Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A ranibizumab alkalmazását követően jelentett mellékhatások többsége az intravitrealis injekciós eljárással van összefüggésben.
A ranibizumab injekció beadását követően leggyakrabban jelentett szemészeti mellékhatások: szemfájdalom, ocularis hyperaemia, emelkedett szemnyomás, vitritis, üvegtest-leválás, retinavérzés, látászavar, üvegtesti homályok, conjunctivális bevérzés, a szem irritációja, idegentestérzés a szemekben, fokozott könnytermelés, blepharitis, száraz szem és szemviszketés.
A leggyakrabban jelentett nem szemészeti jellegű mellékhatások: fejfájás, nasopharyngitis és arthralgia.
Kevésbé gyakran jelentett, de súlyosabb mellékhatások közé tartozik az endophthalmitis, a vakság, a retinaleválás, a retinaszakadás és a iatrogen traumás cataracta (lásd 4.4 pont).
A klinikai vizsgálatokban a ranibizumab beadását követően tapasztalt mellékhatásokat az alábbi táblázat foglalja össze.
A mellékhatások táblázatos felsorolása#M
A mellékhatások szervrendszerek és az alábbi megállapodás szerinti gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori Nasopharyngitis
Gyakori Húgyúti fertőzések*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori Anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori Túlérzékenység
Pszichiátriai kórképek
Gyakori Szorongás
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nagyon gyakori Vitritis, üvegtest-leválás, retinavérzés, látászavar, szemfájdalom, üvegtesti homályok, conjunctivális bevérzés, a
szem irritációja, idegentestérzés a szemekben, fokozott könnytermelés, blepharitis, száraz szem, ocularis hyperaemia, szemviszketés.
Gyakori
Retina degeneráció, retina rendellenesség, retina-leválás, retinaszakadás, a retinális pigmenthám leválása, a retinális pigmenthám szakadása, a látásélesség csökkenése, üvegtesti bevérzés, az üvegtest rendellenessége, uveitis, iritis, iridocyclitis, cataracta, subcapsularis cataracta, a hátsó lencsetok homálya, keratitis punctata, cornea abrasio, elülső csarnoki "flare", homályos látás, vérzés az injekció beadása helyén, a szem bevérzése, conjunctivitis, allergiás conjunctivitis, a szem váladékozása, photopsia, photophobia, oculáris diszkomfort, szemhéj oedema, szemhéj fájdalom, conjunctiva hyperaemia.
Nem gyakori
Vakság, endophthalmitis, hypopyon, hyphaema, keratopathia, iris adhesio, cornea depositumok, cornea oedema, cornealis striák, fájdalom az injekció beadása helyén, irritáció az injekció beadása helyén, szokatlan érzés a szemben, szemhéj irritáció.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori Köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori Hányinger
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori Allergiás reakciók (bőrkiütés, csalánkiütés, viszketés, erythema)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Arthralgia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori Emelkedett intraocularis nyomás
#M A mellékhatásokat (a betegek legalább 0,5 százalékpontos arányánál előforduló) nemkívánatos eseményként definiálták, melyek magasabb arányban (legalább 2 százalékpont) fordultak elő a 0,5 mg-os ranibizumab-kezelést kapó betegeknél, mint a kontroll-kezelést (álkezelés vagy verteporfin PDT) kapó betegeknél.
* csak a DMO-ban szenvedő populációban észlelték
A gyógyszercsoporttal kapcsolatos mellékhatások
A nedves AMD-ben végzett, III. fázisú vizsgálatokban a nem ocularis vérzések, a szisztémás VEGF (vascular endothelial growth factor) gátlásával lehetséges összefüggésben álló nemkívánatos esemény általános gyakorisága kismértékben emelkedett a ranibizumabbal kezelt betegeknél. A különböző vérzéseknek azonban nem volt egységes jellemzője. Fennáll az artériás thromboembóliás események, köztük a stroke és a myocardialis infarctus elméleti kockázata a VEGF-gátlók intravitrealis alkalmazását követően. A ranibizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban az artériás thromboembóliás események alacsony előfordulási arányát figyelték meg az AMD-ben, a DMO-ban, a PDR-ben, az RVO-ban és a CNV-ben szenvedő betegeknél, és a ranibizumabbal kezelt és a kontroll-csoportok között nem mutatkozott jelentősebb eltérés.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, érújdonképződés-gátló szerek, ATC kód: S01LA04
A Ranivisio egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.
Hatásmechanizmus
A ranibizumab a humán vaszkuláris endoteliális növekedési faktor-A (VEGF-A) elleni humanizált
rekombináns monoklonális antitest fragmentum. Nagy affinitással kötődik a VEGF-A izoformokhoz (pl. VEGF110, VEGF121 és VEGF165), így meggátolja a VEGF-A kötődését a VEGFR-1 és
VEGFR-2 receptorokhoz. A VEGF-A receptorhoz való kötődés eredményezi az endothelsejtek proliferációját és a neovaszkularizációt, valamint az érfalon keresztül történő szivárgást. A feltételezések szerint ezek mindegyike hozzájárul az időskori makuladegeneráció neovaszkuláris formájának progressziójához, a pathologiás myopiához és CNV-hez vagy a diabeteses macula oedema vagy az RVO következtében kialakuló macula oedema okozta látásromláshoz felnőtteknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Nedves AMD kezelése
Nedves AMD-ben a ranibizumab klinikai biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, álkezelés- vagy aktív kontrollos, 24 hónapig tartó vizsgálatban tanulmányozták, neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegek bevonásával. Összesen 1323 beteget vontak be a vizsgálatokba (879 aktív és 444 kontroll).
Az FVF2598g (MARINA) vizsgálatban 716, minimálisan klasszikus vagy klasszikus elváltozások nélküli okkult lézióval rendelkező beteg került randomizációra 1:1:1 arányban, és kapott havonta 0,3 mg ranibizumab injekciót, 0,5 mg ranibizumab injekciót vagy álkezelést.
