Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szirup. Színtelen, tiszta, édes ízű folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg inozin-acedoben-dimepranolt tartalmaz 1 ml szirupban. Ismert hatású segédanyagok: 1 ml szirup 650 mg szacharózt, 1,8 mg metil-parahidroxibenzoátot és 0,2 mg propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szacharóz Metil-parahidroxibenzoát (E 218) Propil-parahidroxibenzoát (E 216) Nátrium-hidroxid (a pH beállítására, E 524) Citromsav (a pH beállítására, E 330) Tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A LISAC szirup mint egy nem specifikus immunmodulátor, a szokásos antivirális vagy sebészeti kezelés kiegészítő terápiájaként immunkompetens betegeknél az alábbi vírusos fertőzésekben adható: * Felső légúti vírusos infectiók kezelése (pl. akut rhinopharyngitis, akut pharyngitis, akut laryngitis, akut laryngopharyngitis). * Szövődménnyel nem járó, ismétlődő, labialis vagy genitalis, Herpes simplex vírus okozta fertőzések. * Szövődménymentes Herpes zoster-fertőzés (reaktiválódó Herpes zoster vírus- [HZV] fertőzés). * Bőr- vagy nyálkahártya- (genitalis vagy oralis) érintettségű humán papillomavírus- (HPV) fertőzések (pl. condyloma acuminatum). Szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagolást a beteg testtömege és a betegség súlyossága alapján kell meghatározni. A napi összdózist a normál ébrenléti órákra egyenletesen elosztva, egyenlő adagokban kell alkalmazni. A napi 4 g-os adag nem léphető túl. Felnőttek és időskorúak Az ajánlott napi adag 50 mg/ttkg, legfeljebb napi 4 g (általában naponta 3-4-szer 4 adagolófecskendőnyi*, vagyis 3-4-szer 20 ml szirup). Gyermekek és serdülők Napi 50 mg/ttkg, vagy az alábbi táblázat szerint: Testtömeg Adag 9 ttkg alatt Naponta 3-4-szer 0,5 adagolófecskendőnyi* (3-4-szer 2,5 ml) szirup 9-14 ttkg Naponta 3-4-szer 1 adagolófecskendőnyi* (3-4-szer 5 ml) szirup 15-21 ttkg Naponta 3-4-szer 1,5 adagolófecskendőnyi* (3-4-szer 7,5 ml) szirup 21 ttkg felett Felnőtt adag *A pontos adag kimérése érdekében a szirup dobozához mellékelt műanyag adagolófecskendőt kell használni. Az adagolás megkönnyítésére a fecskendő 0,5 ml és 5 ml között osztással van ellátva. A kezelés általános időtartama Akut megbetegedések Rövid lefolyású vírusos megbetegedésekben a kezelést a tünetek megszűnését követően még 1-2 napig vagy tovább kell folytatni az orvos megítélése szerint. A kezelés időtartama általában 5-14 nap. Elhúzódó vírusos megbetegedések A kezelést a tünetek megszűnését követően még 1-2 hétig vagy tovább kell alkalmazni az orvos megítélése szerint. Recidiváló esetek Kezdetben az adag és a kezelés időtartama megegyezik az akut betegségekben alkalmazottal. Ezt követően a tünetmentes betegnél csökkentett fenntartó dózis javasolt - amely felnőtteknél és időseknél napi 2-4 adagolófecskendőnyi (10-20 ml) szirup - a recidíva első tüneteinek megjelenéséig. Ekkor vissza kell térni az akut napi adagolásra, melyet a tünetek megszűnését követően még 1-2 napig szükséges folytatni, majd ismételten a napi fenntartó adag alkalmazása javasolt. A beteg állapotának értékelésére és a további kezelés szükségességének megállapítására irányuló rendszeres monitorozás mellett a kezelés szükség szerint ismételhető. Krónikus megbetegedések Napi 50 mg/ttkg az alábbi adagolás szerint: - tünetmentes esetek: 30 nap adagolás után 60 napos kihagyás. - enyhe tünetek: 60 nap adagolás után 30 nap kihagyás. - súlyos tünetek: 90 nap adagolás után 30 nap kihagyás. Ezen adagolási mód szükség szerint ismételhető. A kezelés során a recidíva tüneteire irányuló monitorozás szükséges. Indikációspecifikus adagolás és időtartam Szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE) Napi 100 mg/ttkg, legfeljebb napi 60-80 ml, folyamatos, hosszú távú kezelés formájában, rendszeres klinikai és laboratóriumi monitorozás, valamint a további kezelés szükségességének újraértékelése mellett. Nagyon súlyos esetekben az ajánlott napi adag túlléphető. Humán papillomavírus okozta genitalis fertőzések Külső genitalis szemölcsök (kivéve a perianalis, az intraanalis vagy a meatusban levő szemölcsöket) vagy endocervix-szel összefüggő HPV-fertőzésekben napi 60 ml a hagyományos helyi kezelés vagy sebészi beavatkozás adjuváns terápiájaként, 14-28 napig az alábbiak szerint: * az alacsony kockázatnak kitett betegeknél 14-28 napon át folyamatosan adagolva, ezt követően legfeljebb 2 hónapos gyógyszermentes időszak a maximális víruseradikáció érdekében; * a magas kockázatnak1 kitett betegeknél a maximális víruseradikáció érdekében 3 hónapon át minden hónapban 1-2 egymást követő héten hetente 5 napig adagolva. 1Genitális HPV-fertőzésekben szenvedő betegeknél a recidívákra vagy cervicalis dysplasiára vonatkozó legújabb elfogadott magas kockázati profil hasonló az egyéb állapotokra jellemző profilokhoz, és az alábbiakat foglalja magába: - genitális HPV-fertőzés az anamnézisben több mint 2 éves időtartammal vagy több mint három hatástalan kezeléssel; - immunszuppresszió az alábbi okok miatt: - recidiváló vagy krónikus fertőzések, vagy bármilyen egyéb, nemi úton terjedő betegség az anamnézisben, - tumorellenes kemoterápia, - rendszeres és mértéktelen alkoholfogyasztás, - rosszul kontrollált diabetes mellitus, - atopia, - orális fogamzásgátlók tartós (legalább 2 éven át történő) használata, - a vörösvértestek folátszintje 660 nmol/l-nál alacsonyabb, - vaginalis promiszkuitás vagy a tartós szexuális partner változása, - analis szex, - 20 ± 3 év feletti életkor, - dohányzás. Az alkalmazás módja A készítmény kizárólag szájon át alkalmazható. A megfelelő adag kiméréséhez a szirup dobozához mellékelt, 5 ml-es osztással ellátott műanyag adagolófecskendőt kell használni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * Aktuálisan zajló köszvényes roham; * Kórosan emelkedett szérumhúgysavszint. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az inozin-acedoben-dimepranol hatására a kiindulási szérum- vagy vizelethúgysavszintek átmenetileg megemelkedhetnek, de általában a normál tartományon belül maradnak (8 mg/dl-t, illetve az ennek megfelelő 420 mikromol/l-t tekintve felső határnak). Ez különösen férfiaknál és mindkét nem esetén az időskorúaknál következhet be. A húgysavszintek emelkedésének oka az, hogy a gyógyszer inozin összetevője emberben húgysavvá bomlik le, azaz a szérumhúgysav-koncentráció emelkedésének oka nem az enzim- vagy a veseclearance-funkciók gyógyszer okozta változása. Ennélfogva a gyógyszer csak fokozott körültekintéssel adható azon betegeknek, akiknek az anamnézisében köszvény, hyperuricaemia, urolithiasis vagy károsodott vesefunkció szerepel. A kezelés során a húgysavszintek rendszeres ellenőrzése szükséges. Tartós (3 hónapnyi vagy hosszabb) alkalmazás során húgyúti kövek képződése előfordulhat. A szérum- és/vagy a vizelethúgysavszint, a májfunkció, a vérkép és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése ajánlott az inozin-dimepranol-acedoben tartós alkalmazása esetén. Néhány betegnél túlérzékenységi reakció (urticaria, angiooedema, anaphylaxia) előfordulhat. Ezekben az esetekben a LISAC-kal történő kezelést abba kell hagyni. Segédanyagok A LISAC szirup metil- és propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz, amelyek (esetleg csak a későbbiekben jelentkező) allergiás reakciókat okozhatnak. Ez a gyógyszer szacharózt tartalmaz. Fogkárosodást okozhat. A LISAC szirup 8 ml-t meghaladó egyszeri adagja több mint 5 g szacharózt tartalmaz, amit diabetes mellitus esetén figyelembe kell venni. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz-malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz-hiányban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az inozin-acedoben-dimepranol nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az inozin-acedoben-dimepranol túladagolására vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az állatkísérletes toxicitási vizsgálatok fényében nem valószínű, hogy a húgysavszintek átmeneti emelkedésén kívül bármilyen súlyos nemkívánatos esemény lépne fel. Túladagolás esetén tüneti és támogató terápia javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az inozin-acedoben-dimepranol egyidejű alkalmazása immunszuppresszív szerekkel kerülendő, mert egymás hatását módosíthatják. Az inozin-acedoben-dimepranol elővigyázatossággal adható együtt xantinoxidáz-gátlókkal vagy a húgysavürítést fokozó hatóanyagokkal, beleértve a vízhajtókat is. Zidovudinnal (azidotimidinnel, AZT-vel) történő egyidejű alkalmazás hatására a zidovudinból történő nukleotidképzés több különböző mechanizmus útján fokozódik, ami a zidovudin biohasznosulásának növekedését és a vérben keringő monocyták intracelluláris foszforilációjának fokozódását eredményezi. Ezáltal az inozin-acedoben-dimepranol megnöveli a zidovudin hatását. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az inozin-acedoben-dimepranollal való kezelés során a legtöbbször megfigyelt, a gyógyszeralkalmazással összefüggő mellékhatás mind felnőtteknél, mind gyermekeknél a vizelet- és a szérumhúgysav-koncentráció átmeneti megemelkedése (értéke általában a normál tartományon belül marad), és rendszerint a kezelés befejezése után néhány nappal visszatér a kiindulási értékre. A mellékhatásokat az alábbi, MedDRA szerinti gyakorisági kategóriákba sorolták: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Gyakoriság Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Pszichiátriai kórképek idegesség, insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás somnolentia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hányás, epigastrialis diszkomfortérzés hasmenés, székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus, bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek polyuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kimerültség, rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei húgysav-vérszint emelkedett, vizelet-húgysavszint emelkedett transzaminázok szintje emelkedett, alkalikusfoszfatáz-vérszint emelkedett, a vér karbamid-nitrogén (BUN) szintjének emelkedése A forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat jelentették az inozin-acedoben-dimepranollal kapcsolatban. Előfordulási gyakoriságuk nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység, anaphylaxiás reakció Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gyomortáji és hasi fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei angioedema, erythema, urticaria Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, Közvetlenül ható vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX05 Az inozin-acedoben-dimepranol szintetikus purinszármazék, amely immunmodulációs és vírusellenes hatásokkal bír. Az immunrendszerre hatva, a sejtes immunválaszt befolyásolva növeli a szervezet saját védekezőképességét; ugyanakkor gátolja a vírusok szaporodását is. Ezen hatások abból erednek, hogy in vivo egyértelműen fokozza a szervezet immunválaszát. Klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inozin-acedoben-dimepranol