Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy törtfehér, kerek, lapos tabletta, az egyik oldalon bemetszéssel. Átmérő: körülbelül 12,5 mm. Vastagság: körülbelül 4 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg metamizol-nátrium-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 1,42 mmol (32,7 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Makrogol 6000 Kroszpovidon (A típusú) Magnézium-sztearát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Flamborin 15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek számára javallott az alábbi esetekben: - sérüléseket vagy műtéti beavatkozásokat követő akut, súlyos fájdalmak - kólikás fájdalmak - daganat okozta fájdalmak - egyéb akut vagy krónikus, súlyos fájdalmak, ahol más terápiás módszerek ellenjavalltak - egyéb kezelésekre nem reagáló, magas láz. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagot a fájdalom vagy a láz intenzitása, és a Flamborinra adott, az egyéni érzékenységtől függő válasz alapján kell meghatározni. Alapvető fontosságú, hogy a fájdalmat és a lázat csillapító legkisebb adagot kell választani. Felnőttek és 15 éves vagy annál idősebb serdülők (> 53 kg) legfeljebb 1000 mg metamizolt szedhetnek egyszeri adagban, ami naponta legfeljebb 4-szer, 6-8 óránként alkalmazható. Ez 4000 mg maximális napi adagot jelent. Az egyértelmű hatás 30-60 perccel a per os alkalmazás után várható. Az alábbi táblázat az ajánlott egyszeri adagokat és a maximális napi adagokat mutatja a testtömegtől vagy a kortól függően: Testtömeg Kor Egyszeri adag Napi maximális adag kg életkor tabletta mg tabletta mg > 53 ? 15 év 1-2 500-1000 8 4000 Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Flamborin 500 mg tabletta nem ajánlott 15 évesnél fiatalabb gyermekeknek és serdülőknek, mivel egy tabletta 500 mg fix mennyiségű metamizolt tartalmaz. Egyéb gyógyszerformák/hatáserősségek elérhetőek, amelyek megfelelően adagolhatók kisebb gyermekeknek. Idősek Időseknél az adagot csökkenteni kell, mivel a metamizol bomlástermékeinek eliminációja meghosszabbodhat. Legyengült betegek és csökkent kreatinin-clearance-ű betegek A legyengült és csökkent kreatinin-clearance-ű betegeknél az adagot csökkenteni kell, mivel a metamizol bomlástermékeinek eliminációja meghosszabbodhat. Máj- és vesekárosodás Mivel máj- vagy vesekárosodás fennállása esetén az elimináció sebessége csökkent, a nagy adagok többszöri alkalmazását kerülni kell. Nincs szükség az adag csökkentésére, ha csak rövid ideig alkalmazzák. Ezidáig nincs elegendő tapasztalat a metamizol hosszú távú alkalmazására vonatkozóan a súlyos máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A kezelés időtartama Az alkalmazás időtartamát a kórállapot jellege és súlyossága határozza meg. Hosszabb időtartamú Flamborin-kezelés esetén rendszeres vérképvizsgálatot (beleértve a kvalitatív vérképvizsgálatot is) kell végeztetni. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat szétrágás nélkül, elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, más pirazolon-, illetve pirazolidin-származékkal, azaz metamizolt, propifenazont, fenazont vagy fenilbutazont tartalmazó készítményekkel, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Granulocytopenia (< 1500/mm3), illetve az anamnézisben szereplő bármilyen eredetű agranulocytosis. - Ismert analgeticum-asthma-syndroma vagy analgeticum-intolerancia esetén, vagyis olyan betegeknél, akik szalicilátokra, paracetamolra vagy más, nem kábító hatású fájdalomcsillapítókra, pl. diklofenákra, ibuprofénre, indometacinra vagy naproxénre bronchospasmussal vagy egyéb anaphylactoid típusú reakcióval (pl. urticaria, rhinitis, angioödéma) reagálnak. - A csontvelő működési zavarai (pl. citosztatikum-kezelés után) vagy a vérképző rendszer betegségei. - Örökletes glükóz-6-foszfát-dehidrogenázhiány (haemolysis kockázata). - Hepaticus porphyria (porphyriás roham kiváltódásának kockázata). - A terhesség harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Flamborin hatóanyaga a pirazolon-származék metamizol, amelynek alkalmazása során