Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Az oldat színtelen vagy halványsárga, pH-ja 5,2, és ozmolaritása körülbelül 296 mOsm/l (10 mg/ml oldatos injekció), és körülbelül 357 mOsm/l (90 mg/ml oldatos injekció). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL TECVAYLI 10 mg/ml oldatos injekció 30 mg teklisztamabot tartalmaz 3 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként (10 mg/ml). TECVAYLI 90 mg/ml oldatos injekció 153 mg teklisztamabot tartalmaz 1,7 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként (90 mg/ml). A teklisztamab egy emlős sejtvonalon (kínaihörcsög-ovarium - Chinese hamster ovary [CHO]), rekombináns DNS-technológiával előállított, B-sejt-maturációs antigén (B cell maturation antigen - BCMA) és CD3-receptorok elleni, humanizált immunglobulin G4-prolin, alanin, alanin (IgG4-PAA) bispecifikus antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása EDTA-dinátriumsó-dihidrát tömény ecetsav poliszorbát 20 (E432) nátrium-acetát-trihidrát szacharóz injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A monoterápiában adott TECVAYLI az olyan, relabáló és refrakter myeloma multiplex kezelésére javallott felnőtt betegeknél, akik legalább három korábbi kezelést kaptak, köztük egy immunmodulátor szert, egy proteaszóma-inhibitort és egy anti-CD38 antitestet, és akik az utolsó kezelés alatt a betegség progresszióját mutatták. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A TECVAYLI-kezelést a myeloma multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A TECVAYLI-t egészségügyi szakembernek kell beadnia olyan környezetben, ahol megfelelően képzett egészségügyi személyzet és megfelelő felszerelés áll rendelkezésre a súlyos reakciók, például a citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) kezelésére (lásd 4.4 pont). Adagolás A premedikációs gyógyszereket minden egyes TECVAYLI dózis előtt be kell adni a felépítő adagolási rend alatt (lásd alább). A felépítő adagolási rend szerint a TECVAYLI-t aktív fertőzésben szenvedő betegeknél nem szabad alkalmazni (lásd 3. táblázat és 4.4 pont). Javasolt adagolási rend A TECVAYLI javasolt adagolási rendjét az 1. táblázat mutatja. A TECVAYLI javasolt dózisa hetente 1,5 mg/ttkg, subcutan (sc.) injekcióban adva, amit 0,06 mg/ttkg-os és 0,3 mg/ttkg-os felépítő dózisok előznek meg. Azoknál a betegeknél, akiknél a teljes válasz vagy annál jobb válasz legalább 6 hónapig fennáll, megfontolandó a csökkentett, kéthetenkénti 1,5 mg/ttkg sc. adagolási gyakoriságra való áttérés (lásd 5.1 pont). A TECVAYLI-kezelést a citokinfelszabadulási szindróma előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében az 1. táblázatban található felépítő adagolási rend szerint kell elkezdeni. A citokinfelszabadulási szindróma kockázata miatt a betegeket arra kell utasítani, hogy maradjanak az egészségügyi intézmény közelében, és a TECVAYLI felépítő adagolási rend minden dózisának beadását követő 48 órán át naponta monitorozni kell a betegeket a jelek és tünetek észlelése érdekében (lásd 4.4 pont). A kezelés elkezdésekor a javasolt dózisoktól vagy adagolási rendtől való eltérés, vagy a kezelés elhalasztását követően a kezelés újbóli elkezdése esetén a hatásmechanizmussal összefüggő mellékhatások, különösen a citokinfelszabadulási szindróma, gyakrabban és súlyosabban jelentkezhetnek (lásd 4.4 pont). 1. táblázat: TECVAYLI adagolási rend Adagolási rend Nap Dózisa Minden beteg Felépítő adagolási rendb 1. nap 1. felépítő dózis 0,06 mg/ttkg, sc. egyszeri dózis 3. napc 2. felépítő dózis 0,3 mg/ttkg, sc. egyszeri dózis 5. napd Első fenntartó dózis 1,5 mg/ttkg, sc. egyszeri dózis Hetenkénti adagolási rendb Az első fenntartó dózis után egy héttel, majd azt követően hetentee Későbbi fenntartó dózisok 1,5 mg/ttkg, sc. hetente egyszer Azok a betegek, akiknél a teljes válasz vagy annál jobb válasz legalább 6 hónapig fennáll Kéthetenkénti (minden második heti) adagolási rendb Megfontolandó az adagolás gyakoriságának csökkentése kéthetenkénti 1,5 mg/ttkg sc. adagolásra a A dózis az aktuális testtömegen alapul, és subcutan kell beadni. b A kezelés elhalasztása esetén a TECVAYLI ismételt elkezdésére vonatkozó ajánlásokat lásd a 2. táblázatban. c A 2. felépítő dózis az 1. felépítő dózis után, a második és hetedik nap között adható be. d Az első fenntartó dózis a 2. felépítő dózis után, a második és hetedik nap között adható be. Ez az első, teljes fenntartó dózis (1,5 mg/ttkg). e A hetenkénti fenntartó dózisok között minimum öt nap szünetet kell tartani. A kezelés időtartama A betegeket TECVAYLI-val a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell kezelni. Premedikációs gyógyszerek A citokinfelszabadulási szindróma kockázatának csökkentése érdekében az alábbi premedikációs gyógyszereket kell adni a TECVAYLI felépítő adagolási rendjének minden egyes dózisának beadása előtt 1-3 órával (lásd 1. táblázat) (lásd 4.4 és 4.8 pont). • Kortikoszteroid (16 mg dexametazon per os vagy intravénásan). • Antihisztamin (50 mg difénhidramin per os vagy intravénásan vagy azzal ekvivalens). • Lázcsillapítók (650-1000 mg paracetamol per os vagy intravénásan vagy azzal ekvivalens). Premedikációs gyógyszerek alkalmazására szintén szükség lehet a TECVAYLI további dózisainak beadása előtt, az alábbi betegeknél: • azoknál a betegeknél, akiknél a TECVAYLI felépítő adagolási rendje alatt a kezelés elhalasztása miatt meg kell ismételni a beadást (2. táblázat), vagy • azoknál a betegeknél, akiknél az előző dózis kapcsán citokinfelszabadulási szindrómát észleltek (3. táblázat). A herpes zoster reaktiválódás prevenciója A helyi (intézeti) kezelési irányelveknek megfelelően a TECVAYLI-kezelés elkezdése előtt antiviralis profilaxis mérlegelendő a herpes zoster reaktiválódás megelőzése érdekében. A TECVAYLI-kezelés újrakezdése a kezelés elhalasztását követően Ha a TECVAYLI egy dózisának beadását elhalasztják, a kezelést a 2. táblázatban felsorolt ajánlások alapján kell újrakezdeni, és a TECVAYLI-t az adagolási rendben megadottak szerint kell folytatni (lásd 1. táblázat). A premedikációs gyógyszereket a 2. táblázatban leírtak szerint kell adni. A betegeket ennek megfelelően monitorozni kell (lásd 4.2 pont). 2. táblázat: A TECVAYLI-kezelés ismételt elkezdésére vonatkozó javaslatok a kezelés elhalasztását követően Utolsó alkalmazott dózis A halasztás időtartama az utolsó alkalmazott dózistól számítva Teendő 1. felépítő dózis Több mint 7 nap A TECVAYLI-kezelés újrakezdése a felépítő adagolási rend szerinti 1. felépítő dózissal (0,06 mg/ttkg)a. 2. felépítő dózis 8 nap - 28 nap A 2. felépítő dózis (0,3 mg/ttkg)a beadásának ismétlése és a TECVAYLI-kezelés folytatása a felépítő adagolási rend szerint. Több mint 28 nap A TECVAYLI-kezelés újrakezdése a felépítő adagolási rend szerinti 1. felépítő dózissal (0,06 mg/ttkg)a. Bármilyen fenntartó dózis 8 nap - 28 nap Folytassa a TECVAYLI-kezelést az utolsó fenntartó dózissal és adagolási rend szerint. Több mint 28 nap A TECVAYLI-kezelés újrakezdése a felépítő adagolási rend szerinti 1. felépítő dózissal (0,06 mg/ttkg)a. a A premedikációs gyógyszereket minden egyes TECVAYLI dózis alkalmazása előtt be kell adni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell. Dózismódosítások A TECVAYLI-kezelést az 1. táblázatban leírt felépítő adagolási rendnek megfelelően kell elkezdeni. A TECVAYLI dózisának csökkentése nem javasolt. A TECVAYLI-val összefüggő toxicitások kezelése érdekében a kezelés elhalasztására lehet szükség (lásd 4.4 pont). A kezelés elhalasztását követően a TECVAYLI-kezelés ismételt elkezdésére vonatkozó ajánlásokat a 2. táblázat tartalmazza. A TECVAYLI alkalmazását követő mellékhatások után javasolt teendőket a 3. táblázat sorolja fel. 3. táblázat: A TECVAYLI alkalmazását követő mellékhatások után javasolt teendők Mellékhatások Fokozat Teendők Citokinfelszabadulási szindrómaa (lásd 4.4 pont) 1. fokozat ? Testhőmérséklet ?38 °Cb ? A mellékhatás megszűnéséig a TECVAYLI-kezelés felfüggesztése. ? A citokinfelszabadulási szindróma kezelését lásd a 4. táblázatban. ? A TECVAYLI következő dózisa előtt premedikációs gyógyszerek adása. 