javítja a csökkent vagy kórosan működő sejtmediált immunitást egy Th1-típusú válasz kiváltása révén, amely a T-lymphocyták érését és differenciálódását, valamint az indukált lymphoproliferatív válaszok potencírozását indítja el a mitogén vagy antigén által aktivált sejtekben. Hasonlóképpen a gyógyszerről azt is kimutatták, hogy modulálja a T-lymphocyták és a természetes ölősejtek (natural-killer, NK sejtek) citotoxicitását és a CD8+ szuppresszor és a CD4+ helper sejtek funkcióit, valamint növeli az IgG és a komplement felszíni markerek számát. Az inozin-acedoben-dimepranol fokozza az IL-1 és IL-2 citokinek termelését, valamint in vitro növeli az IL-2 receptor expresszióját. In vivo szignifikáns mértékben fokozza az endogén IFN-gamma szekrécióját és csökkenti az IL-4 termelését. Továbbá kimutatták, hogy potencírozza a neutrofil granulocyták, a monocyták és a makrofágok kemotaxisát és fagocitaaktivitását. In vivo az inozin-acedoben-dimepranol fokozza a lymphocyták csökkent fehérjeszintézisét és transzlációs képességét, ugyanakkor gátolja a virális RNS-szintézist a következő mechanizmusok révén (melyeknek mértéke még további vizsgálatokat igényel): (1) inozin-mediált orotsav beépítése poliriboszómákba, (2) a poliadenilsav virális mRNS-hez történő kötődésének gátlása, és (3) a transzmembrán-fehérjekomplexek molekuláris reorganizációja történik, amelyek szerepet játszanak a T-sejt specifikus receptor signalling-jában, ami a lymphocyták membránon belüli plazmarészecskéin (IMP-n) keresztül zajlanak, és ami közel háromszorosára növeli a membrán sűrűségét. Az inozin-acedoben-dimepranol in vitro csak nagy koncentrációkban gátolja a cGMP-foszfodiészterázt; ezen koncentrációk az in vivo immunfarmakológiai hatások szempontjából nem vehetők figyelembe. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A gyógyszer két összetevője különböző farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Felszívódás Emberben a per os alkalmazást követően az inozin-acedoben-dimepranol gyorsan felszívódik az emésztőrendszerből, és megjelenik a szisztémás keringésben. Izotópos vizsgálatokban a bevételt követő 8-24 órán belül a vizeletben mért radioaktivitások alapján az N,N-dimetilamino-2-propanol (DIP) és p-acetamido-benzoesav (PAcBA) összetevők felszívódása gyakorlatilag teljesnek tekinthető. Hasonlóképpen, rézuszmajmoknál történő orális alkalmazást követően a radioaktív izotóppal jelölt DIP és PAcBA összetevők intravénás koncentrációinak 94-100%-a mutatható ki a vizeletben. Az inozin-acedoben-dimepranolból származó inozin az endogén inozinnal egyezően a purinlebontás útvonalán metabolizálódik. A felszívódás mennyiségi méréséhez a húgysavszintek emelkedését határozzák meg. Orális alkalmazást (tabletta) követően az exogén inozinnak legfeljebb 70%-a ürül a vizelettel húgysav formájában, a fennmaradó hányad a normál metabolitok, azaz xantin és hipoxantin formájában távozik. Embernél a radioaktív izotóppal jelölt gyógyszer nem alkalmas a keletkező inozin felszívódásának mérésére, mivel a radioaktív izotóp a normál purinmetabolizmus útvonalain keresztül később beépülhet a DNS-be, amit állatkísérletes vizsgálatok meg is erősítettek (radioaktivitás megjelent a nukleotid-frakcióban). Eloszlás A radioaktív izotóppal jelölt gyógyszert majmoknál alkalmazva a radioaktív izotóp a következő szövetekben volt kimutatható (csökkenő sorrendben): vese, tüdő, máj, szív, lép, here, hasnyálmirigy, agy és vázizomzat. Biotranszformáció A készítmény inozin komponense az elimináció során ugyanazon anyagcsere útvonalra (purinlebontás) kerül, mint az endogén inozin. Emberben a fő metabolit a DIP esetében az N-oxid, a