felléphetnek ritka, de életveszélyes mellékhatások: anaphylaxiás sokk és agranulocytosis (lásd 4.8 pont), esetleg halálos kimenetellel. Ezért előzetesen károsodott vérképzés (pl. citosztatikummal kezelt betegek), vagy a normál értékektől eltérő vérkép esetén adását kerülni kell, illetve az adagolás csak orvosi felügyelet mellett, a vérkép rendszeres ellenőrzésével történhet. A Flamborinra anaphylaxiás vagy egyéb, az immunrendszer által közvetített reakciókkal (pl. agranulocytosissal) reagáló betegeknél különösen magas a kockázata annak, hogy ugyanígy reagáljanak más, nem kábító hatású fájdalomcsillapítókra (pl. egyéb pirazolon- vagy pirazolidin-származékra). Anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók Az alkalmazás módjának kiválasztásakor figyelembe kell venni, hogy az anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók magasabb kockázata összefüggésben van a parenterális alkalmazással. A metamizollal szembeni esetleg súlyos anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók előfordulásának kockázata különösen megnő az alábbi betegeknél: - analgeticum-asthma-syndroma, illetve csalánkiütéses/angioedemás típusú analgeticum-intolerancia fennállása esetén (lásd 4.3 pont), - asthma bronchialéban szenvedő betegek, különösen az ezzel együttesen megjelenő rhinosinusitis polyposa esetén, - krónikus urticariában szenvedő betegek esetén, - színezőanyagokkal (pl. tartrazinnal) vagy tartósítószerekkel (pl. benzoátokkal) szembeni intolerancia esetén, - alkohol-intolerancia esetén. Az ilyen betegek már kis mennyiségű szeszesital elfogyasztására is tüsszögéssel, könnyezéssel és az arc erős kipirulásával reagálnak. Ez az alkohol-intolerancia korábban már meglévő, de nem diagnosztizált analgeticum-asthma-syndromát is jelezhet (lásd 4.3 pont). Anaphylaxiás sokk Ezek a reakciók főleg érzékeny betegeknél fordulnak elő. Ezért a metamizolt megfelelő körültekintéssel kell felírni asztmás és atopiás betegek esetén. A Flamborin alkalmazása előtt a betegeket a fent említetteknek megfelelően ki kell kérdezni. Az anaphylactoid reakciók fokozott kockázata esetén a Flamborin csak a lehetséges kockázatok és a várható terápiás előnyök gondos mérlegelését követően alkalmazható. Ha a Flamborint ilyen esetekben alkalmazzák, a betegeket szorosan monitorozni kell, és a sürgősségi ellátásnak elérhetőnek kell lennie. Agranulocytosis A metamizol által kiváltott agranulocytosis legalább egy hétig tartó immunoallergiás folyamat. Ezen reakció nagyon ritka, de halálos kimenetelű is lehet. Nem dózisfüggő és a gyógyszer alkalmazása során bármikor jelentkezhet. Amennyiben agranulocytosis vagy thrombocytopenia jelei alakulnak ki (lásd 4.8 pont), a Flamborin szedését azonnal abba kell hagyni, és vérképvizsgálatot (beleértve a kvalitatív vérképvizsgálatot is) kell végeztetni. A kezelést már a laboratóriumi vizsgálati eredmények megérkezése előtt abba kell hagyni. A beteget tájékoztatni kell, hogy amennyiben a neutropeniára utaló tünetek, mint a láz, hidegrázás, torokfájás és szájüregi fekélyek bármelyike jelentkezik, a gyógyszer szedését azonnal abba kell hagyni és kezelőorvoshoz kell fordulni. Neutropenia jelentkezése (< 1500/mm3) esetén a gyógyszer szedését fel kell függeszteni, és a vérképet annak normalizálódásáig rendszeresen ellenőrizni kell. Pancytopenia Pancytopenia jelentkezése esetén a Flamborin szedését azonnal abba kell hagyni, és a teljes vérképet ellenőrizni kell a normál értékek visszaállásáig (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy haematologiai rendellenességre utaló tünetek (pl. általános közérzet romlása, fertőzés, szűnni nem akaró láz, bőrvérzések, vérzés, sápadtság) jelentkezése esetén azonnal forduljanak orvosukhoz. Súlyos bőrreakciók Metamizol-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókról (severe cutaneous reactions - SCARs) - többek között Stevens-Johnson-syndromáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) és potenciálisan életveszélyes vagy halálos, eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS) - számoltak be: A betegeket tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szoros megfigyelés alatt kell tartani őket a bőrreakciók észlelése érdekében. Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a metamizol adását azonnal le kell állítani, és a későbbiekben sem szabad újrakezdeni (lásd a 4.3 pontot). Hypotensiv reakciók A metamizol egyes esetekben hypotensiv reakciókat idézhet elő (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók valószínűleg dózisfüggőek, és nagyobb valószínűséggel fordulnak elő parenterális beadást követően. Előfordulásuk kockázata nő az alábbi esetekben: - már előzetesen fennálló alacsony vérnyomás, folyadékhiányos vagy dehidrált állapot, instabil vérkeringés vagy kialakulóban lévő keringési elégtelenség (pl. szívizominfarktus vagy többszörös trauma) - magas láz. Ezért az ilyen betegeknél az alkalmazás indikációját gondosan mérlegelni kell, és a beteg állapotát szorosan figyelemmel kell kísérni. Megelőző jellegű intézkedések (pl. a vérkeringés stabilizálása) válhatnak szükségessé a hypotoniás reakciók kockázatának csökkentése érdekében. Olyan betegeknél, akiknél feltétlenül el kell kerülni a vérnyomás csökkenését (pl. súlyos koszorúér-betegség vagy az agyat ellátó erek jelentős szűkülete), a metamizol csak a haemodinamikai paraméterek szoros monitorozása mellett alkalmazható. Gyógyszer okozta májkárosodás Metamizollal kezelt betegeknél a kezelés kezdetét követően néhány nappal vagy néhány hónappal kialakuló, túlnyomórészt hepatocellularis jellegű akut hepatitis eseteit jelentették. A tünetek közé tartozott a májemzimszint-emelkedés (sárgasággal vagy a nélkül), gyakran az egyéb gyógyszer-túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, vérdiszkrázia, láz és eosinophilia) vagy az autoimmun hepatitisre jellemző tünetek kíséretében. A legtöbb beteg a metamizol-kezelés abbahagyása után felépült, ugyanakkor izolált esetekben beszámoltak májátültetést igénylő akut májelégtelenségről. A metamizol által okozott májkárosodás mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de az adatok immunoallergiás mechanizmusra utalnak. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy májkárosodásra utaló tünetek jelentkezése esetén forduljanak kezelőorvosukhoz. Ilyen esetekben a metamizol alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a májfunkciót. A metamizol nem alkalmazható újra azoknál a betegnél, akiknél metamizol-kezelés során jelentkezett olyan májkárosodás, amelynek egyéb okát nem sikerült meghatározni. Csökkent vese- és májfunkció A vese- illetve májfunkció zavara esetén a metamizol csak a kockázatok és az előnyök gondos mérlegelését követően és megfelelő elővigyázatossággal alkalmazható (lásd 4.2 pont). A metamizol nagy adagjának alkalmazása kerülendő súlyos vese- és májkárosodásban szenvedő betegnél. Alkohol Alkalmazása idején szeszesital fogyasztása kerülendő. Gyermekek és serdülők A metamizol 15 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel. Segédanyag Ez a gyógyszer 32,7 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ajánlott dózistartományban nem ismeretek a koncentrálóképességet, illetve a reakcióképességet károsító hatások. Óvintézkedésként azonban - legalábbis a nagyobb adagok alkalmazása esetén az esetleges vérnyomáscsökkentő hatásán keresztül - figyelembe kell venni a képességek gyengülésének lehetőségét, és a betegek nem kezelhetnek gépeket, nem vezethetnek gépjárműveket, illetve nem végezhetnek egyéb, veszéllyel járó tevékenységeket. Ezért egyénileg kell meghatározni, hogy a gyógyszer milyen alkalmazása mellett szabad gépjárművet vezetni, illetve baleseti veszéllyel járó munkát végezni. 