2. fokozat • Testhőmérséklet ?38 °Cb, az alábbiak valamelyikével: • folyadékpótlásra reagáló hypotonia, ami nem igényel vazopresszorokat vagy • alacsony áramlású, nasalis kanülönc vagy nyitott arcmaszkon át adott oxigénpótlás szükségessége. 3. fokozat (időtartam: kevesebb mint 48 óra) • Testhőmérséklet ?38 °Cb, az alábbiak valamelyikével: • egy vazopresszor adását igénylő hypotonia, vazopresszinnel vagy anélkül, vagy • magas áramlású, nasalis kanülönc, arcmaszkon, nem visszalégző maszkon vagy Venturi maszkon át adott oxigénpótlás szükségessége. ? ? ? ? A mellékhatás megszűnéséig a TECVAYLI-kezelés felfüggesztése. A citokinfelszabadulási szindróma kezelését lásd a 4. táblázatban. A TECVAYLI következő dózisa előtt premedikációs gyógyszerek adása. A TECVAYLI következő dózisa után a beteget 48 órán keresztül, naponta monitorozni kell. A betegeket arra kell utasítani, hogy a naponkénti monitorozás alatt maradjanak egy egészségügyi intézmény közelében. 3. fokozat (visszatérő vagy az időtartama több mint 48 óra) • Testhőmérséklet ?38 °Cb, az alábbiak valamelyikével: • egy vazopresszort igénylő hypotonia, vazopresszinnel vagy anélkül, vagy • magas áramlású, nasalis kanülönc, arcmaszkon, nem visszalégző maszkon vagy Venturi maszkon át adott oxigénpótlás szükségessége. 4. fokozat • Testhőmérséklet ? 38 °Cb, az alábbiak valamelyikével: • többféle vazopresszort igénylő hypotonia (kivéve a vazopresszint), vagy • pozitív nyomású oxigénpótlás (pl. folyamatos pozitív légúti nyomás - continuous positive airway pressure [CPAP], kétfázisú pozitív légúti nyomás - bilevel positive airway pressure [BiPAP], intubáció és gépi lélegeztetés) szükségessége. ? ? A TECVAYLI-kezelést végleg abba kell hagyni. A citokinfelszabadulási szindróma kezelését lásd a 4. táblázatban. Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome - ICANS)d (lásd 4.4 pont) 1. fokozat ? ? A mellékhatás megszűnéséig a TECVAYLI-kezelés felfüggesztése. Az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma kezelését lásd az 5. táblázatban. 2. fokozat 3. fokozat (első megjelenés) ? A mellékhatás megszűnéséig a TECVAYLI-kezelés felfüggesztése. ? Az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma kezelését lásd az 5. táblázatban. ? A TECVAYLI következő dózisának beadása után a beteget 48 órán keresztül, naponta monitorozni kell. A betegeket arra kell utasítani, hogy a naponkénti monitorozás alatt maradjanak egy egészségügyi intézmény közelében. 3. fokozat (visszatérő) 4. fokozat ? A TECVAYLI-kezelést végleg abba kell hagyni. ? Az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma kezelését lásd az 5. táblázatban. Fertőzések (lásd 4.4 pont) Minden fokozat ? Az aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a TECVAYLI a felépítő adagolási rend szerint nem alkalmazható. A felépítő adagolási rend szerinti TECVAYLI-kezelés az aktív fertőzés megszűnésekor folytatható. 3. fokozat 4. fokozat ? A TECVAYLI következő fenntartó dózisainak (azaz a felépítő adagolási rend után adott TECVAYLI dózisok) beadásának elhalasztása a fertőzés 2. vagy alacsonyabb fokozatúvá történő javulásáig. Haematologiai toxicitások (lásd 4.4 és 4.8 pont) Az abszolút neutrophilszám kevesebb mint 0,5?109/l ? A TECVAYLI-kezelés felfüggesztése, amíg az abszolút neutrophilszám 0,5?109/l vagy magasabb nem lesz. Lázas neutropenia ? A TECVAYLI-kezelés felfüggesztése, amíg az abszolút neutrophilszám 1,0?109/l vagy magasabb nem lesz, és a láz megszűnik. Haemoglobinszint kevesebb mint 8 g/dl ? A TECVAYLI-kezelés felfüggesztése, amíg a haemoglobinszint 8 g/dl vagy magasabb nem lesz. A thrombocytaszám kevesebb mint 25 000/µl A thrombocytaszám 25 000/µl és 50 000/µl közötti, vérzéssel ? A TECVAYLI-kezelés felfüggesztése, amíg a thrombocytaszám 25 000/µl vagy magasabb nem lesz, és nincs vérzésre utaló bizonyíték. Egyéb mellékhatások (lásd 4.8 pont)e 3. fokozat 4. fokozat ? A TECVAYLI-kezelés felfüggesztése a mellékhatás 2. vagy alacsonyabb fokozatúvá történő javulásáig. a Az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság (American Society for Transplantation and Cellular Therapy - ASTCT) CRS osztályozása alapján (Lee és munkatársai, 2019). b A CRS-nek tulajdonítható. Láz nem mindig van jelen a hypotoniával vagy a hypoxiával egyidejűleg, mivel azt elfedhetik a beavatkozások, például a lázcsillapítók vagy a citokin-ellenes kezelés (pl. tocilizumab vagy kortikoszteroidok). c Az alacsony áramlású nasalis kanül ? 6 l/perc, a magas áramlású nasalis kanül > 6 l/perc. d Az ASTCT ICANS osztályozása alapján. e A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai - NCI CTCAE), 4.03 verziója alapján. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A TECVAYLI-nak gyermekek és serdülők esetén myeloma multiplex kezelésére nincs releváns alkalmazása. Idősek (65 évesek és idősebbek) A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A TECVAYLI kizárólag subcutan injekcióként alkalmazható. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Citokinfelszabadulási szindróma Citokinfelszabadulási szindróma, beleértve az életveszélyes vagy végzetes kimenetelű reakciókat is, előfordulhat a TECVAYLI-t kapó betegeknél. A citokinfelszabadulási szindróma okozta jelek és tünetek közé tartozhatnak, a teljesség igénye nélkül a láz, a hypoxia, a hidegrázás, a hypotonia, a tachycardia, a fejfájás és az emelkedett májenzimszintek. A CRS potenciálisan életveszélyes szövődményei közé tartozhatnak a cardialis dysfunctio, a felnőttkori respiratoricus distress szindróma, a neurológiai toxicitás, a vese- és/vagy májelégtelenség és a disszeminált intravascularis coagulatio (DIC). A CRS kockázatának csökkentése érdekében a TECVAYLI-kezelést a felépítő adagolási rend szerint kell elkezdeni. A citokinfelszabadulási szindróma kockázatának csökkentése érdekében a premedikációs gyógyszereket (kortikoszteroidok, antihisztamin és lázcsillapítók) a felépítő adagolási rend szerinti TECVAYLI-kezelés minden egyes dózisa előtt be kell adni (lásd 4.2 pont). Az alábbi betegeket arra kell utasítani, hogy maradjanak az egészségügyi intézmény közelében, és őket 48 órán át, naponta monitorozni kell: • Ha a beteg bármelyik, a TECVAYLI felépítő adagolási rend szerinti dózist megkapta (a CRS miatt). • Ha a beteg TECVAYLI-t kapott, miután 2. vagy magasabb fokozatú CRS-t észleltek nála. Azoknak a betegeknek, akiknél citokinfelszabadulási szindrómát észlelnek az előző dózisuk után, a TECVAYLI következő dózisa előtt premedikációs gyógyszereket kell adni. A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy orvoshoz kell fordulniuk, ha a citokinfelszabadulási szindróma okozta jelek vagy tünetek alakulnak ki. A CRS első jele esetén a betegeknél azonnal meg kell fontolni a hospitalizációt. A súlyosság alapján szupportív kezelést, tocilizumab és/vagy kortikoszteroidok adását kell kezdeni, ahogy azt az alábbi, 4. táblázat mutatja. A myeloid növekedési faktorok, különösen a granulocyta-macrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) alkalmazását kerülni kell a CRS alatt, mivel súlyosbíthatják a CRS tüneteit. A TECVAYLI-kezelést fel kell függeszteni, amíg a CRS elmúlik, amint azt a 3. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont). A citokinfelszabadulási szindróma kezelése A citokinfelszabadulási szindrómát a klinikai megjelenése alapján kell azonosítani. A betegeket az egyéb okok előidézte láz, hypoxia és hypotonia észlelése érdekében is vizsgálni és kezelni kell. Amennyiben CRS-ra van gyanú, akkor a TECVAYLI-kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni (lásd 3. táblázat). A CRS-t a 4. táblázatban lévő ajánlások szerint kell kezelni. CRS-ben szükség esetén szupportív kezelést kell adni (beleértve a lázcsillapító szereket, az intravénás folyadékpótlást, a vasopressorokat, az oxigén adását, stb.). A disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), a haematologiai paraméterek, valamint a pulmonalis, cardialis, renalis és hepaticus funkciók monitorozása érdekében laboratóriumi vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni. 4. táblázat: A citokinfelszabadulási szindróma tocilizumabbal és kortikoszteroidokkal történő kezelésére vonatkozó ajánlások Fokozate Jelentkező tünetek Tocilizumaba Kortikoszteroidokb 1. fokozat Testhőmérséklet ?38 °Cc Mérlegelhető Nem indokolt 2. fokozat Testhőmérséklet ?38 °Cc, az alábbiak valamelyikével: • folyadékpótlásra reagáló hypotonia, ami nem igényel vazopresszorokat vagy • alacsony áramlású, nasalis kanülönd vagy nyitott arcmaszkon át adott oxigénpótlás szükségessége Adjon 8 mg/ttkg tocilizumabotb intravénásan 1 óra alatt (nem haladhatja meg a 800 mg-ot). Szükség szerint 8 óránként ismételje meg a tocilizumab alkalmazását, ha nem reagál az intravénás folyadékpótlásra vagy nő a kiegészítésként adott oxigén mennyisége. Egy 24 órás időszak alatt a dózisok számát maximálisan 3-ra kell korlátozni. Összesen legfeljebb 4 dózis alkalmazható. Ha a tocilizumab-kezelés elkezdését követő 24 órán belül nincs javulás, adjon intravénásan 1 mg/ttkg metilprednizolont, naponta kétszer, vagy 10 mg dexametazont intravénásan, 6 óránként. Folytassa a kortikoszteroidok alkalmazását, amíg az esemény 1. fokozatú vagy alacsonyabb nem lesz, majd 3 nap alatt fokozatosan építse azt le. 3. fokozat Testhőmérséklet ?38 °Cc, az alábbiak valamelyikével: • egy vazopresszor adását igénylő hypotonia, vazopresszinnel vagy anélkül, vagy • magas áramlású, nasalis kanülönd, arcmaszkon, nem visszalégző maszkon vagy Venturi maszkon át adott oxigénpótlás szükségessége Adjon 8 mg/ttkg tocilizumabot intravénásan, 1 óra alatt (nem haladhatja meg a 800 mg-ot). Szükség szerint 8 óránként ismételje meg a tocilizumab alkalmazását, ha nem reagál az intravénás folyadékpótlásra vagy nő a kiegészítésként adott oxigén mennyisége. Egy 24 órás időszak alatt a dózisok számát maximálisan 3-ra kell korlátozni. Összesen legfeljebb 4 dózis alkalmazható. Ha nincs javulás, adjon intravénásan 1 mg/ttkg metilprednizolont naponta kétszer, vagy 10 mg dexametazont intravénásan 6 óránként. Folytassa a kortikoszteroidok alkalmazását, amíg az esemény 1. fokozatú vagy alacsonyabb nem lesz, majd 3 nap alatt fokozatosan építse azt le. 4. fokozat Testhőmérséklet ?38 °Cc, az alábbiak valamelyikével: • többféle vazopresszort igénylő hypotonia (kivéve a vazopresszint), vagy • pozitív nyomású oxigénpótlás (pl. folyamatos pozitív légúti nyomás - continuous positive airway pressure [CPAP], kétfázisú pozitív légúti nyomás - bilevel positive airway pressure [BiPAP], intubáció és gépi lélegeztetés) szükségessége Adjon 8 mg/ttkg tocilizumabot intravénásan 1 óra alatt (nem haladhatja meg a 800 mg-ot). Szükség szerint 8 óránként ismételje meg a tocilizumab alkalmazását, ha nem reagál az intravénás folyadékpótlásra, vagy nő a kiegészítésként adott oxigén mennyisége. Egy 24 órás időszak alatt a dózisok számát maximálisan 3-ra kell korlátozni. Összesen legfeljebb 4 dózis alkalmazható. Mint fent, vagy naponta 1000 mg metilprednizolon adandó intravénásan 3 napig, az orvos megítélése alapján. Ha nincs javulás, vagy az állapot romlik, más immunszuppresszánsok alkalmazása mérlegelendőb. a Részletekért olvassa el a tocilizumab alkalmazási előírását. b A kezelésre nem reagáló CRS-t az intézeti ajánlások szerint kell kezelni. c A CRS-nek tulajdonítható. Láz nem mindig van jelen a hypotoniával vagy a hypoxiával egyidejűleg, mivel azt elfedhetik a beavatkozások, például a lázcsillapítók vagy a citokinellenes kezelés (pl. tocilizumab vagy kortikoszteroidok). d Az alacsony-áramlású nasalis kanül ?6 l/perc, a magas áramlású nasalis kanül >6 l/perc. e Az ASTCT CRS osztályozása alapján (Lee és munkatársai, 2019). Neurológiai toxicitások, beleértve az ICANS-t is A TECVAYLI-kezelés után súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitások fordultak elő, köztük immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) is. A betegeket a kezelés alatt monitorozni kell a neurológiai toxicitásokra utaló jelek és tünetek észlelése érdekében, és azokat azonnal kezelni kell. A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy orvoshoz kell fordulniuk, ha neurológiai toxicitások okozta jelek vagy tünetek alakulnak ki. A neurológiai toxicitás első jelére, beleértve az ICANS-t is, a betegeket azonnal vizsgálni, és a súlyosság alapján kezelni kell. Azokat a betegeket, akiknél 2. vagy magasabb fokozatú ICANS-t észlelnek, vagy akiknél a TECVAYLI előző adagja után 3. fokozatú ICANS első megjelenését észlelik, arra kell utasítani, hogy maradjanak az egészségügyi intézmény közelében, és 48 órán át naponta monitorozni kell őket a jelek és tünetek észlelése érdekében. ICANS és egyéb neurológiai toxicitások esetén a TECVAYLI-kezelést fel kell függeszteni, amint azt a 3. táblázat mutatja (lásd 4.2 pont). Az ICANS lehetősége miatt a betegeknek azt kell javasolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek munkagépeket a felépítő adagolási rend szerint adott TECVAYLI-kezelés alatt, és a felépítő adagolási rend szerinti TECVAYLI-kezelés befejezését követő 48 órán át, valamint abban az esetben, ha bármilyen, újonnan megjelenő neurológiai tünetük van (lásd 4.7 pont). A neurológiai toxicitások kezelése A neurológiai toxicitás, beleértve az ICANS-t is, első jeleinél mérlegelni kell a beteg neurológiai vizsgálatát. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. A TECVAYLI-kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni (lásd 3. táblázat). A súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitások esetén intenzív osztályos ellátást és szupportív terápiát kell biztosítani. A neurológiai toxicitások (pl. ICANS, egyidejűleg zajló CRS-sel vagy anélkül) kezelését az 5. táblázat foglalja össze. 5. táblázat: Az immun-effektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) kezelésére vonatkozó ajánlások Fokozat Jelentkező tüneteka Egyidejű CRS Nincs egyidejű CRS 1. fokozat ICE-pontszám 7-9b Vagy csökkent tudatszintc: a beteg spontán ébred. A CRS kezelése a 4. táblázat szerint. A neurológiai tünetek monitorozása és neurológiai konzílium és vizsgálat mérlegelése, az orvos megítélése alapján. A neurológiai tünetek monitorozása és neurológiai konzílium és vizsgálat mérlegelése, az orvos megítélése alapján. Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. 2. fokozat ICE-pontszám 3-6b Vagy csökkent tudatszintc: a beteg hangra ébred. A CRS kezelésére adjon tocilizumabot a 4. táblázat szerint. Ha a tocilizumab-kezelés elkezdése után nincs javulás, adjon 6 óránként 10 mg dexametazontd intravénásan, ha már nem szed más kortikoszteroidot. Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le. Adjon 6 óránként 10 mg dexametazontd intravénásan. Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le. Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. Szükség szerint neurológiai és egyéb szakorvosi konzílium és további vizsgálatok mérlegelése. 3. fokozat ICE-pontszám 0-2b Vagy csökkent tudatszintc: a beteg kizárólag taktilis ingerekre ébred, vagy görcsrohamokc, az alábbiak valamelyikével: • bármilyen (fokális vagy generalizált) görcsroham, ami gyorsan megszűnik, vagy • convulsióval nem járó görcsroham az elektroenkefalogramon (EEG), ami beavatkozás hatására megszűnik, vagy emelkedett intracranialis nyomás: fokális/lokális oedema látható az idegrendszeri képalkotó vizsgálattalc. A CRS kezelésére adjon tocilizumabot a 4. táblázat szerint. Emellett adjon 10 mg dexametazontd intravénásan a tocilizumab első dózisa mellé, és 6 óránként adjon újabb dózist. Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le. Adjon 6 óránként 10 mg dexametazontd intravénásan. Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le. Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. Szükség szerint neurológiai és egyéb szakorvosi konzílium és további vizsgálatok mérlegelése. 4. fokozat ICE-pontszám 0b Vagy csökkent tudatszint, az alábbiak valamelyikével: • a beteg nem ébreszthető, vagy erőteljes vagy ismétlődő taktilis ingereket igényel az ébresztéshez, vagy ? stupor vagy coma, vagy görcsrohamokc, az alábbiak valamelyikével: • életveszélyes, tartós görcsroham (> 5 perc), vagy • ismétlődő, klinikailag vagy az agyi elektromos aktivitásban észlelhető görcsroham, a rohamok között a kiindulási állapotra történő visszatérés nélkül, vagy motoros eltérésekc: • mély, fokális motoros gyengeség, mint például a hemiparesis vagy paraparesis, vagy emelkedett intracranialis nyomás/cerebralis oedemac, jelekkel és tünetekkel, mint például: • diffúz cerebralis oedema látható az idegrendszeri képalkotó vizsgálaton, vagy • decerebrált vagy decorticált tartás, vagy • a VI. agyideg bénulása, vagy • papilla oedema, vagy ? Cushing-triász. A CRS kezelésére adjon tocilizumabot a 4. táblázat szerint. Mint fent, vagy naponta 1000 mg metilprednizolon intravénás adása mérlegelendő az első dózis tocilizumab mellé, és folytassa a napi 1000 mg metilprednizolon intravénás adását 2 vagy több napig. Mint fent, vagy naponta 1000 mg metilprednizolon intravénás adása mérlegelendő 3 napig. Ha javulás van, akkor kezelje a fentiek szerint. Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. Szükség szerint neurológiai és egyéb szakorvosi konzílium és további vizsgálatok mérlegelése. Emelkedett intracranialis nyomás/cerebralis oedema esetén kezelje az erre vonatkozó intézeti kezelési irányelvek szerint. a A kezelést a legsúlyosabb, olyan esemény határozza meg, ami semmilyen más oknak nem tulajdonítható. b Ha a beteg ébreszthető, és képes elvégezni az immuneffektorsejtes encephalopathia (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy - ICE) tesztet, értékelje: az orientációt (tudja az évet, hónapot, várost, kórházat = 4 pont); megnevezést (mutasson rá/ nevezzen meg 3 tágyat, pl. mutasson rá az órára, tollra, gombra = 3 pont); utasítások követését (pl. "mutassa fel 2 ujját" vagy "csukja be a szemét, és öltse ki a nyelvét" = 1 pont); íráskészséget, hogy írjon le egy standard mondatot = 1 pont); és figyelmet (számoljon vissza 100-tól tízesével = 1 pont). Ha a beteg nem ébreszthető, vagy nem képes megcsinálni az ICE tesztet (4. fokozatú ICANS) = 0 pont. c Más oknak nem tulajdonítható. d Minden, dexametazon adására történő hivatkozás dexametazont vagy azzal egyenértékűt jelent. Fertőzések A TECVAYLI-t kapó betegeknél súlyos, életveszélyes vagy végzetes kimenetelű fertőzésekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A TECVAYLI-kezelés alatt új vagy reaktiválódott vírusfertőzések fordultak elő. A TECVAYLI-kezelés alatt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) is előfordult. A betegeket a TECVAYLI-kezelés előtt és alatt monitorozni kell a fertőzésekre utaló jelek és tünetek észlelése érdekében és azokat megfelelően kezelni kell. A helyi kezelési irányelveknek megfelelően profilaktikus antimikrobás szereket kell adni. A TECVAYLI-kezelést, a felépítő adagolási rend szerint, nem szabad aktív fertőzésben szenvedő betegeknél alkalmazni. A későbbi dózisok esetén a TECVAYLI-kezelést fel kell függeszteni, amint azt a 3. táblázat mutatja (lásd 4.2 pont). Hepatitis B-vírus reaktiválódás Hepatitis B-vírus reaktiválódás fordulhat elő a B-sejtek ellen irányuló gyógyszerekkel kezelt betegeknél, és bizonyos esetekben ez fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozhat. Azoknál a betegeknél, akiknél a pozitív HBV-szerológia bizonyított, a TECVAYLI-kezelés alatt és a TECVAYLI-kezelés befejezése után még legalább 6 hónapig a HBV-reaktiválódás klinikai és laboratóriumi jeleit monitorozni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a TECVAYLI-kezelés alatt HBV-reaktiválódás alakul ki, a TECVAYLI-kezelést fel kell függeszteni, amint azt a 3. táblázat mutatja, és a helyi kezelési irányelvek szerint kell kezelni őket (lásd 4.2 pont). Hypogammaglobulinaemia A TECVAYLI-t kapó betegeknél hypogammaglobulinaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A TECVAYLI-kezelés alatt az immunglobulinszinteket monitorozni kell. A hypogammaglobulinaemia kezelésére a betegek 39%-ánál intravénás vagy subcutan immunglobulinterápiát alkalmaztak. A betegeket a helyi kezelési irányelvek szerint kell kezelni, beleértve fertőzések elleni óvintézkedéseket, az antibiotikus vagy antiviralis profilaxist, és az immunglobulin pótlás adását is. Védőoltások A TECVAYLI adásakor a védőoltásokra adott immunválasz csökkenhet. A TECVAYLI-kezelés során vagy azt követően alkalmazott élő vírusokat tartalmazó védőoltásokkal végzett immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Az élő vírusokat tartalmazó