Az FVF2587g (ANCHOR) vizsgálatban döntően klasszikus CNV elváltozások miatt kezelt 423 beteg került randomizációra 1:1:1 arányban, és kapott havonta 0,3 mg ranibizumabot, havonta 0,5 mg ranibizumabot vagy verteporfin PDT-t (a vizsgálat megkezdésekor és azt követően 3 havonta, amennyiben a fluorescein angiográfia perzisztáló vagy visszatérő szivárgást mutatott).
A legfontosabb eredményeket az 1. táblázat és az 1. ábra foglalja össze.
1. táblázat Az FVF2598g (MARINA) és az FVF2587g (ANCHOR) vizsgálat eredményei a 12. és
24. hónapban
FVF2598g (MARINA)
FVF2587g (ANCHOR)
Kimenetel
Hónap
Álkezelés (n = 238)
0,5 mg ranibizumab
(n = 240)
Verteporfin PDT (n = 143)
0,5 mg ranibizumab
(n = 140)
A látásélesség
<15 betűnyi csökkenése (%)a
(a látás megtartása, elsődleges végpont)
12.
62%
95%
64%
96%
24.
53%
90%
66%
90%
A látásélesség
?15 betűnyi javulása
(%)a
12.
5%
34%
6%
40%
24.
4%
33%
6%
41%
A látásélesség átlagos változása (betűk)
(SD)a
12.
-10,5 (16,6)
+7,2 (14,4)
-9,5 (16,4)
+11,3 (14,6)
24.
-14,9 (18,7)
+6,6 (16,5)
-9,8 (17,6)
+10,7 (16,5)
a p<0,01
1. ábra A látásélesség átlagos változása a kiindulás és a 24. hónap között az FVF2598g (MARINA) vizsgálatban, valamint az FVF2587g (ANCHOR) vizsgálatban
Mindkét vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a tovább folytatott ranibizumab-kezelés még azon betegek számára is előnyös lehet, akiknek a kezelés első éve alatt a legjobban korrigált látásélessége (best-corrected visual acuity - BCVA) ?15 betűnyit romlott.
A National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőívvel (NEI VFQ-25) mérve, a betegek által jelentett,
a látás működésére gyakorolt, statisztikailag szignifikáns kedvező hatást figyeltek meg a ranibizumabbal mind a MARINA, mind az ANCHOR vizsgálatban, a kontroll-csoporthoz képest.
Az FVF3192g (PIER) vizsgálatban 184, a neovaszkuláris AMD összes formájában szenvedő beteg került randomizációra 1:1:1 arányban, és kapott három hónapig havi egy alkalommal 0,3 mg ranibizumabot, 0,5 mg ranibizumabot vagy ál-injekciót, majd ezt követően 3 havonta kaptak egy injekciót. A vizsgálat 14. hónapjától az álkezelésben részesülő betegek áttérhettek a ranibizumabkezelésre, és a 19. hónaptól gyakoribb kezelés volt lehetséges. A PIER vizsgálatban ranibizumabkezelésben részesülő betegek átlagosan 10 kezelést kaptak.
A látásélesség kezdeti javulását követően (a havi adagolási időszak után) a betegek látásélessége a negyedévenkénti adagolás mellett nagy átlagban romlott, a 12. hónapra visszatért a kiindulási értékre, és ez az eredmény a ranibizumabbal kezelt legtöbb betegnél (82%) megmaradt a 24. hónapig. Az olyan, álkezelést kapott betegekkel nyert korlátozott mennyiségű adat, akik később ranibizumabot kaptak, arra utal, hogy a kezelés korai megkezdése a látásélesség jobb megőrzésével társul.
Az engedélyezés után végzett, két vizsgálatból (MONT BLANC, BPD952A2308 és DENALI,
BPD952A2309) származó adatok megerősítették a ranibizumab hatásosságát, de nem igazoltak a verteporfin (Visudyne PDT) és ranibizumab kombinált alkalmazásából adódó, a ranibizumab monoterápiához viszonyított további hatást.
A PM következtében kialakuló CNV miatti látásromlás kezelése
A ranibizumab klinikai biztonságosságát és hatásosságát a PM következtében kialakuló CNV miatti
látásromlásban szenvedő betegeknél a kettős vak, kontrollos, kulcsfontosságú (pivotális)
F2301 vizsgálat (RADIANCE) 12 hónapos adatai alapján értékelték. Ebben a vizsgálatban 277 beteget randomizáltak 2:2:1 arányban a következő karokra:
• I. csoport (0,5 mg-os ranibizumab, adagolási rend a "stabilitási" kritériumok alapján, melyek definíciója a változatlan BCVA, a két előző, havonkénti vizsgálathoz képest).
• II. csoport (0,5 mg-os ranibizumab, adagolási rend a "betegség aktivitás" kritériumok alapján, melyek definíciója az optikai koherencia tomográfiával és/vagy fluoreszcens angiográfiával vizsgált CNV lézió miatti intra- vagy subretinalis folyadéknak vagy aktív szivárgásnak tulajdonítható látásromlás).
• III. csoport (vPDT - engedélyezett volt, hogy a betegek a 3. hónaptól kezdve ranibizumabkezelést kapjanak).
A II. csoportban, ami a javasolt adagolás (lásd 4.2 pont), a 12 hónapos vizsgálati időszak alatt a betegek 50,9%-ának volt szüksége 1 vagy 2 injekcióra, 34,5%-ának volt szüksége 3-5 injekcióra, és 14,7%-ának volt szüksége 6-12 injekcióra. A II. csoportba tartozó betegek 62,9%-ának nem volt szüksége injekcióra a vizsgálat második 6 hónapja alatt.
A RADIANCE vizsgálat legfontosabb eredményeit a 2. táblázat és az 2. ábra foglalja össze.
