Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, Biszfoszfonátok, kombináció; ATC-kód: M05BB08

Zoledronsav Richter 4 mg/100 ml oldatos infúzió

A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere.

A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet még nem ismert. Hosszú távú állatkísérletes vizsgálatokban a zoledronsav gátolja a csontreszorpciót anélkül, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná.

A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulhatnak a csontmetasztázisok kezelésében elért összesített hatásosságához.

Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki:
* In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatva a csontvelő mikrokörnyezetét kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen hatás, fájdalomcsökkentő hatás.
* In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás.

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálati eredmények
Az első, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a 4 mg zoledronsavat placebóval hasonlították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, >5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját - a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalomnövekedése kisebb mértékű volt a placebocsoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3., 9., 21. és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja.

Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinomát nem) felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, >2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja.

3. táblázat: A hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostatacarcinomás betegek)

SRE (+TIH)
Törések*
A csont irradiációs
kezelése

4 mg zoledronsav
placebo
4 mg zoledronsav
placebo
4 mg zoledronsav
placebo
N
214
208
214
208
214
208
Az SRE-s betegek aránya
(%)
38
49
17
25
26
33
p-érték
0,028
0,052
0,119
Az SRE-ig eltelt medián idő (nap)
488
321
NÉ
NÉ
NÉ
640
p-érték
0,009
0,020
0,055
Skeletalis morbiditási ráta
0,77
1,47
0,20
0,45
0,42
0,89
p-érték
0,005
0,023
0,060
A többszörös események kockázatának csökkenése** (%)
36
-
NA
NA
NA
NA
p-érték
0,002
NA
NA
* Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.
** Az összes csontrendszeri esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).
NÉ Nem érte el.
NA Nem alkalmazható.

4. táblázat: A hatásossági eredmények (szolid tumorok, kivéve az emlő- és prostatacarcinomát)

Bármilyen SRE (+TIH)
Törések*
A csont irradiációs
kezelése

4 mg zoledronsav
placebo
4 mg zoledronsav
placebo
4 mg zoledronsav
placebo
N
257
250
257
250
257
250
Az SRE-s betegek aránya
(%)
39
48
16
22
29
34
p-érték
0,039
0,064
0,173
Az SRE-ig eltelt medián idő (nap)
236
155
NÉ
NÉ
424
307
p-érték
0,009
0,020
0,079
Skeletalis morbiditási ráta
1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
p-érték
0,012
0,066
0,099
A többszörös események kockázatának csökkenése** (%)
30,7
-
NA
NA
NA
NA
p-érték
0,003
NA
NA
* Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.
** Az összes csontrendszeri esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).
NÉ Nem érte el.
NA Nem alkalmazható.

Egy randomizált, kettős vak III. fázisú vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3-4 héten adott 90 mg pamidronáttal vetették össze a legalább egy csontlaesios myeloma multiplexben vagy emlőcarcinomában szenvedő betegek esetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav éppoly hatásos volt az SRE prevenciójában, mint a 90 mg pamidronát. A multiplex eseményanalízis a pamidronáttal kezeltekkel összevetve szignifikáns rizikócsökkenést (16%) mutatott a 4 mg zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket az 5. táblázat mutatja.

5. táblázat: A hatásosság eredményei (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő betegek)

SRE (+TIH)

Törések*
A csont irradiációs
kezelése

4 mg zoledronsav
pamidronát
90 mg
4 mg zoledronsav
pamidronát
90 mg
4 mg zoledronsav
pamidronát
90 mg
N
561
555
561
555
561
555
Az SRE-s betegek aránya (%)
48
52
37
39
19
24
p-érték
0,198
0,653
0,037
Az SRE-ig eltelt medián idő (nap)
376
356
NÉ
714
NÉ
NÉ
p-érték
0,151
0,672
0,026
Skeletalis morbiditási ráta
1,04
1,39
0,53
0,60
0,47
0,71
p-érték
0,084
0,614
0,015
A többszörös események kockázatának csökkenése** (%)
16
-
NA
NA
NA
NA
p-érték
0,030
NA
NA
* Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.
** Az összes csontrendszeri esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).
NÉ Nem érte el.
NA Nem alkalmazható.