4.9 Túladagolás Tünetek Akut túladagolás esetén émelygést, hányást, hasi fájdalmat, vesefunkció-károsodást/akut veseelégtelenséget (pl. interstitialis nephritis miatt) és - ritkábban - központi idegrendszeri tüneteket (szédülést, aluszékonyságot, kómát, görcsöket) és vérnyomásesést figyeltek meg, amely esetenként sokkhoz, cardialis arrhythmiához és tachycardiához vezetett. Nagyon nagy adagok alkalmazása után a rubazonsav kiválasztódása vörösre színezheti a vizeletet. Terápiás beavatkozások A metamizolnak nincs specifikus antidotuma. Ha a metamizol bevétele után csak rövid idő telt el, megkísérelhető a felszívódás csökkentése felszívódást gátló módszerekkel (pl. az eszméletén lévő beteg hánytatásával, gyomormosással, aktív szénnel). A fő metabolit (4-N-metilamino-antipirin) hemodialízissel, hemofiltrációval, hemoperfúzióval, illetve plazmaszűréssel eltávolítható. Az intoxikáció kezelése, valamint a súlyos szövődmények megelőzése általános és speciális intenzív ellátást és megfigyelést igényel. Súlyos túlérzékenységi reakciók (sokk) kezelése Az érvényben lévő irányelveknek megfelelően meg kell kezdeni a sürgősségi ellátó intézkedéseket. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolizáló enzimek farmakokinetikai indukciója A metamizol metabolizáló enzimeket indukálhat, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is. A metamizol együttes alkalmazása bupropionnal, efavirenzzel, metadonnal, valproáttal, ciklosporinnal, takrolimusszal vagy szertralinnal csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti a klinikai hatásosságukat. Ezért a metamizol együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet. Metamizol és ciklosporin együttes adása esetén a szérumkreatinin-szintet ajánlatos ellenőrizni. Amennyiben a metamizolt metotrexát mellett alkalmazzák, különösen idős betegeknél megnövekedhet a metotrexát haematotoxicitása, ezért ezt a gyógyszerkombinációt kerülni kell. A metamizol egyidejű adagolása csökkentheti az alacsony dózisú acetil-szalicilsav thrombocytaaggregációt gátló hatását. Emiatt a cardioprotektiv célzattal alacsony dózisú acetil-szalicilsavat szedő betegeknek a metamizolt különös óvatossággal szabad csak adni. A metamizol és a klórpromazin egyidejű alkalmazása során súlyos hypothermia alakulhat ki. A pirazolon-származékok csoportja ismerten kölcsönhatásba léphet orális antikoagulánsokkal, kaptoprillel, lítiummal és triamterénnel, valamint befolyásolhatja a vérnyomáscsökkentők és a vizelethajtók hatásosságát. Az nem ismert, hogy a metamizol milyen mértékben idéz elő ilyen kölcsönhatásokat. Jelentések szerint a metamizolt alkalmazó betegeknél a metamizol befolyásolta a Trinder-/Trinder-szerű teszteken alapuló laboratóriumi vizsgálatok eredményeit (pl. szérumkreatinin-, triglicerid-, HDL-koleszterinszint-, húgysavszintmérésekét). Az alkohol hatását erősítheti. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A metamizol fő mellékhatásai a túlérzékenységi reakciókból erednek. A legjelentősebb az anaphylaxiás sokk, az agranulocytosis, a leukocytopenia, a thrombocytopenia, az anaemia és a bőr- és nyálkahártya elváltozások. Ezek a reakciók ritkán vagy nagyon ritkán fordulnak elő, de életveszélyesek, és akkor is felléphetnek, ha a metamizolt korábban többször is problémamentesen alkalmazták. A mellékhatásokat az alábbi egyezményes gyakorisági kategóriák szerint soroltuk be: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: leukopenia Nagyon ritka: agranulocytosis, thrombocytopenia, anaemia aplastica, pancytopenia akár halálos kimenetellel is Az agranulocytosis kockázata fokozódik, ha a metamizol szedése egy hétnél tovább tart. Az agranulocytosis kialakulása nem dózisfüggő, és a gyógyszer szedése során bármikor kialakulhat. Az agranulocytosis tipikus tünetei közé tartozik a magas láz, a hidegrázás, a torokfájás, a nyelési nehézségek, valamint a nyálkahártya-elváltozás (pl. a szájüregben, az orrban, a torokban és a genitáliákon, illetve a végbéltájékon). Az antibiotikumokat szedő betegeknél azonban ezek a jelek minimálisak lehetnek. A nyirokcsomók vagy a lép csak csekély mértékben vagy egyáltalán nem duzzadt. A vörösvértest-süllyedés jelentősen megnő, míg a granulocyták száma nagymértékben csökkent, vagy a granulocyták teljes mértékben hiányoznak. A haemoglobin-, a vörösvértestek- és a vérlemezkék száma általában normális. Az általános állapot váratlan romlása agranulocytosisra utalhat. A gyógyszer szedésének azonnali abbahagyása nélkülözhetetlen az állapot rendeződéséhez. Ezért