2. táblázat 3. és 12. havi eredmények (RADIANCE vizsgálat)
I. csoport
Ranibizumab
0,5 mg
"látás stabilitás"
(n = 105)
II. csoport
Ranibizumab
0,5 mg "betegség aktivitás"
(n = 116)
III. csoport vPDTb
(n = 55)
3. hónap
A BCVA-ban a kiindulási értékhez viszonyított, az 1. és a 3. hónap
között bekövetkező átlagos változás átlagértékea (betű)
+10,5
+10,6
+2,2
Azoknak a betegeknek az aránya, akik javultak:
38,1%
43,1%
14,5%
?15 betűt, vagy elértek ?84 betűt
BCVA-ban
12. hónap
Az injekciók száma, a 12. hónapig bezárólag:
Átlag
4,6
3,5
Nem
értelmezhető
Medián
4,0
2,5
Nem
értelmezhető
A BCVA-ban a kiindulási értékhez viszonyított, az 1. és a 12. hónap között bekövetkező átlagos változás
átlagértéke (betű)
+12,8
+12,5
Nem
értelmezhető
Azoknak a betegeknek az aránya, akik javultak:
?15 betűt, vagy elértek ?84 betűt a
53,3%
51,7%
Nem
értelmezhető
b Komparatív kontroll, legfeljebb a 3. hónapig. A vPDT-re randomizált betegeknél engedélyezett volt, hogy a 3. hónaptól kezdve ranibizumab-kezelést kapjanak (a III. csoportban 38 beteg kapott ranibizumabot a 3. hónaptól).
2. ábra A vizsgálat megkezdéséhez képest a 12. hónapra a BCVA-ban bekövetkezett átlagos változás (RADIANCE vizsgálat)
A látás javulása a retina centrális vastagságának csökkenésével járt együtt.
A ranibizumab terápiás karokon - a betegek beszámolói alapján - kedvező hatásokat figyeltek meg a vPDT-vel szemben (p-érték <0,05), a NEI VFQ-25 kompozit pontszámában és több alskálában (általános látás, közellátást igénylő tevékenységek, mentális egészség és függőség) bekövetkezett javulás tekintetében.
CNV miatti látásromlás kezelése (más ok, mint PM és nedves AMD következtében kialakuló) A ranibizumab klinikai biztonságosságát és hatásosságát CNV miatti látásromlásban szenvedő betegeknél a kettős vak, álkezelés-kontrollos, kulcsfontosságú (pivotális) G2301 vizsgálat (MINERVA) 12 hónapos adatai alapján értékelték. Ebben a vizsgálatban 178 felnőtt beteget randomizáltak 2:1 arányban a következőkre:
• 0,5 mg ranibizumab a vizsgálat megkezdésekor, amit a látásélesség és/vagy anatómiai paraméterek (látásélesség romlás, intra/subretinalis folyadék, vérzés vagy szivárgás) alapján értékelt betegségaktivitáshoz igazodó egyénre szabott adagolási rend követett,
• ál-injekció a vizsgálat megkezdésekor, amit a betegségaktivitás alapján egyénre szabott terápiás rezsim követett.
A 2. hónaptól minden beteg nyílt elrendezésű kezelést kapott, szükség szerint ranibizumabbal.
A MINERVA vizsgálat legfontosabb végpont értékeit a 3. táblázat és a 3. ábra foglalja össze. A 12 hónapos periódus alatt a látás javulását tapasztalták, melyet a centrális részterület (central subfield) vastagságának csökkenése kísért.
A 12 hónap alatti átlagos injekció-szám a ranibizumab karon 5,8 volt, szemben az ál-karon lévő azon betegek 5,4-es értékével, akik a 2. hónaptól kaphattak ranibizumabot. Az ál-karon lévő 59 betegből 7 egyáltalán nem kapott ranibizumab-kezelést a vizsgált szembe a 12 hónapos periódus alatt.
3. táblázat 2. havi eredmények (MINERVA vizsgálat)
Ranibizumab
0,5 mg (n = 119)
Álkezelés (n = 59).
A BCVA-ban a kiindulási értékhez viszonyított, a
2. hónapig bekövetkező átlagos változás a
9,5 betű
-0,4 betű
A vizsgálat megkezdéséhez képest ?15 betűs javulást elérő vagy 84 betűt elérő betegek a 2. hónapban
31,4%
12,3%
A vizsgálat megkezdéséhez képest >15 betűt nem romló betegek a 2. hónapban
99,2%
94,7%
A CSFTb-ben a kiindulási értékhez viszonyított, a
2. hónapig bekövetkező csökkenés a
77 µm
-9,8 µm
a Egyoldalas p < 0,001 összehasonlítva az álkezelés kontrollal b CSFT - retina centrális részterület vastagság
3. ábra A kiindulási BCVA érték átlagos változása az idő függvényében a 12. hónapig bekövetkezett átlagos változás(MINERVA vizsgálat)
A ranibizumab és az álkezeléssel végzett kontroll 2. hónapban történő összehasonlításakor konzisztens terápiás hatást figyeltek meg mind a vizsgálat egészét, mind a kiindulási etiológiai alcsoportok szerinti elemzést tekintve:
4. táblázat Terápiás hatás az összes beteg és a kiindulási etiológiai alcsoportok esetén
Összes beteg és kiindulási etiológia
Az álkezelésnél jobb terápiás hatás [betűk]
Betegek száma [n] (kezelés + álkezelés)
Összes beteg
9,9
178
Angioid sávok
14,6
27
Poszt-inflammatorikus retino-chorioideopathia
6,5
28
Chorioretinopathia centralis serosa
5,0
23
Idiopathiás chorioretinopathia
11,4
63
Egyéb etiológiák
10,6
37
a az egyéb alcsoportokba nem tartozó, alacsony előfordulási gyakoriságú, különböző etiológiákat tartalmaz
A kulcsfontosságú (pivotális) G2301 vizsgálatban (MINERVA) öt, CNV következtében
látásromlásban szenvedő, 12 és betöltött 18. életév közötti korú gyermek és serdülő kapott nyílt elrendezésben 0,5 mg ranibizumab-kezelést a vizsgálat megkezdésekor, amit egyénre szabott terápiás rezsim követett, csakúgy, mint a felnőtt populációban. A BCVA a kezelés megkezdésétől a
12. hónapig mind az öt betegnél az 5-38 betű közötti tartományban javult (átlagosan 16,6 betű). A látás javulása a centrális részterület vastagságának 12 hónapos időszak alatti stabilizálódásával vagy csökkenésével járt együtt. A vizsgálati szembe 12 hónap alatt beadott ranibizumab injekciók átlagos száma 3 volt (szélsőértékek: 2-5). Összességében a ranibizumab-kezelés jól tolerálható volt.