A 4 mg zoledronsavat vizsgálták ezenkívül egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban is, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőcarcinoma következtében kialakult, bizonyított csontmetasztázisuk volt. A vizsgálatban a 4 mg zoledronsavnak a csontrendszert érintő eseményekre (SRE) gyakorolt hatását vizsgálták. Az SRE arány: az SRE-k összes száma (kivéve a hypercalcaemiát, és a korábbi törésekre korrigálva) osztva a teljes kockázati időtartammal. A betegek egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavat vagy placebót kaptak. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsav-kezelést, illetve a placebot kapó csoportokba.

Az SRE arány (esemény/emberév) 0,628 volt a zoledronsav és 1,096 a placebo mellett. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy SRE fellépett (hypercalcaemia kivételével) 29,8% volt a zoledronsav-kezelést kapó csoportban, szemben a placebócsoportban mért 49,6%-kal (p=0,003). Az első SRE kialakulásáig eltelt idő mediánértékét a zoledronsav-kezelést kapó csoportban a vizsgálat végéig nem érték el, és az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p=0,007). A 4 mg zoledronsav egy többszörös esemény elemzés alapján 41%-kal csökkentette az SRE-k kialakulásának kockázatát (kockázat arány=0,59, p=0,019) a placebóhoz viszonyítva.

A zoledronsav-kezelésben részesülő csoportban a placebóhoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalompontszámok statisztikailag szignifikáns javulását (rövid fájdalom teszttel [Brief Pain Inventory, BPI] mérve) a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztalták. A fájdalompontszám a zoledronsav esetében következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést az analgetikus pontszám csökkenése kísérte.

1. ábra: A BPI-pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva. A statisztikailag szignifikáns különbségek jelölve vannak (*p<0,05) a két kezelés (4 mg zoledronsav vs. placebo) összehasonlításának céljából.

CZOL446EUS122/SWOG vizsgálat

Ebben a megfigyeléses vizsgálatban az volt az elsődleges cél, hogy megbecsüljék az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) 3 év utáni összesített incidenciáját zoledronsavat kapó, csontáttétes rákbetegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát és a fogászati ellátást a klinikai javallatnak megfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és közegészségügyi ellátást. Kiinduláskor fogászati kivizsgálást javasoltak, ám az nem volt kötelező.

A 3491 értékelhető beteg közül 87 esetben igazolták az ONJ diagnózisát. Összességében az igazolt ONJ becsült, kumulatív incidenciája 3 év után 2,8% volt (95%-os CI: 2,3-3,5%). Az arány 0,8% volt az 1. évben és 2,0% volt a 2. évben. A 3 év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb (4,3%) és az emlőrákban szenvedő betegeknél volt a legritkább (2,4%). Az igazolt ONJ esetei statisztikailag szignifikánsan gyakoribbak voltak myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (p=0,03), mint az összes többi daganatbetegségben együttesen.

Gyermekek és serdülők
A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők kezelése során kapott klinikai vizsgálati eredmények

Az intravénás zoledronsav súlyos (I-es, III-as és IV-es típusú) osteogenesis imperfectában (1 és betöltött 18. életév közötti) gyermekek és serdülők esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként sorrendben 74 és 76 betegnél. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4-9 hetes szűrési periódus előzött meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin- és elemi kalciumpótlást kaptak. A klinikai program során az 1 - < 3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/ttkg zoledronsavat (legfeljebb 0,35 mg-os egyszeri maximális dózisban) a 3 és betöltött 18 életév közötti betegek pedig háromhavonta 0,05 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,83 mg-os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszú távú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav vagy pamidronát kezelésben.