fokozottan ajánlott a Flamborin szedésének azonnali abbahagyása a laboratóriumi diagnosztikai vizsgálatok eredményeinek megvárása nélkül, amennyiben az agranulocytosis tünetei jelentkeznek. A thrombocytopenia tünetei fokozott vérzéshajlam és/vagy pontszerű bőr- és nyálkahártyavérzések formájában jelentkeznek. Pancytopenia jelentkezése esetén a Flamborin szedését azonnal abba kell hagyni, és a teljes vérképet ellenőrizni kell a normál értékek visszaállásáig (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás sokk, anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók: A metamizol anaphylaxiás sokkot és anaphylaxiás/anaphylactoid reakciókat okozhat, melyek súlyosak és életveszélyesek lehetnek néha halálos kimenetellel. Ezek a reakciók többszöri szövődménymentes alkalmazás után is felléphetnek. Az anaphylaxiás sokk figyelmeztető tünetei: hideg verítékezés, vérnyomásesés, szédülés, gyengeség, hányinger, bőrelszíneződés és fulladás. Ehhez társulhat még arcduzzanat, viszketés, szívtáji szorítás, heves szívdobogás és a végtagok hidegérzete. A metamizol alkalmazása során a gyógyszerreakció közvetlenül az alkalmazást követően vagy órákkal később is kialakulhat, bár ezek a reakciók általában az alkalmazást követően egy órán belül jelentkeznek. Az enyhébb anaphylaxiás reakciók tipikusan bőr- illetve nyálkahártyatünetek (viszketés, égő érzés, kipirosodás, csalánkiütés és duzzanat), nehézlégzés és ritkán emésztőrendszeri panaszok formájában jelentkeznek. Az enyhébb reakciók súlyosabb formát ölthetnek generalizált csalánkiütéssel, súlyos angioedemával (beleértve a gégeoedemát), súlyos bronchospasmussal, cardialis arrhythmiával, vérnyomáseséssel (melyet vérnyomásemelkedés előz meg) és keringési sokkal. Az analgeticum-asthma-syndromában szenvedő betegeknél a túlérzékenységi reakció jellemzően asztmás roham formájában jelentkezik. Ezek a mellékhatások előfordulhatnak akkor is, ha előzőleg már komplikációk nélkül alkalmazták a metamizolt. A sokk első jelei (például hideg verejtékezés, szédülés, kóválygás, a bőr elszíneződése, kellemetlen érzés a szív környékén) esetén meg kell tenni a szükséges sürgősségi intézkedéseket. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem ismert: Kounis-syndroma (allergiás acut coronaria syndroma). Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: Hypotensiv reakciók a gyógyszer szedése során vagy azt követően. Ezek farmakológiai eredetűek lehetnek, és nem járnak együtt az anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciók egyéb tüneteivel. Ezek a reakciók csak ritkán vezetnek súlyos vérnyomáseséshez. Az ilyen jellegű hypotensiv reakciók kockázatát a gyors intravénás injekció fokozza. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Nem ismert: Alkalmazása során asztmás krízist leírtak, különösen acetilszalicilsav-intoleráns betegeknél. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: Hányinger, hányás, gyomorirritáció, hasmenés, gastrointestinalis vérzés jelentkezhet. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert: Gyógyszer okozta májkárosodás, beleértve az akut hepatitist, sárgaságot, emelkedett májenzimszinteket (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka: Bőrkiütések Nem ismert: Bizonyos fix, erupciós bőrelváltozások; Stevens-Johnson-syndroma (SJS), toxikus epidermalis necrolysis (TEN, Lyell-syndroma) vagy eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS). Metamizol-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókról, többek között Stevens-Johnson-syndromáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) és az eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be (lásd a 4.4. pontot). Súlyos bőrreakciók kialakulása esetén a Flamborin szedését ezért azonnal abba kell hagyni. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka: Különösen hypovolaemiás, már fennálló vesebetegségben szenvedő vagy túladagoláson átesett betegek esetében akut veseelégtelenség (anuriával vagy oliguriával, proteinuriával). Nem ismert: Egyedi esetekben akut interstitialis nephritis léphet fel. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A vizelet vörös elszíneződése savas pH mellett a metamizol egyik alacsony koncentrációjú, veszélytelen metabolitjának (rubazonsav) a jelenléte miatt előfordulhat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Fájdalomcsillapítók; Egyéb fájdalom- és lázcsillapítók; Pirazolonok, ATC kód: N02BB02 A metamizol (dipiron, noraminofenazon, novamidazofen) egy pirazolon-származék, amely erős fájdalomcsillapító és lázcsökkentő, görcsoldó, valamint mérsékelt gyulladáscsökkentő hatású. Részletes hatásmechanizmusa jelenleg nem tisztázott. Több tanulmány eredményei is azt mutatták, hogy a metamizol és fő metabolitja, a 4-N-metilamino-antipirin valószínűleg mind centrális, mind perifériás hatással is rendelkezik a prosztaglandinszintézis gátlása terén. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os alkalmazva a metamizol a szérum-csúcskoncentrációt 1-2 óra alatt éri el (tmax). A 4-MAA (4-N-metilamino-antipirin) szérum csúcskoncentrációját (Cmax) per os adott 750 mg, 1500 mg, illetve 3000 mg metamizol alkalmazása során 11 mikrogramm/ml-nek, 21 mikrogramm/ml-nek, illetve 41 mikrogramm/ml-nek találták. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődés az MAA esetében 58%, az AA esetében 48%, az FAA esetében 18%, az AAA esetében pedig 14%. A metamizol átjut a placentán. Az aktív metabolitok kiválasztódnak az anyatejbe, a per os alkalmazás után 48 órával azonban már nem találhatóak meg az anyatejben. Biotranszformáció Szájon át történő alkalmazás után a metamizol teljes mértékben elhidrolizál a farmakológiailag aktív 4-N-metilamino-antipirin (4-MAA) metabolittá. A 4-MAA biohasznosulása körülbelül 90%, és valamivel magasabb szájon át történő alkalmazás után, mint parenterális beadást követően. A 4-MAA a májban tovább metabolizálódik a második aktív metabolittá, 4-amino-antipirinné (4-AA). Étel egyidejű fogyasztása nincs releváns hatással a metamizol kinetikájára. A klinikai hatásosság elsősorban a 4-MAA-nak köszönhető, de bizonyos fokig a 4-AA metabolit is szerepet játszik a hatás kialakulásában. A 4-AA AUC értékei a 4-MAA AUC értékeinek mintegy 25%-át teszik ki. A 4-N-acetilamino-antipirin (4-AAA) és a 4-N-formilamino-antipirin (4-FAA) metabolitok farmakológiailag nyilvánvalóan inaktívak. Linearitás/nem linearitás Megjegyzendő, hogy mindegyik metabolit nemlineáris farmakokinetikát követ. Ennek a jelenségnek a klinikai jelentősége nem ismert. Rövid távú kezelés esetén a metabolitok felhalmozódása nem jelentős. Elimináció Főleg a vesén keresztül választódik ki inaktív metabolitjai, a 4-FAA és a 4-AAA formájában. Intravénás alkalmazást követően a metamizol plazmafelezési ideje körülbelül 14 perc. Intravénás alkalmazás után a radioaktív izotóppal jelölt adagnak mintegy 96%-a nyerhető vissza a vizeletből, és mintegy 6%-a a székletből. Egyszeri adag szájon át történő alkalmazása után a vizelettel ürülő metabolitok 85%-át azonosították. Ebből 3 ± 1% volt 4-MAA, 6 ± 3% volt 4-AA, 26 ± 8% volt 4-AAA és 23 ± 4% volt 4-FAA. Egyszeri 1 g metamizol szájon át történő alkalmazása után a renalis clearance 5 ± 2 ml/perc volt a 4-MAA esetében, 38 ± 13 ml/perc a 4-AA esetében, 61 ± 8 ml/perc a 4-AAA esetében és 49 ± 5 ml/perc a 4-FAA esetében. A plazmafelezési idő 2,7 ± 0,5 óra volt a 4-MAA, 3,7 ± 1,3 óra a 4-AA, 9,5 ± 1,5 óra a 4-AAA és 11,2 ± 1,5 óra a 4-FAA esetében. Speciális betegcsoportok Idős betegek kezelése során az AUC 2-3-szorosra növekszik. Egyszeri adag szájon át történő alkalmazása után a 4-MAA és a 4-FAA felezési ideje májcirrhosisban szenvedő betegek esetében körülbelül 3-szorosra nő, míg a 4-AA és a 4-AAA felezési ideje nem növekszik ugyanilyen mértékben. Ezeknél a betegeknél kerülni kell a nagy adagok alkalmazását. A károsodott veseműködésű betegekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok szerint egyes metabolitok (4-AAA és 4-FAA) eliminációjának csökken a sebessége. Ezért ezeknél a betegeknél kerülni kell a nagy adagok alkalmazását. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Preklinikai biztonságossági vizsgálatok során ártalmas hatásokat csak a humán terápiás szint többszörösének megfelelő dózisok esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. Szubkrónikus/krónikus toxicitás Különböző állatfajokon végeztek szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatokat. Patkányoknak adtak per os 100-900 mg/ttkg metamizolt 6 hónapon keresztül. A legnagyobb adagnál (900 mg/ttkg) 13 hét múlva a reticulocytaszám és az Ehrlich-testek számának emelkedését figyelték meg. Kutyáknak 30-600 mg/ttkg adagokban adtak metamizolt 6 hónapon át. A 300 mg/ttkg-os és nagyobb adagok esetében dózisfüggő módon haemolyticus anaemiát és funkcionális vese- és májelváltozásokat figyeltek meg. Mutagenitás és karcinogenitás Ellentmondásos eredmények állnak rendelkezésre a metamizolról az in vitro és az in vivo vizsgálati rendszerekben végzett vizsgálatokból. Hosszú időtartamú vizsgálatokban patkányokon nem észleltek karcinogén potenciálra utaló bizonyítékot. Háromból két hosszú időtartamú, egereken végzett vizsgálatban, nagy adagok esetén emelkedett a májadenómák száma. Reprodukciós toxicitás Patkányokon és nyulakon végzett embryotoxicitási vizsgálatokban nem találtak teratogén hatásra utaló bizonyítékot. Nyulakban magzati halálozást okozó hatást észleltek az anyaállatra még nem toxikus, 100 mg/ttkg napi adagnál. Magzati halálozást okozó hatás patkány esetén az anyaállatra toxikus dózistartományban fordult elő. Patkányban a 100 mg/ttkg feletti napi adagok a vemhesség időtartamának meghosszabbodását és az ellési folyamat károsodását eredményezték, a mortalitás fokozódásával mind az anyaállatok, mind az utódgeneráció esetében. A termékenységi vizsgálatok a vemhességi ráta enyhe csökkenését mutatták a szülői generációban napi 250 mg/ttkg-ot meghaladó adagnál. Az F1 generáció termékenysége nem változott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 vagy 20 db tabletta PVC//Al/papír buborékcsomagolásban, kartondobozban. 10 vagy 20 db tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban, kartondobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (keresztjelzés nélküli) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22832/02 10× PVC//Al/papír buborékcsomagolás OGYI-T-22832/03 20× PVC//Al/papír buborékcsomagolás OGYI-T-22832/04 10× PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-22832/05 20× PVC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. október 3. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2021. február 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 1. 4 OGYÉI/60063/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A metamizol átjut a placentán. Állatkísérletekben a metamizol reproduktív toxicitást váltott ki, de nem volt teratogén (lásd 5.3 pont). A metamizol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az első trimeszterben metamizol-expozíciónak kitett terhes nőkre (n = 568) vonatkozó nyilvános adatok alapján teratogén vagy embriotoxikus hatást nem azonosítottak. Bizonyos esetekben a metamizol egyszeri adagjai elfogadhatók az első és a második trimeszterben, ha egyéb terápiás alternatíva nincs. Ugyanakkor a metamizol alkalmazása általában nem ajánlott az első és a második trimeszterben. A harmadik trimeszterben történő alkalmazás foetotoxicitással (vesekárosodás és ductus arteriosus constrictio) társult, ezért a metamizol alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Annak ellenére, hogy a metamizol csak gyenge prosztaglandinszintézis-gátló, nem zárható ki az anyai és magzati vérlemezke-aggregáció következtében a perinatális komplikációk fellépésének kockázata sem. A harmadik trimeszterben figyelmetlenségből alkalmazott metamizol esetén a magzatvizet és a ductus arteriosust ultrahanggal és echokardiográfiával ellenőrizni kell. Szoptatás A metamizol bomlástermékei jelentős mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért a metamizol ismételt alkalmazását különösen kerülni kell szoptatás alatt. A metamizol egyszeri alkalmazása esetén az anyatej gyűjtése és kidobása javasolt az adag alkalmazását követően 48 órán át. | 