A DMO miatt kialakult látásromlás kezelése
A ranibizumab hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kontrollos, legalább 12 hónapig tartó vizsgálatban értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba összesen 868 beteget vontak be (708 aktív és 160 kontroll).
A D2201 (RESOLVE) II. fázisú vizsgálatban 151 beteget kezeltek ranibizumabbal (6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n = 51) vagy kapott álkezelést (n = 49), havonként adott intravitrealis injekciók formájában. Az 1. hónaphoz képest a 12. hónapra a BCVA-ban bekövetkezett átlagos változás kiindulási értékhez viszonyított középértéke +7,8 (±7,72) betű volt az összesített, ranibizumabbal kezelt betegeknél (n = 102), szemben az álkezelést kapó betegeknél észlelt -0,1 (±9,77) betűvel, és a vizsgálat megkezdésétől számítva a BCVA-ban a 12. hónapra bekövetkezett változás sorrendben 10,3 (±9,1) betű volt, szemben a -1,4 (±14,2) betűvel (a kezelés különbségére vonatkozó p<0,0001).
A D2301 (RESTORE) III. fázisú vizsgálatban 345 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban vagy 0,5 mg, monoterápiában adott ranibizumabra és lézer fotokoaguláció álkezelésre, kombinált 0,5 mg ranibizumabra és lézer fotokoagulációra vagy álkezelés injekcióra és lézer fotokoagulációra.
A 12 hónapos RESTORE vizsgálatot korábban befejező 240 beteget bevonták a nyílt elrendezésű, multicentrikus, 24 hónapos kiterjesztéses (RESTORE Extension) vizsgálatba. A betegeknek ugyanazt, a fő vizsgálatban (D2301 RESTORE) is kezelt szemét pro re nata (PRN - szükség esetén) 0,5 mg ranibizumabbal kezelték.
A legfontosabb eredmények az 5. táblázatban (RESTORE és Extension) és a 4. ábrán (RESTORE) kerültek összefoglalásra.
4. ábra A látásélességben a vizsgálat megkezdése után bekövetkezett átlagos változás az idő függvényében, D2301 (RESTORE)
A 12. hónapban észlelt hatás a legtöbb alcsoportban konzisztens volt. Ugyanakkor úgy tűnt, hogy azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kiindulási BCVA-juk >73 betű, és a macula oedema mellett a retina centrális vastagsága <300 µm volt, nem volt előnyösebb a ranibizumab-kezelés, mint a lézer fotokoaguláció.
5. táblázat Eredmények a D2301 (RESTORE) vizsgálatban a 12. hónapban és a D2301-E1 (RESTORE Extension) vizsgálatban a 36. hónapban
A D2301 (RESTORE) vizsgálat eredményei a 12. hónapban, a kiindulási értékekhez képest
Ranibizumab
0,5 mg n = 115
Ranibizumab
0,5 mg + lézer n = 118
Lézer
n = 110
Az 1. hónaphoz képest a 12. hónapra a BCVA-ban bekövetkezett átlagos változás középértékea (±SD)
6,1 (6,4)a
5,9 (7,9)a
0,8 (8,6)
A BCVA-ban a 12. hónapra bekövetkezett átlagos változás (±SD)
6,8 (8,3)a
6,4 (11,8)a
0,9 (11,4)
?15 betűs javulás vagy a BCVA ?84 betű a
12. hónapban (%)
22,6
22,9
8,2
Az injekciók átlagos száma (0-11. hónap)
7,0
6,8
7,3
(álkezelés)
A D2301-E1 (RESTORE Extension) vizsgálat eredményei a 36. hónapban, a D2301 (RESTORE) vizsgálat kiindulási értékeihez képest
Korábbi ranibizumab
0,5 mg n = 83
Korábbi ranibizumab
0,5 mg + lézer n = 83
Korábbi lézer
n = 74
A BCVA-ban a 24. hónapra bekövetkezett átlagos változás (SD)
7,9 (9,0)
6,7 (7,9)
5,4 (9,0)
A BCVA-ban a 36. hónapra bekövetkezett átlagos változás (SD)
8,0 (10,1)
6,7 (9,6)
6,0 (9,4)
?15 betűs javulás vagy a BCVA ?84 betű a
36. hónapban (%)
27,7
30,1
21,6
Az injekciók átlagos száma (12-35. hónap)*
6,8
6,0
6,5
ap<0,0001 a ranibizumab-kar és a lézer-kar összehasonlítása esetén.
Az "n" a D2301-E1 (RESTORE Extension) vizsgálatban azoknak a betegeknek a száma, akiknél van a D2301 (RESTORE) vizsgálatból származó kiindulási (0. hónap) és a 36. havi kontrollvizsgálat alkalmával nyert érték.
*Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek egyáltalán nem volt szüksége ranibizumab-kezelésre a kiterjesztéses fázisban, 19% volt a korábban ranibizumabbal, 25% volt a korábban ranibizumabbal + lézerrel, és 20% volt a korábban lézerrel kezelt csoportban.