A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbális gerinc csontdenzitásának (bone mineral density, BMD) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD-re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt eléggé robusztus annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb. Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24%-ában (combcsont), illetve 14%-ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12%-kal és 5%-kal szemben, függetlenül a betegség típusától és az ok-okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval (43% [32/74 ]), illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében (41% [31/76 ]) hasonló volt. A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegeknél már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása.

Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 6. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás használatos: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

6. táblázat: Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt mellékhatások1

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:
Fejfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori:
Tachycardia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori:
Nasopharyngitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:
Gyakori:
Hányás, hányinger
Hasi fájdalom
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori:
Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és izomfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:
Gyakori:
Láz, kimerültség
Akut fázis reakció, fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori:
Gyakori:
Hypocalcaemia
Hypophosphataemia

1 Az 5%-nál kisebb gyakorisággal előforduló nemkívánatos hatások orvosi értékelése azt mutatja, hogy ezek az esetek konzisztensek a zoledronsav általános biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont).

A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén a zoledronsav-kezelés fokozottabb kockázatot jelent az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kialakulására, mint a pamidronát-kezelés, de ez a különbség ismételt infúziót követően csökkent.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsavat tartalmazó referencia gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

CalciviD:

A kalcium és D3-vitamin adagolás ellensúlyozza a parathormon (PTH) kalciumhiány okozta termelés-növekedését, amely megnövekedett csontreszorpcióhoz vezet. A D-vitamin növeli a kalcium intestinalis felszívódását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy intézményben ápolt D-vitaminhiányos betegek körében végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy napi két 500 mg kalciumot és 400 NE D3-vitamint tartalmazó tabletta 6 hónapon át történő szedése normalizálta a D3-vitamin 25-hidroxilezett metabolitjának plazmaszintjét, enyhítette a szekunder hyperparathyreosist és csökkentette az alkalikusfoszfatáz-szintet.

Egy 18 hónapos kettős vak, placebokontrollos, 3270 intézményben ápolt, 84?6 éves nő bevonásával végzett vizsgálat során a résztvevők 800 NE/nap D-vitamint és 1200 mg/nap elemi kalciumnak megfelelő kalcium-foszfátot kaptak, amelynek következtében, szignifikánsan csökkent a PTH-szekréció. A 18 hónapos kezelés után végzett "intent-to treat" analízis alapján 80 csípőcsonttörést találtak a kalcium-D-vitaminnal kezelt és 110 törést a placebo csoportban (p = 0,004). A 36 hónapos követéses vizsgálat után a kezelt csoportból 137 nő esetében (n = 1176), míg a placebo csoportból 178 fő esetében (n = 1127) regisztráltak legalább egy csípőcsonttörést (p < 0,02).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Zoledronsav
Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64, csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta.

A zoledronsav infúzió megkezdését követően a zoledronsav plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett és az infúzió beadásának végére elérte a csúcskoncentrációt. Ezt gyors csökkenés követte, 4 óra elteltével a csúcskoncentrációnak már csak <10%-a, 24 óra elteltével pedig már csak <1%-a volt kimutatható, majd egy hosszú időszak következett, melynek során a mért koncentrációk nagyon alacsonyak voltak és a 28. napon beadott második zoledronsav infúziót megelőzően nem haladták meg a csúcskoncentráció 0,1%-át.

Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a felezési idő t1/2? 0,24 és t1/2ß 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális felezési idő, t1/2? pedig 146 óra. A zoledronsav a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ą 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ą 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav-koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása.

Miként más biszfoszfonátok esetén, a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt mutattak.

A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás, vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérletekben az alkalmazott adagok kevesebb mint 3%-a volt kimutatható a székletben, arra utalva, hogy a májfunkciónak nincs lényeges szerepe a zoledronsav farmakokinetikájában.

