmel látható részecskéket, vagy nem színeződött-e el. Ne rázza az injekciós üveget! Az Opdualag tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga színű oldat. Dobja ki az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy idegen részecskéket tartalmaz. * Szívja fel a szükséges mennyiséget az Opdualag-koncentrátumból megfelelő steril fecskendővel, és vigye át a koncentrátumot egy steril, intravénás tartályba (etilén-vinil-acetát [EVA], polivinil-klorid [PVC] vagy poliolefin). * Adott esetben hígítsa fel az Opdualag oldatot szükséges térfogatú 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós oldattal vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos injekciós oldattal. Az elkészítés megkönnyítése érdekében a koncentrátum a megfelelő térfogatú, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldato | 