A NEI VFQ-25-tel mérve a betegek által jelentett, a legtöbb, látással összefüggő funkcióra gyakorolt, statisztikailag szignifikáns kedvező hatást figyeltek meg a ranibizumabbal (lézerrel vagy anélkül) kezelteknél, mint a kontroll-csoportban. Ennek a kérdőívnek az egyéb alskálái esetén nem tudtak kezelések közti különbségeket megállapítani.
A ranibizumab 24 hónapos kiterjesztéses vizsgálatban megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja konzisztens volt a ranibizumab ismert biztonságossági profiljával.
A D2304 (RETAIN) III/b fázisú vizsgálatban 372 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban az alábbiak valamelyikére:
• 0,5 mg ranibizumab egyidejűleg alkalmazott lézer fotokoagulációval, kezelés és kiterjesztett (TE) adagolási rend szerint,
• 0,5 mg ranibizumab monoterápia kezelés és kiterjesztett adagolási rend szerint,
• 0,5 mg ranibizumab monoterápia szükség esetén alkalmazott (PRN) adagolási rend szerint.
Az összes csoportban a ranibizumabot havonként adták, amíg a BCVA legalább három, egymást követő havonkénti kontroll alkalmával stabil nem volt. A kezelés és kiterjesztett adagolási rend mellett a ranibizumabot 2-3 havonkénti kezelési intervallumokkal alkalmazták. Az összes csoportban a havonkénti kezelést a BCVA DMO progressziója miatti csökkenésekor havonként adva újrakezdték, és stabil BCVA eléréséig folytatták.
A kezdeti 3 injekció utáni tervezett terápiás vizitek száma 13 volt a kezelés és kiterjesztett adagolási rend, és 20 volt a szükség esetén alkalmazott adagolási rend esetén. Mindkét karon, amely kezelés és kiterjesztett adagolási rendet alkalmazott, átlagosan ?2 havi kontrollvizsgálati gyakoriság mellett a betegek több mint 70%-a volt képes megőrizni a BCVA-ját.
A legfontosabb eredmények a 6. táblázatban kerülnek összefoglalásra.
6. táblázat A D2304 (RETAIN) vizsgálat eredményei
A kiindulási értékekhez viszonyított eredmények
TE ranibizumab
0,5 mg + lézer n = 117
TE ranibizumab önmagában adott adott
0,5 mg n = 125
PRN ranibizumab
0,5 mg n = 117
Az 1. hónaphoz képest a 12. hónapra a BCVAban bekövetkezett átlagos változás középértéke (SD)
5,9 (5,5)a
6,1 (5,7)a
6,2 (6,0)
Az 1. hónaphoz képest a 24. hónapra a BCVAban bekövetkezett átlagos változás középértéke (SD)
6,8 (6,0)
6,6 (7,1)
7,0 (6,4)
A BCVA-ban a 24. hónapra bekövetkezett átlagos változás (SD)
8,3 (8,1)
6,5 (10,9)
8,1 (8,5)
?15 betűs javulás vagy a
BCVA ?84 betű a
24. hónapban (%)
25,6
28,0
30,8
Az injekciók átlagos száma (0-23. hónap)
12,4
12,8
10,7
ap<0,0001 a non-inferioritás szükség esetén (PRN) alkalmazott adagolási rendhez viszonyított értékelése esetén
A DMO vizsgálatokban a BCVA-ban bekövetkezett javulást az átlagos CSFT idővel párhuzamos csökkenése kísérte az összes terápiás csoportban.
A PDR kezelése
A ranibizumab klinikai biztonságosságát és hatásosságát PDR-ben szenvedő betegek esetében az S protokoll keretében vizsgálták, amely a 0,5 mg ranibizumab intravitrealis injekcióval történő kezelést értékelte a panretinalis fotokoagulációval (PRP) összehasonlítva. Az elsődleges végpont az átlagos látásélesség-változás volt a 2. évben. Továbbá, a diabeteses retinopathia (DR) súlyosságát a szemfenékről készült felvételek alapján értékelték, a DR súlyossági pontszám (diabetic retinopathy severity score - DRSS) alkalmazásával.
Az S protokoll egy multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos, párhuzamos csoportos, III. fázisú, noninferioritási vizsgálat volt, amelyben 305, a kiinduláskor PDR-ben és/vagy DMO-ban szenvedő beteget (394 vizsgált szem) vontak be. A vizsgálat a 0,5 mg ranibizumab intravitrealis injekciót hasonlította össze a standard PRP-kezeléssel. Összesen 191 szemet (48,5%) randomizáltak 0,5 mg ranibizumab-kezelésre, és 203 szemet (51,5%) randomizáltak PRP-kezelésre. A kiinduláskor összesen 88 szemnél (22,3%) volt jelen DMO: 42 (22,0%) szemnél a ranibizumab- csoportban és 46 (22,7%) szemnél a PRP-csoportban.
Ebben a vizsgálatban az átlagos látásélesség-változás a 2. évben +2,7 betű volt a ranibizumab- csoportban, míg -0,7 betű volt a PRP-csoportban. A legkisebb négyzetek módszerével számított átlagokban mutatkozó különbség 3,5 betű volt (95%-os CI: [0,2-6,7]).
Az első évben a szemek 41,8%-ánál észleltek ?2 fokozatú javulást a DRSS tekintetében a ranibizumab-kezelés (n = 189) esetén, míg ez az arány a PRP-csoportban 14,6% (n = 199) volt. A ranibizumab- és a lézeres kezelés között a becsült különbség 27,4% volt (95%-os CI: [18,9; 35,9]).