PAcBA esetében pedig az o-acil-glükuronid. Embernél 1 gramm izotóppal jelzett inozin-acedoben-dimepranol per os bevételét követően a DIP esetében 3,7 mikrogramm/ml, illetve a PAcBA esetében 9,4 mikrogramm/ml plazmakoncentrációkat mértek a bevétel után 2, illetve 4 órával. Humán dózistolerancia vizsgálatokban a szérumhúgysav-koncentráció növekedése - mint a gyógyszer eredetű inozin mérésének indirekt markere - nem lineáris, és az 1. és 3. óra között ±10% variabilitást mutat. Elimináció 4 gramm/nap dózisú inozin-acedoben-dimepranol per os adása mellett, kromatográfiásan mérve a beadott mennyiség 85%-ának megfelelő PAcBA és metabolitjai választódnak ki a vizelettel 24 óra alatt. A DIP eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A PAcBA eliminációs felezési ideje 50 perc. Humán vizsgálatok szerint steady-state állapotban minden gramm per os bevett inozin-acedoben-dimepranolból 0,147 gramm húgysav választódik ki a vizelettel 24 óra alatt. Biohasznosulás/AUC Orális adagolás mellett a 4. napon elért steady-state állapotnál a PAcBA molekularésznek és metabolitjainak a vizelettel ürülő mennyisége a bevett mennyiségnek legalább 90%-a, a DIP és metabolitjainak vizelettel ürülő mennyisége a bevett adagnak legalább 76%-a volt. A vizelettel ürülő mennyiségek alapján meghatározott "plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC)" a DIP esetében legalább 88%, a PAcBA esetében legalább 77% volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Többváltozós akut, szubakut és krónikus toxikológiai vizsgálatokban egereknél, patkányoknál, kutyáknál, macskáknál és majmoknál az inozin-acedoben-dimepranol napi 1500 mg/ttkg adagok mellett csekély toxicitást mutatott. A legkisebb akut orális LD50 érték a maximális terápiás adag, azaz a 100 mg/ttkg/nap ötvenszerese. Egerekkel és patkányokkal végzett hosszú távú toxikológiai vizsgálatokban nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket. A standard mutagenitási vizsgálatokban, egerekkel és patkányokkal végzett in vivo vizsgálatokban és a humán keringő lymphocytákban végzett in vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak mutagén hatásra utaló eltérést. A maximális javasolt humán terápiás dózis (100 mg/ttkg/nap) legfeljebb hússzorosának megfelelő adagokkal - folyamatos parenterális alkalmazás mellett - egerekkel, patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatokban nem észleltek perinatális toxicitást, embryotoxicitást, teratogenitást vagy a reprodukciós funkciók károsodását (lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A LISAC 150 ml szirupot tartalmazó, fehér HDPE kupakkal, fehér HDPE garanciazárral és átlátszó LDPE tömítőbetéttel lezárt, III. hidrolitikai osztályba sorolt barna üvegben kerül fogalomba. A csomagoláshoz az adagolást megkönnyítő (0,5 ml-től 5,0 ml-ig terjedő) skálával rendelkező adagolófecskendő is tartozik. A fecskendőtest alacsony sűrűségű polietilénből (LDPE), a tolórúd polisztirolból készült. Egy üveg betegtájékoztatóval együtt, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírások: Az első felnyitás után 6 hónapig legfeljebb 25 °C-on tárolható. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-24134/01 1×150 ml III-as típusú barna üveg + LDPE adagolófecskendő 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. október 7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 22. 8 1 OGYÉI/19525/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhességben és a szoptatás teljes időszaka alatt a LISAC alkalmazása (a humán megfigyelések/adatok hiánya miatt) általában nem ajánlott, illetve a várható előnyök és a lehetséges mellékhatások viszonya egyéni mérlegelést igényel. | 