védőoltásokkal való immunizálás nem ajánlott a kezelés elkezdése előtti legalább 4 hétben, a kezelés alatt és a kezelést követően legalább 4 hétig. Neutropenia A TECVAYLI-t kapott betegeknél neutropeniáról és lázas neutropeniáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A teljes vérképet monitorozni kell a vizsgálat megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeresen. A helyi kezelési irányelveknek megfelelően szupportív kezelést kell biztosítani. A neutropeniás betegeket monitorozni kell a fertőzésre utaló jelek észlelése érdekében. A TECVAYLI-kezelést fel kell függeszteni, amint azt a 3. táblázat mutatja (lásd 4.2 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A TECVAYLI nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ICANS lehetősége miatt a TECVAYLI-t kapó betegeknél fennáll a csökkent tudatszint kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). A betegeket, arra kell utasítani, hogy kerüljék a gépjárművezetést vagy a munkagépek vagy a potenciálisan veszélyes gépek kezelését a TECVAYLI felépítő adagolási rend szerinti kezelése alatt, és a TECVAYLI felépítő adagolási rend szerinti kezelésének befejezését követő 48 órán át, valamint abban az esetben, ha bármilyen, újonnan megjelenő neurológiai tünetük van (1. táblázat) (lásd 4.2 és 4.4 pont). 4.9 Túladagolás Jelek és tünetek A teklisztamab maximális tolerált dózisát nem határozták meg. A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg/ttkg-os dózisokat alkalmaztak. Kezelés Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a mellékhatások okozta valamennyi jel és tünet észlelése érdekében, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése szükséges. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A TECVAYLI-val interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A TECVAYLI-kezelés elkezdésével járó kezdeti citokinfelszabadulás szuppresszálhatja a CYP450 enzimeket. A kölcsönhatások legmagasabb kockázata várhatóan a felépítő adagolási rend szerinti TECVAYLI-kezelés elkezdésétől legfeljebb az első fenntartó dózis utáni 7 nap vagy a citokinfelszabadulási szindróma alatt van. Ezalatt az időszak alatt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokat (pl. ciklosporin) kapnak, monitorozni kell a toxicitást vagy a gyógyszer koncentrációit. Az egyidejűleg adott gyógyszer dózisát szükség szerint módosítani kell. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A betegeknél a leggyakoribb, bármilyen fokozatú mellékhatás a hypogammaglobulinaemia (75%), a citokinfelszabadulási szindróma (72%), a neutropenia (71%), az anaemia (55%), a musculoskeletalis fájdalom (52%), a fáradtság (41%), a thrombocytopenia (40%), az injekció beadási helyén jelentkező reakció (38%), a felső légúti fertőzés (37%), a lymphopenia (35%), a hasmenés (28%), a pneumonia (28%), a hányinger (27%), a láz (27%), a fejfájás (24%), a köhögés (24%), a székrekedés (21%) és a fájdalom (21%) volt. A TECVAYLI-t kapott betegek 65%-ánál számoltak be súlyos mellékhatásokról, köztük pneumoniáról (16%), COVID-19-ről (15%), citokinfelszabadulási szindrómáról (8%), szepszisről (7%), lázról (5%), musculoskeletalis fájdalomról (5%), akut vesekárosodásról (4,8%), hasmenésről (3,0%), cellulitisről (2,4%), hypoxiáról (2,4%), lázas neutropeniáról (2,4%) és encephalopathiáról (2,4%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A TECVAYLI biztonságossági adatait a MajesTEC-1-ben értékelték, amelyben 165, olyan felnőtt beteg vett részt, akinek myeloma multiplexe volt, és aki monoterápiaként kapta a TECVAYLI-t a javasolt adagolási rend szerint. A TECVAYLI-kezelés medián időtartama 8,5 hónap volt (szélsőértékek: 0,2-24,4 hónap). A 6. táblázat foglalja össze a TECVAYLI-t kapott betegeknél jelentett mellékhatásokat. A TECVAYLI biztonságossági adatait az összes kezelt populációban (N=302) is értékelték, további mellékhatásokat nem azonosítottak. A klinikai vizsgálatok alatt megfigyelt mellékhatások az alábbiakban, gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő az alábbi: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/ 1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre. 6. táblázat: A myeloma multiplexben szenvedő, a TECVAYLI monoterápiában történő alkalmazásakor, a javasolt adaggal kezelt betegeknél észlelt mellékhatások a MajesTEC-1-ben Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság (Minden fokozat) N=165 n (%) Bármilyen fokozatú 3. vagy 4. fokozatú Fertőző betegségek és parazitafertőzések Pneumonia1 Nagyon gyakori 46 (28%) 32 (19%) Sepsis2 Gyakori 13 (7,9%) 11 (6,7%) COVID-193 Nagyon gyakori 30 (18%) 20 (12%) Felső légúti fertőzés4 Nagyon gyakori 61 (37%) 4 (2,4%) Cellulitis Gyakori 7 (4,2%) 5 (3,0%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia Nagyon gyakori 117 (71%) 106 (64%) Lázas neutropenia Gyakori 6 (3,6%) 5 (3,0%) Thrombocytopenia Nagyon gyakori 66 (40%) 35 (21%) Lymphopenia Nagyon gyakori 57 (35%) 54 (33%) Anaemia5 Nagyon gyakori 90 (55%) 61 (37%) Leukopenia Nagyon gyakori 29 (18%) 12 (7,3%) Hypofibrinogenaemia Gyakori 16 (9,7%) 2 (1,2%) Immunrendszeri betegségek és tünetek Citokinfelszabadulási szindróma Nagyon gyakori 119 (72%) 1 (0,6%) Hypogammaglobulinaemia6 Nagyon gyakori 123 (75%) 3 (1,8%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperamylasaemia Gyakori 6 (3,6%) 4 (2,4%) Hyperkalaemia Gyakori 8 (4,8%) 2 (1,2%) Hypercalcaemia Nagyon gyakori 19 (12%) 5 (3,0%) Hyponatraemia Gyakori 13 (7,9%) 8 (4,8%) Hypokalaemia Nagyon gyakori 23 (14%) 8 (4,8%) Hypocalcaemia Gyakori 12 (7,3%) 0 Hypophosphataemia Nagyon gyakori 20 (12%) 10 (6,1%) Hypoalbuminaemia Gyakori 4 (2,4%) 1 (0,6%) Hypomagnesaemia Nagyon gyakori 22 (13%) 0 Csökkent étvágy Nagyon gyakori 20 (12%) 1 (0,6%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma Gyakori 5 (3,0%) 0 Encephalopathia7 Gyakori 16 (9,7%) 0 Perifériás neuropathia8 Nagyon gyakori 26 (16%) 1 (0,6%) Fejfájás Nagyon gyakori 39 (24%) 1 (0,6%) Érbetegségek és -tünetek Vérzés9 Nagyon gyakori 20 (12%) 5 (3,0%) Hypertonia10 Nagyon gyakori 21 (13%) 9 (5,5%) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Hypoxia Gyakori 16 (9,7%) 6 (3,6%) Dyspnoe11 Nagyon gyakori 22 (13%) 3 (1,8%) Köhögés12 Nagyon gyakori 39 (24%) 0 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori 47 (28%) 6 (3,6%) Hányás Nagyon gyakori 21 (13%) 1 (0,6%) Hányinger Nagyon gyakori 45 (27%) 1 (0,6%) Székrekedés Nagyon gyakori 34 (21%) 0 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Musculoskeletalis fájdalom13 Nagyon gyakori 85 (52%) 14 (8,5%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Nagyon gyakori 45 (27%) 1 (0,6%) Az injekció beadási helyén fellépő reakció14 Nagyon gyakori 62 (38%) 1 (0,6%) Fájdalom15 Nagyon gyakori 34 (21%) 3 (1,8%) Oedema16 Nagyon gyakori 23 (14%) 0 Fáradtság17 Nagyon gyakori 67 (41%) 5 (3,0%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett kreatininszint a vérben Gyakori 9 (5,5%) 0 Transzaminázszint-emelked és18 Gyakori 16 (9,7%) 4 (2,4%) Emelkedett lipázszint Gyakori 10 (6,1%) 2 (1,2%) Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben Nagyon gyakori 18 (11%) 3 (1,8%) Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz szint Gyakori 16 (9,7%) 5 (3,0%) Megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő Gyakori 13 (7,9%) 2 (1,2%) Emelkedett INR-érték (nemzetközi normalizált arány) Gyakori 10 (6,1%) 2 (1,2%) A nemkívánatos eseményeket a MedDRA 24.0 verzió alkalmazásával kódolták. Megjegyzés: Az eredmény tartalmazza a CRS és az ICANS diagnózisát, a CRS és az ICANS tünetei azonban kizárásra kerültek. 