7. táblázat A DRSS ?2 vagy ?3 fokozatú javulása az 1. évben, az S protokollban (LOCF módszer)
A kiinduláshoz viszonyított kategorizált változás
S protokoll
Ranibizumab
0,5 mg
(N = 189)
PRP
(N = 199)
Az arányok különbsége (%), CI
?2 fokozatú javulás
n (%)
79
(41,8%)
29
(14,6%)
27,4
(18,9; 35,9)
?3 fokozatú javulás
n (%)
54
(28,6%)
6 (3,0%)
25,7
(18,9; 32,6)
?2 fokozatú romlás
n (%)
3 (1,6%)
23
(11,6%)
-9,9
(-14,7; -5,2)
?3 fokozatú romlás
n (%)
1 (0,5%)
8 (4,0%)
-3,4
(-6,3; -0,5)
súlyossági pontszám, n = a viziten a feltételt teljesítő betegek száma,
Az S protokoll 1. évében a ranibizumabbal kezelt csoportban a DRSS ?2 fokozatú javulása konzisztens volt a DMO (39,9%) jelenlétében és a DMO nélküli (48,8%) szemeknél.
Az S protokoll 2. évi adatainak elemzése azt igazolta, hogy a ranibizumabbal kezelt csoportban a
szemek 42,3%-a (n = 80) esetében volt megfigyelhető a DRSS kiinduláshoz viszonyított ?2 fokozatú javulása, míg ez az arány a PRP-csoportban 23,1% (n = 46) volt. A ranibizumabbal kezelt csoportban a DRSS kiinduláshoz viszonyított ?2 fokozatú javulását a kiinduláskor DMO szemek 58,5%-ánál (n = 24) és a kiinduláskor DMO nélküli szemek 37,8%-ánál (n = 56) figyelték meg.
A diabeteses retinopathia súlyossági pontszámot (diabetic retinopathy severity score - DRSS) három önálló, aktív kontrollos III. fázisú, DMO-ban végzett vizsgálatban is értékelték (szükség esetén alkalmazott 0,5 mg ranibizumab, illetve lézer), amelybe összesen 875, olyan beteget vontak be,
akiknek megközelítőleg 75%-a ázsiai eredetű volt. Ezeknek a vizsgálatoknak a meta-analízisében a vizsgálat megkezdésekor közepesen súlyos vagy súlyosabb, nem proliferatív diabeteses
retinopathiában (NPDR) szenvedő betegek alcsoportjában a 315, fokozatba sorolható, diabeteses retinopathia súlyossági pontszámmal bíró beteg 48,4%-ánál észlelték a 12. hónapban a diabeteses retinopathia súlyossági pontszám ? 2 fokozatú javulását a ranibizumab-kezelés mellett (n = 192), szemben a lézerrel kezelt betegek (n = 123) 14,6%-ával. A becsült különbség a ranibizumab és a lézer között 29,9% volt (95%-os CI: [20,0; 39,7]. A 405, fokozatba sorolható, diabeteses retinopathia súlyossági pontszámú, közepesen súlyos vagy enyhébb, nem proliferatív diabeteses retinopathiában
szenvedő betegnél a diabeteses retinopathia súlyossági pontszám ? 2 fokozatú javulását a ranibizumabbal kezelt betegek 1,4%-ánál, és a lézerrel kezelt betegek 0,9%-ánál figyelték meg.
RVO következtében kialakuló macula oedema miatti látásromlás kezelése
Az RVO következtében kialakuló macula oedema miatti látásromlásban szenvedő betegeknél a ranibizumab klinikai hatásosságát és biztonságosságát a randomizált, kettős vak, kontrollos BRAVO és CRUISE vizsgálatok során értékelték, amelyekbe rendre BRVO-ban (n = 397), illetve CRVO-ban
(n = 392) szenvedő betegeket válogattak be. A betegek mindkét vizsgálatban 0,3 mg vagy 0,5 mg ranibizumabot vagy ál-injekciót kaptak. Hat hónap után az álkezelés-kontroll karon lévő betegeket 0,5 mg ranibizumabra állították át.
A BRAVO és a CRUISE vizsgálatok legfontosabb eredményeit a 8. táblázat és az 5. és 6. ábra foglalja össze.
8. táblázat Vizsgálati eredmények a 6. és 12. hónapban (BRAVO és CRUISE)
BRAVO
CRUISE
Álkezelés/ranibizumab 0,5 mg
(n = 132)
Ranibizumab
0,5 mg
(n = 131)
Álkezelés/ranibizumab 0,5 mg
(n = 130)
Ranibizumab
0,5 mg
(n = 130)
A látásélesség átlagos változása a 6. hónapraa (betűk) (SD) (elsődleges végpont)
7,3 (13,0)
18,3 (13,2)
0,8 (16,2)
14,9 (13,2)
A BCVA átlagos változása a 12. hónapra (betű) (SD)
12,1 (14,4)
18,3 (14,6)
7,3 (15,9)
13,9 (14,2)
A látásélesség ?15
(%)
28,8
61,1
16,9
47,7
A látásélesség ?15 betűs javulása a 12. hónapra (%)
43,9
60,3
33,1
50,8
A 12 hónap alatt lézer
"mentő" kezelést kapó betegek aránya (%)
61,4
34,4
Nem értelmezhető
Nem
értelmezhető
ap<0,0001, mindkét vizsgálat esetén
5. ábra A kiindulási értékhez képest a 6. hónapra és a 12. hónapra a BCVA-ban bekövetkezett átlagos változás (BRAVO vizsgálat)
6. ábra A kiindulási értékhez képest a 6. hónapra és a 12. hónapra a BCVA-ban bekövetkezett átlagos változás (CRUISE vizsgálat)
A látás javulását mindkét vizsgálatban a macula oedemának a retina centrális vastagságával mérhető folyamatos és jelentős csökkenése kísérte.
CRVO-ban szenvedő betegek (CRUISE és a kiterjesztett HORIZON vizsgálat): Azoknál a betegeknél, akik az első 6 hónap álkezelést követően ranibizumabot kaptak, nem értek el hasonló látásélességjavulást (~6 betű) a 24. hónapra, mint azok a betegek, akiket a vizsgálat kezdetétől fogva ranibizumabbal kezeltek (~12 betű).
A NEI VFQ-25-tel mérve a betegek által jelentett, a közel- és távollátás alskálákra gyakorolt, statisztikailag szignifikáns kedvező hatást figyeltek meg a ranibizumabbal, a kontroll-csoporthoz képest.
A retinalis vena occlusio következtében kialakuló macula oedema miatti látásromlásban szenvedő betegeknél a ranibizumab hosszú távú (24 hónapos) klinikai biztonságosságát és hatásosságát a BRIGHTER (BRVO) és CRYSTAL (CRVO) vizsgálatok során értékelték. A betegek mindkét vizsgálatban szükség esetén alkalmazott, 0,5 mg ranibizumab adagolási rendet kaptak, egyénre szabott stabilizációs kritériumok szerint. A BRIGHTER vizsgálat egy háromkaros, randomizált,
aktív kontrollos vizsgálat volt, ami a monoterápiában vagy a kiegészítő lézer fotokoagulációval kombinációban adott 0,5 mg ranibizumabot a monoterápiában adott lézer fotokoagulációval
hasonlította össze. Hat hónap után a lézer karon lévő betegek is kaphattak 0,5 mg ranibizumabot. A CRYSTAL vizsgálat egy egykaros, 0,5 mg ranibizumab monoterápiával végzett vizsgálat volt.
A BRIGHTER és a CRYSTAL vizsgálat legfontosabb végpontjait a 9. táblázat mutatja.
9. táblázat 6. és 24. havi végpontok (BRIGHTER és a CRYSTAL vizsgálat)
BRIGHTER
CRYSTAL
Ranibizumab
0,5 mg
N = 180
Ranibizumab
0,5 mg + lézer N = 178
Lézer* N = 90
Ranibizumab
0,5 mg
N = 356
A BCVA-ban a 6. hónapra bekövetkezett átlagos változása
(betűk) (SD)
+14,8 (10,7)
+14,8
(11,13)
+6,0
(14,27)
+12,0
(13,95)
A BCVA-ban a 24. hónapra bekövetkezett átlagos változásb
(betűk) (SD)
+15,5
(13,91)
+17,3
(12,61)
+11,6
(16,09)
+12,1
(18,60)
a BCVA-ban a 24. hónapra
bekövetkező ?15 betűs javulás
(%)
52,8
59,6
43,3
49,2
Az injekciók átlagos (SD) száma
(0-23. hónap)
11,4
(5,81)
11,3
(6,02)
Nem
értelmezhető
13,1
(6,39)
a p < 0,0001 a BRIGHTER vizsgálatban a 6. hónapban, mindkét összehasonlítás esetén: ranibizumab 0,5 mg vs lézer és ranibizumab 0,5 mg + lézer vs lézer. b p < 0,0001 a CRYSTAL vizsgálatban azon nulla-hipotézis esetén, mely szerint a kiindulási értékhez képest a 24. hónapban bekövetkezett átlagos változás zéró.
* A 6. hónapban kezdett 0,5 mg ranibizumab-kezelés megengedett volt (24 beteget kezeltek csak lézerrel).
A BRIGHTER vizsgálatban a kiegészítő lézerkezeléssel együtt adott 0,5 mg ranibizumab noninferioritását igazolták a ranibizumab monoterápiához képest, a vizsgálat megkezdésétől a 24. hónapig (95%-os CI -2,8, 1,4).
Mindkét vizsgálatban a retina centrális részterület vastagság (CST) kiindulási értékhez viszonyított, gyors és statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg az 1. hónapban. Ez a hatás egészen a 24. hónapig fennmaradt.
A ranibizumab-kezelés hatása hasonló volt, tekintet nélkül a retina ischaemia jelenlétére. A
BRIGHTER vizsgálatban azoknál a ranibizumab monoterápiával kezelt betegeknél, akiknél ischaemia
volt jelen (N = 46) vagy az nem állt fent (N = 133), a vizsgálat megkezdésétől észlelt átlagos változás sorrendben +15,3 és +15,6 betű volt a 24. hónapban. A CRYSTAL vizsgálatban azoknál a ranibizumab monoterápiával kezelt betegeknél, akiknél ischaemia volt jelen (N = 53) vagy az nem állt fent (N = 300), a vizsgálat megkezdésétől észlelt átlagos változás sorrendben +15,0 és +11,5 betű volt.
Mind a BRIGHTER, mind a CRYSTAL vizsgálatban a látás javulásában bekövetkező hatást észleltek minden, 0,5 mg ranibizumab monoterápiával kezelt betegnél, tekintet nélkül a betegségük
időtartamára. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség fennállásának időtartama 3 hónapnál rövidebb volt, a látásélesség javulása a BRIGHTER és a CRYSTAL vizsgálatban sorrendben 13,3 és 10,0 betű volt az 1. hónapban, és 17,7 és 13,2 volt a 24. hónapban. Az ennek megfelelő látásélesség-javulás a legalább 12 hónapja fennálló betegségben szenvedő betegeknél sorrendben 8,6 és 8,4 betű volt a fenti vizsgálatokban. A diagnózis felállításának időpontjában mérlegelni kell a kezelés megkezdését.