1 A pneumoniába beletartozik az Enterobacter okozta pneumonia, az alsó légúti fertőzés, a vírusos alsó légúti fertőzés, a Metapneumovirus pneumonia, a Pneumocystis jirovecii pneumonia, a pneumonia, az adenovírus okozta pneumonia, a bakteriális pneumonia, Klebsiella pneumonia, a Moraxella pneumonia, a Pneumococcus pneumonia, a Pseudomonas pneumonia, a légúti óriássejtes vírus (respiratory syncytial virus, RSV) okozta pneumonia, a Staphylococcus pneumonia és a virális pneumonia. 2 A sepsisbe beletartozik a bacteriaemia, a meningococcus sepsis, a neutropeniás sepsis, a Pseudomonas okozta bacteriaemia, a Pseudomonas sepsis, a sepsis és a Staphylococcus bacteriaemia. 3 A COVID-19-be beletartozik a tünetmentes COVID-19 és a COVID-19. 4 A felső légúti fertőzésbe beletartozik a bronchitis, a nasopharyngitis, a pharyngitis, a légúti fertőzés, a bakteriális légúti fertőzés, a rhinitis, a rhinovirus fertőzés, a sinusitis, a tracheitis, a felső légúti fertőzés és a vírusos felső légúti fertőzés. 5 Az anaemiába beletartozik az anaemia, a vashiány és a vashiányos anaemia. 6 A hypogammaglobulinaemiába beletartoznak azok a betegek, akiknél hypogammaglobulinaemia nemkívánatos esemény, hypoglobulinaemia, csökkent immunglobulinszint lépnek fel és/vagy azok a betegek, akiknél a laboratóriumi IgG-szint alacsonyabb mint 500 mg/dl a teklisztamab-kezelés után. 7 Az encephalopathiába beletartozik a zavart állapot, a csökkent tudatszint, a lethargia, a memóriazavar és a somnolentia. 8 A perifériás neuropathiába beletartozik a dysaesthesia, a hypaesthesia, az oralis hypaesthesia, a neuralgia, a paraesthesia, az oralis paraesthesia, a perifériás szenzoros neuropathia és az ischias. 9 A vérzésbe beletartozik a conjunctivalis vérzés, az epistaxis, a haematoma, a haematuria, a haemoperitoneum, az aranyeres vérzés, a gastrointestinalis traktus alsó szakaszából származó vérzés, a melaena, a szájüregi vérzés és a subduralis haematoma. 10 A hypertoniába beletartozik az esszenciális hypertonia és a hypertonia. 11 A dyspnoéba beletartozik az akut légzési elégtelenség, a dyspnoe és a terheléses dyspnoe. 12 A köhögésbe beletartozik az allergiás köhögés, a köhögés, a produktív köhögés és a felső légúti köhögés szindróma. 13 A musculoskeletalis fájdalomba beletartozik az arthralgia, a hátfájás, a csontfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis fájdalom, a myalgia, a nyakfájás és a végtagfájdalom. 14 Az injekció beadási helyén jelentkező reakcióba beletartozik a véraláfutás az injekció beadási helyén, a cellulitis az injekció beadási helyén, a diszkomfortérzés az injekció beadási helyén, az erythema az injekció beadási helyén, a haematoma az injekció beadási helyén, az induratio az injekció beadási helyén, a gyulladás az injekció beadási helyén, az oedema az injekció beadási helyén, a pruritus az injekció beadási helyén, a bőrkiütés az injekció beadási helyén, az injekció beadási helyén jelentkező reakció és a duzzanat az injekció beadási helyén. 15 A fájdalomba beletartozik a fülfájás, a bordaívtől a medencéig terjedő hasi-háti régió fájdalma, a lágyéktáji fájdalom, a nem szív eredetű mellkasi fájdalom, az oropharyngealis fájdalom, a fájdalom, az állkapocs fájdalom, a fogfájás és a daganatos fájdalom. 16 Az oedemába beletartozik az arc oedema, a folyadéktúlterhelés, a perifériás oedema és a perifériás duzzanat. 17 A fáradtságba beletartozik a gyengeség, fáradtság és a rossz közérzet. 18 A transzamináz-emelkedésbe beletartozik az emelkedett alanin-aminotranszferázszint és az emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint. Kiválasztott mellékhatások leírása Citokinfelszabadulási szindróma A MajesTEC-1 vizsgálatban (N = 165) citokinfelszabadulási szindrómáról a betegek 72%-ánál számoltak be a TECVAYLI-kezelés után. A betegek egyharmadánál (33%) tapasztaltak egynél több CRS-eseményt. A legtöbb betegnél az 1. felépítő dózis (44%), a 2. felépítő dózis (35%) vagy az első fenntartó dózis (24%) után észlelték a CRS-t. A betegek kevesebb mint 3%-ánál alakult ki a CRS első megjelenése a TECVAYLI rákövetkező dózisai után. A CRS esemény 1. fokozatú (50%), 2. fokozatú (21%) vagy 3. fokozatú volt (0,6%). CRS megjelenéséig eltelt medián idő 2 nap volt (szélsőértékek: 1-6 nap) a legutóbbi dózis után, és a medián időtartama 2 nap volt (szélsőértékek: 1 - 9 nap). A CRS-sel járó leggyakoribb jelek és tünetek a láz (72%), a hypoxia (13%), a hidegrázás (12%), a hypotonia (12%), a sinus tachycardia (7%), a fejfájás (7%) és az emelkedett májenzimszintek (aszpartát-aminotranszferáz és alanin-aminotranszferáz emelkedés, mindegyik 3,6%) voltak. A MajesTEC-1 vizsgálatban CRS események 32%-ánál tocilizumabot, 11%-ánál kortikoszteroidokat és 3%-ánál kortikoszteroidokkal kombinált tocilizumabot alkalmaztak a CRS kezelésére. Neurológiai toxicitások, beleértve az ICANS-t is A MajesTEC-1 vizsgálatban (N = 165) neurológiai toxicitás eseményekről a TECVAYLI-t kapó betegek 15%-ánál számoltak be. A neurológiai toxicitás esemény 1. fokozatú (8,5%), 2. fokozatú (5,5%) vagy 4. fokozatú volt (<1%). A leggyakrabban jelentett neurológiai toxicitás esemény a fejfájás volt (8%). ICANS-ról, köztük 3. és súlyosabb fokozatú esetekről számoltak be klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően. Az ICANS leggyakoribb klinikai manifesztációi a zavart állapot, a csökkent tudatszint, a dezorientáció, a dysgraphia, az aphasia, az apraxia és a somnolencia voltak. A neurológiai toxicitás felléphet a CRS-sel egyidejűleg, a CRS megszűnését követően, vagy CRS kialakulása nélkül is. A megfigyelés alapján az ICANS kezdetéig eltelt idő 0 és 21 nap között volt a legutóbbi dózis után. Immunogenitás A MajesTEC-1 vizsgálatban subcutan teklisztamab-monoterápiával kezelt betegeknél elektrokémiai lumineszcencia alapú vizsgálattal értékelték a teklisztamab ellenes antitesteket. Egy betegnél alakultak ki alacsony titerben teklisztamab ellenes, neutralizáló antitestek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer-konjugátumok, ATCkód: L01FX24 Hatásmechanizmus A teklisztamab egy teljes méretű, IgG4-PAA bispecifikus antitest, amelynek célpontja a T-sejtek felszínén expresszálódó CD3-receptor és a B-sejt maturációs antigén (BCMA), ami a malignus myeloma multiplex B sejtvonal sejtjei, valamint késői stádiumú B-sejtek és plazmasejtek felszínén expresszálódik. Kettős kötődési helyeivel a teklisztamab képes a CD3+ T-sejteket a BCMA+-sejtek szoros közelségébe vonzani, ami T-sejt-aktivációt és a BCMA+-sejtek ezt követő lysisét és pusztulását eredményezi, amit a szekretált performin és a citotoxikus T-sejtek szekretoros vesiculumaiban tárolt, különböző granzimek mediálnak. Ez a hatás a T-sejt receptor specificitásra vagy az antigénprezentáló sejtek felszínén lévő major hisztokompatibilitási komplex (MHC) 1 osztály molekulákra való tekintet nélkül alakul ki. Farmakodinámiás hatások A kezelés első hónapja alatt a T-sejtek aktivációját, a T-sejtek redistribúcióját, a B-sejtek redukcióját és a szérum citokinek indukcióját figyelték meg. A teklisztamab-kezelés első hónapja alatt a reszponderek többségénél az oldható BCMA csökkenését, és a teklisztamabra adott fokozott válaszreakció esetén az oldható BCMA nagyobb arányú csökkenését figyelték meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság A TECVAYLI-monoterápia hatásosságát relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél egy egykarú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, I/II. fázisú vizsgálatban (MajesTEC-1) értékelték. A vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik legalább három korábbi kezelést kaptak, köztük proteaszóma-inhibitort, egy immunmodulátor szert és egy anti-CD38 monoklonális antitestet. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél stroke vagy görcsroham fordult elő az elmúlt 6 hónapban, azokat a betegeket, akiknek az Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménypontszáma (ECOG PS) ?2 volt, akiknek plazmasejtes leukémiája, ismert, aktív központi idegrendszeri érintettsége volt vagy a myeloma multiplex meningealis érintettségének klinikai jeleit mutatták, aktív vagy az anamnézisükben szereplő, dokumentált autoimmun betegségük volt, a vitiligo, az 1-es típusú cukorbetegség és a korábbi autoimmun thyreoiditis kivételével. A TECVAYLI 0,06 mg/ttkg-os és 0,3 mg/ttkg-os felépítő dózisait a betegek subcutan kapták, amit ezt követően a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig hetente egyszer a TECVAYLI 1,5 mg/ttkg-os, subcutan adott fenntartó dózisát adagolták. Azok a betegek, akiknél a teljes válasz (CR) vagy annál jobb válasz legalább 6 hónapig fennállt, alkalmasak voltak az adagolás gyakoriságának kéthetenkénti, 1,5 mg/ttkg subcutan dózisra történő csökkentésére a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig (lásd 4.2 pont). Az 1. felépítő dózis és a 2. felépítő dózis közötti medián időtartam 2,9 nap (szélsőértékek: 2-7 nap) volt. A 2. felépítő dózis és az első fenntartó dózis közötti medián időtartam 3,1 nap (szélsőértékek: 2-9 nap) volt. A betegeket a TECVAYLI felépítő adagolási rend szerinti minden egyes dózisának beadása után monitorozás céljából legalább 48 órán át hospitalizálták. A hatásossági populációba 165 beteg tartozott. A medián életkor 64 év volt (szélsőértékek: 33-84 év), a betegek 15%-a ?75 éves; 58%-a volt férfi; 81%-a volt fehér bőrű, 13%-a volt fekete bőrű, 2%-a volt ázsiai. A vizsgálatba történő belépéskor a nemzetközi stádium-meghatározás (International Staging System - ISS) szerint a betegek 52%-a I. stádiumú, 35%-a II. stádiumú, és 12%-a III. stádiumú volt. Nagy kockázatú citogenetikai eltérés (del(17p). t(4;14) vagy t(14; 16) megléte) a betegek 26%-ánál volt jelen. A betegek 17%-ának volt extramedulláris plasmacytomája. A myeloma multiplex kezdeti diagnózisától a beválogatásig eltelt medián időtartam 6 év (szélsőértékek: 0,8-22,7 év) volt. A korábbi kezelések medián száma 5 (szélsőértékek: 2-14) volt, és a betegek 23%-a kapott 3 korábbi kezelést. A betegek 82%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt, és a betegek 4,8%-a kapott korábban allogén transzplantációt. A betegek 78%-a volt refrakter három gyógyszercsoportra (refrakter a proteaszóma-inhibitorra, egy immunmodulátor szerre és egy anti-CD38 monoklonális antitestre). A hatásossági eredmények a teljes válaszarányon alapultak, amit egy független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése határozott meg, az International Myeloma Working Group (IMWG) kritériumai alapján (lásd 7. táblázat). 7. táblázat: A MajesTEC-1-vizsgálat hatásossági eredményei Összes kezelt (N = 165) Teljes válaszarány (ORR: sCR, CR, VGPR, PR) n (%) 104 (63,0%) 95%-os CI (%) (55,2%; 70,4%) Szigorú teljes válasz (sCR) 54 (32,7%) Teljes válasz (CR) 11 (6,7%) Nagyon jó részleges válasz (VGPR) 32 (19,4%) Részleges válasz (PR) 7 (4,2%) A válaszreakció időtartama (DOR) (hónap) A reagálók száma DOR (hónap): medián érték (95%-os CI) 104 18,4 (14,9; NE)1 A első válaszreakcióig eltelt idő (hónap) A reagálók száma Medián Tartomány 104 1,2 (0,2; 5,5) MRD-negativitási arány2 az összes kezelt betegnél, n (%) [N = 165] 44 (26,7%) 95%-os CI (%) (20,1%; 34,1%) MRD-negativitási arány2,3 a CR-t vagy sCR-t elérő betegeknél, n (%) [N = 65] 30 (46,2%) 95%-os CI (%) (33,7%; 59,0%) 1 NE = Nem becsülhető 2 Meghatározása szerint az MRD negativitási arány azoknak a résztvevőknek az aránya, akik MRD negatív státuszt értek el (ami 10-5) a kezdő dózis után bármely időpontban, és a progresszív betegség (PD) vagy a későbbi, myeloma ellenes kezelés előtt. 3 Csak a CR/sCR elérését követő 3 hónapon belüli, a halálig/progresszióig/rákövetkező kezelésig (kizárólag) bekövetkező MRD értékelést (10-5 vizsgálati küszöbérték) vették figyelembe. Az adagolási rend módosítását követő medián követési idő 12,6 (tartomány: 1,0-24,7) hónap volt azoknál a betegeknél, akiket kéthetenkénti 1,5 mg/ttkg-os subcutan adagolásra állítottak át. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TECVAYLI vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A teklisztamab megközelítőleg a dózissal arányos farmakokinetikai tulajdonságokat mutatott a subcutan adást követően, a 0,08 mg/ttkg-os és 3 mg/ttkg-os dózistartományban (ami a javasolt dózis 0,05-2,0-szerese). A dinamikus egyensúlyi állapotbeli expozíció 90%-át 12, heti fenntartó dózis alkalmazása után érték el. Az átlagos akkumulációs arány az első és a 13. heti, 1,5 mg/ttkg-os teklisztamab fenntartó dózis között, a Cmax esetén 4,2-szeres, a Ctrough esetén 4,1-szeres és az AUCtau esetén 5,3-szoros volt. A teklisztamab Cmax, Ctrough és AUCtau értékeit a 8. táblázat mutatja. 8. táblázat: A teklisztamab 13. heti javasolt fenntartó dózisának (1,5 mg/ttkg-os) farmakokinetikai paraméterei a relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a MajesTEC-1 vizsgálatban Farmakokinetikai paraméter Teklisztamab Geometriai átlag (CV%) Cmax (µg/ml) 23,8 (55%) Ctrough (µg/ml) 21,1 (63%) AUCtau (µg×h/ml) 3838 (57%) Cmax = Maximális szérum-teklisztamab-koncentráció; Ctrough = A következő dózis beadása előtt megfigyelt szérumteklisztamab-koncentráció; CV = geometriai variációs együttható; AUCtau = A koncentráció-idő-görbe alatti terület a hetenkénti adagolási intervallum alatt. Abszorpció A teklisztamab átlagos biohasznosulása subcutan alkalmazva 72% volt. A teklisztamab medián (tartomány) tmax-értéke az első dózis után 139 óra (19-168), a 13. heti fenntartó dózis után pedig 72 óra (24-168) volt. Eloszlás Az átlagos eloszlási térfogat 5,63 l volt (29%-os variációs koefficiens (CV)). Eliminácó A teklisztamab-clearance idővel csökken, az átlagos (CV%) maximális csökkenés a kiindulási értékhez képest a 13., hetenként adott fenntartó dózisig 40,8% (56%). A clearance geometriai átlaga (CV%) 0,472 l/nap (64%) a 13., hetenként adott fenntartó dózis időpontjában. Azoknál a betegeknél, akik a 13., hetenként adott fenntartó dózis után abbahagyják a teklisztamab-kezelést, várhatóan a teklisztamab-koncentráció a Cmax-ról 50%-kal csökken a tmax után 15 nappal (medián érték) (7-33 nap; 5.