A ranibizumab ezen 24 hónapos vizsgálataiban megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja konzisztens a ranibizumab ismert biztonságossági profiljával.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a ranibizumab-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a neovaszkuláris AMD, a DMO okozta látásromlás, a RVO következtében kialakuló macula oedema miatti látásromlás, valamint CNV miatti látásromlás és diabeteses retinopathia kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél a havonta alkalmazott intravitrealis ranibizumabkezelést követően a ranibizumab szérumkoncentrációja általában alacsony volt, és a ranibizumab csúcskoncentrációja (Cmax) általában nem érte el a VEGF biológiai aktivitásának 50%-os csökkentéséhez szükséges koncentrációt (11-27 ng/ml, in vitro sejtproliferációs próbával mérve). A Cmax értéke a 0,05-1,0 mg/szem dózistartomány felett dózisfüggő volt. Néhány DMO-ban szenvedő betegeknél a szérumkoncentráció azt jelzi, hogy nem zárható ki enyhén magasabb szisztémás expozíció a neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél észlelthez képest. A ranibizumab szérumkoncentráció az RVO-ban szenvedő betegeknél hasonló vagy kissé magasabb volt, mint amit a neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél észleltek.
A populációs farmakokinetikai vizsgálatok, valamint a 0,5 mg ranibizumabbal kezelt, neovaszkuláris AMD-s betegeknél a ranibizumab szérumból történő eliminációjának értékelése alapján a ranibizumab üvegtesti eliminációs felezési ideje körülbelül 9 nap. A ranibizumab 0,5 mg/szem adagban, havonta
történő intravitrealis adagolása esetén az alkalmazás után körülbelül 1 nappal elért Cmax (szérum ranibizumab) várható tartománya rendszerint 0,79-2,90 ng/ml, a Cmin várható tartománya rendszerint
0,07-0,49 ng/ml. A ranibizumab koncentrációja a szérumban várhatóan megközelítőleg 90 000-szer alacsonyabb, mint az üvegtestben.
Vesekárosodásban szenvedő betegek: Nem végeztek szabványos vizsgálatot a ranibizumab farmakokinetikájának tanulmányozására vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Egy neovaszkuláris
AMD-ben szenvedő betegekkel végzett populációs farmakokinetikai analízisben a betegek 68%-ának
(200-ból 136) volt vesekárosodása (46,5% enyhe [50-80 ml/perc], 20% közepes [30-50 ml/perc] és
1,5% súlyos [<30 ml/perc]). Az RVO-ban szenvedő betegek 48,2%-ának (525-ből 253) volt vesekárosodása (36,4% enyhe, 9,5% közepesen súlyos és 2,3% súlyos). A szisztémás clearance enyhén alacsonyabb volt, de ennek nem volt klinikai jelentősége.
Májkárosodás: Nem végeztek szabványos vizsgálatot a ranibizumab farmakokinetikájának tanulmányozására májkárosodásban szenvedő betegeknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Cynomolgus majmokban a ranibizumab kétoldali intravitrealis alkalmazása 0,25-2,0 mg/szem közötti adagban, kéthetente, 26 héten keresztül, dózisfüggő szemhatásokat váltott ki.
Az elülső csarnokban a flare és a sejtszám dózisfüggő növekedését látták, melynek csúcsa az injekció után 2 nappal jelentkezett. A gyulladásos válasz súlyossága a soron következő injekciók alkalmával vagy a gyógyulási időszakban általában csökkent. A hátsó szegmentumban az üvegtest sejtes infiltrációja és úszkáló homályok jelentkeztek, melyek szintén dózisfüggő tendenciát mutattak, és általában a kezelés végéig fennmaradtak. A 26-hetes vizsgálatban az üvegtest gyulladásának súlyossága az injekciók számával fokozódott. A gyógyulás után viszont a reverzibilitás igazolható volt. A hátsó szegmentum gyulladásának természete és jelentkezésének ideje immunmediált antitestválaszra utal, amely klinikailag irreleváns lehet. Egyes állatokban viszonylag hosszú időn át fennálló intenzív gyulladást követően cataracta kialakulását figyelték meg, ami arra utal, hogy a lencse elváltozásai a gyulladás következményei lehetnek. Intravitrealis injekciók után az adagtól függetlenül megfigyelték a szemnyomás átmeneti növekedését.
A szem mikroszkopikus elváltozásai a gyulladással álltak kapcsolatban, és nem utaltak degeneratív folyamatra. Egyes esetekben a szemek látóidegfőjében granulomatosus gyulladásos elváltozásokat írtak le. A hátsó szegmentumot érintő ezen elváltozások idővel csökkentek, és egyes esetekben a gyógyulási időszakban megszűntek.
Intravitrealis alkalmazást követően nem figyeltek meg szisztémás toxicitásra utaló tüneteket. A kezelt állatok egy részében ranibizumab-ellenes antitesteket találtak a szérumban és az üvegtestben.
Nem állnak rendelkezésre karcinogenitási vagy mutagenitási adatok.
Vemhes majmoknál a klinikai expozícióknál előforduló legkedvezőtlenebb esetekhez képest 0,9-7-szeres maximális szisztémás expozíciót eredményező intravitrealis ranibizumab-kezelés nem idézett elő a fejlődésre gyakorolt toxicitást vagy teratogenitás, és nem volt hatása sem a placenta tömegére, sem annak szerkezetére, noha a ranibizumab farmakológiai hatása alapján azt potenciálisan teratogénnek és embryo-/foetotoxicusnak kell tekinteni.
Az embryo-foetalis fejlődésre gyakorolt, ranibizumab-mediálta hatások hiánya feltehetőleg főként azzal függ össze, hogy a Fab-fragmentum nem képes átjutni a placentán. Mindazonáltal egy esetben leírták, hogy magas anyai ranibizumab szérumszint mellett a ranibizumab megjelent a magzati szérumban, ami arra utal, hogy a ranibizumab-ellenes antitest (Fc régiót tartalmazó) a ranibizumab-hordozó fehérje szerepét töltötte be, ily módon csökkentve annak anyai szérumból történő clearance-ét, és lehetővé téve annak placentán történő átjutását. Mivel az embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokat egészséges vemhes állatokon végezték, és a betegség (például a diabetes) megváltoztathatja a placenta Fab-fragmentummal szembeni permeabilitását, a vizsgálatot körültekintéssel kell értelmezni.