-95. percentilis érték), és a teklisztamab koncentráció a Cmax-ról 97%-kal csökken a tmax után 69 nappal (medián érték) (32-163 nap). A populációs farmakokinetikai analízis (a MajesTEC-1 vizsgálat alapján) azt mutatta, hogy az oldható BCMA nem befolyásolta a teklisztamab szérumkoncentrációit. Különleges betegcsoportok A TECVAYLI farmakokinetikai tulajdonságait betöltött 18. évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. A populációs farmakokinetikai analízis eredményei azt mutatják, hogy az életkor (24-84 év) és a nemi hovatartozás nem befolyásolja a teklisztamab farmakokinetikáját. Vesekárosodás A TECVAYLI-val szakmai szabályoknak megfelelő vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. A populációs farmakokinetikai analízisek eredményei azt mutatják, hogy az enyhe vesekárosodás (60 ml/perc/1,73 m2 ? becsült glomerulus filtrációs ráta (eGFR) <90 ml/perc/1,73 m2) vagy a közepesen súlyos vesekárosodás (30 ml/perc/1,73 m2 ? eGFR <60 ml/perc/1,73 m2) nem befolyásolta jelentősen a teklisztamab farmakokinetikáját. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Májkárosodás A TECVAYLI-val szakmai szabályoknak megfelelő vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. A populációs farmakokinetikai analízisek eredményei azt mutatják, hogy az enyhe májkárosodás (összbilirubin magasabb mint a normálérték felső határának (ULN) 1-1,5-szerese és bármilyen aszpartát-aminotranszferázszint (GOT), vagy az összbilirubin ? ULN és a GOT > ULN) nem befolyásolta jelentősen a teklisztamab farmakokinetikáját. Nem állnak rendelkezésre adatok a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Karcinogenitás és mutagenitás A teklisztamab karcinogén vagy genotoxikus potenciálját értékelő állatkísérleteket nem végeztek. Reprodukciós toxicitás és fertilitás A teklisztamabnak a reprodukcióra és a magzati fejlődésre gyakorolt hatásait értékelő állatkísérleteket nem végeztek. A makákóknál végzett, 5 hetes, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban legfeljebb 30 mg/ttkg/hét dózisban (az AUC-expozíció alapján a maximális javasolt humán dózis megközelítőleg 22-szerese), öt hétig, intravénásan adva a teklisztamabot nem tapasztaltak a hím és nőstény szaporítószervekre gyakorolt, figyelemre méltó hatásokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 mg teklisztamabot tartalmazó, 3 ml oldatos injekció (10 mg/ml), I-es típusú üveg injekciós üvegben, elasztomer zárással és lepattintható védőlappal ellátott, rollnizott alumínium kupakkal. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 153 mg teklisztamabot tartalmazó, 1,7 ml oldatos injekció (90 mg/ml), I-es típusú üveg injekciós üvegben, elasztomer zárással és lepattintható védőlappal ellátott, rollnizott alumínium kupakkal. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A TECVAYLI 10 mg/ml és a TECVAYLI 90 mg/ml készítmények potenciális adagolási hibáinak minimálizálása érdekében nagyon fontos, hogy az ebben a pontban adott, az előkészítésre és a beadásra vonatkozó utasításokat szigorúan betartsák. A TECVAYLI-t kizárólag subcutan injekcióban szabad beadni. Ne adja be a TECVAYLI-t intravénásan. A TECVAYLI-t egészségügyi szakembernek kell beadnia olyan környezetben, ahol megfelelően képzett egészségügyi személyzet és megfelelő felszerelés áll rendelkezésre a súlyos reakciók, például a citokinfelszabadulási szindróma kezelésére (lásd 4.4 pont). A TECVAYLI 10 mg/ml és a TECVAYLI 90 mg/ml injekciós üvegek csak egyszeri alkalommal használhatók fel. A fenntartó dózis elérése érdekében a különböző koncentrációjú TECVAYLI injekciókat nem szabad kombinálni. A TECVAYLI előkészítése és beadása során aszeptikus technikát kell alkalmazni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A TECVAYLI előkészítése ? A rendelt dózist minden egyes TECVAYLI injekció esetén ellenőrizni kell. A hibák minimalizálása érdekében, a TECVAYLI injekció előkészítéséhez használja az alábbi táblázatokat. o A 1. felépítő dózishoz a beteg aktuális testtömegén alapuló összdózis, az injekció térfogata és a szükséges injekciós üvegek számának meghatározásához a 10 mg/ml-es TECVAYLI készítmény esetén használja a 9. táblázatot. 9. táblázat: A TECVAYLI injekció térfogata (10 mg/ml) a 1. felépítő dózis esetén (0,06 mg/ttkg) 1. felépítő dózis (0,06 mg/ttkg) Testtömeg (kg) Összdózis (mg) Az injekció térfogata (ml) Az injekciós üvegek száma (1 injekciós üveg = 3 ml) 35-39 2,2 0,22 1 40-44 2,5 0,25 1 45-49 2,8 0,28 1 50-59 3,3 0,33 1 60-69 3,9 0,39 1 70-79 4,5 0,45 1 80-89 5,1 0,51 1 90-99 5,7 0,57 1 100-109 6,3 0,63 1 110-119 6,9 0,69 1 120-129 7,5 0,75 1 130-139 8,1 0,81 1 140-149 8,7 0,87 1 150-160 9,3 0,93 1 o A 2. felépítő dózishoz a beteg aktuális testtömegén alapuló összdózis, az injekció térfogata és a szükséges injekciós üvegek számának meghatározásához a 10 mg/ml-es TECVAYLI készítmény esetén használja a 10. táblázatot. 10. táblázat: A TECVAYLI injekció térfogata (10 mg/ml) a 2. felépítő dózis esetén (0,3 mg/ttkg) 2. felépítő dózis (0,3 mg/ttkg) Testtömeg (kg) Összdózis (mg) Az injekció térfogata (ml) Az injekciós üvegek száma (1 injekciós üveg = 3 ml) 35-39 11 1,1 1 40-44 13 1,3 1 45-49 14 1,4 1 50-59 16 1,6 1 60-69 19 1,9 1 70-79 22 2,2 1 80-89 25 2,5 1 90-99 28 2,8 1 100-109 31 3,1 2 110-119 34 3,4 2 120-129 37 3,7 2 130-139 40 4,0 2 140-149 43 4,3 2 150-160 47 4,7 2 o A fenntartó dózishoz a beteg aktuális testtömegén alapuló összdózis, az injekció térfogata és a szükséges injekciós üvegek számának meghatározásához a 90 mg/ml-es TECVAYLI készítmény esetén használja a 11. táblázatot. 11. táblázat: A TECVAYLI injekció térfogata (90 mg/ml) a fenntartó dózis esetén (1,5 mg/ttkg) Fenntartó dózis (1,5 mg/ttkg) Testtömeg (kg) Összdózis (mg) Az injekció térfogata (ml) Az injekciós üvegek száma (1 injekciós üveg = 1,7 ml) 35-39 56 0,62 1 40-44 63 0,70 1 45-49 70 0,78 1 50-59 82 0,91 1 60-69 99 1,1 1 70-79 108 1,2 1 80-89 126 1,4 1 90-99 144 1,6 1 100-109 153 1,7 1 110-119 171 1,9 2 120-129 189 2,1 2 130-139 198 2,2 2 140-149 216 2,4 2 150-160 234 2,6 2 • Vegye ki a megfelelő TECVAYLI injekciós üveget a hűtőszekrényből (2 °C-8 °C), és hagyja a környezet hőmérsékletére melegedni (15 °C-30 °C), szükség szerint, legalább 15 percig. Ne melegítse a TECVAYLI-t semmilyen más módon. • Amint elérte a környezet hőmérsékletét, az összekeveréshez megközelítőleg 10 másodpercig óvatosan forgassa körbe-körbe az injekciós üveget. Ne rázza össze! • Egy felszívótű segítségével szívja fel a szükséges térfogatú TECVAYLI injekciót az injekciós üveg(ek)ből egy megfelelő méretű fecskendőbe. o Egyetlen injekció térfogata sem haladhatja meg a 2,0 ml-t. A 2,0 ml-nél több oldatot igénylő dózisokat egyenlően ossza szét több fecskendőbe. • A TECVAYLI kompatibilis rozsdamentes acél injekciós tűkkel és polipropilén és polikarbonát fecskendőkkel. • A felszívótűt cserélje le egy megfelelő méretű injekciós tűre. • A TECVAYLI-t a beadás előtt meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e szemcséket, vagy nem színeződött- |