A zoledronsav vese-clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a veseclearance a kreatinin-clearance értékének 75 ą 33%-a; 64 daganatos betegnél vizsgálva ez átlagosan 84 ą 29 ml/percnek (szélső értékek 22-143 ml/perc) felelt meg. Populációs vizsgálatok szerint a 20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance-ű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva a megfelelő zoledronsav clearance értékek 37%-on, illetve 72%-on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre.

Egy in vitro vizsgálatban a zoledronsav alacsony affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a 30 ng/ml-től 5000 ng/ml-ig terjedő koncentrációkban 0,59-es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérje-kötődés alacsony, a nem kötött frakció a 2 ng/ml zoledronsav mellett mért 60%-tól 2000 ng/ml zoledronsav mellett mért 77%-ig terjed.

Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek és serdülők esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3 és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél - hasonló mg/ttkg dózis mellett - a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára.

Kalcium:
Felszívódás
A szájon át bevitt kalcium mintegy 30%-a szívódik fel a tápcsatornából.

Eloszlás és biotranszformáció
A szervezet kalcium tartalmának 99%-a a csontok és a fogak ásványi anyagokból felépülő részében található. A fennmaradó 1% az intra- és az extracellularis térben fordul elő. A vér összes kalcium tartalmának kb. 50%-a az élettani szempontból aktív, ionizált forma, hozzávetőleg 10%-a citráttal, foszfáttal és más anionokkal komplexet képez. A szérumkalcium fennmaradó 40%-a fehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötve fordul elő.

Elimináció
A kalcium a vizelettel, a széklettel és a verejtékkel ürül ki. A vizelettel történő kiválasztás a glomeruláris filtrációtól és a tubuláris reabszorpciótól függ.

D-vitamin:
Felszívódás
A D3-vitamin a vékonybélből szívódik fel.

Eloszlás és biotranszformáció
A kolekalciferol és metabolitjai a vérben egy specifikus globulinhoz kapcsolódva keringenek. A kolekalciferolt a máj hidroxilálja aktív 25-hidroxi-kolekalciferollá, ami a vesében 1,25-hidroxi-kolekalciferollá alakul. Az 1,25-hidroxi-kolekalciferol metabolit felelős a kalciumfelszívódás emelkedéséért. A nem metabolizálódott D-vitamin a zsír- és izomszövetben raktározódik.

Elimináció
A D-vitamin a széklettel és a vizelettel ürül.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Zoledronsav
Akut toxicitás
A legmagasabb nem letális egyszeri intravénás adag egereknél 10 mg/ttkg, patkányoknál 0,6 mg/ttkg volt.

Szubkrónikus és krónikus toxicitás
A patkányok a szubkután és a kutyák az intravénásan alkalmazott, 4 hetes zoledronsav-kezelést jól tolerálták 0,02 mg/ttkg napi adagig. A patkányok a 0,001 mg/ttkg/nap szubkután, ill. a kutyák a 2-3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás adagokat, 52 héten át alkalmazva, szintén jól tolerálták.

Ismételt adagolás vizsgálatokban, a leggyakoribb eltérés - csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor - a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba.

Állatkísérleteknél a krónikus, ismételt parenterális adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózisú és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06-0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek ("no adverse event levels", NOAELs) nem utaltak vesére kifejtett hatásra annál a mennyiségnél, amely megfelelt vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás adagot. A zoledronsav hosszabbtávú, ismételt alkalmazása a maximálisan javasolt humán terápiás adagban toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve a gyomor-bél rendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét.

Reprodukciós toxicitás
Patkányoknál a ? 0,2 mg/ttkg szubkután zoledronsav adag teratogén volt. Bár nyulaknál sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, maternalis toxicitást azonban igen. Patkányoknál a legkisebb vizsgált adag mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek.

Mutagenitás és karcinogenitás
A zoledronsav a mutagenitási tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitási tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna.

CalciviD:

Állatkísérleteknél a humán terápiás dózis többszörösének alkalmazásakor teratogén hatást figyeltek meg. Az ártalmatlanságra vonatkozóan a fentebb megadottakon túlmenően további információ nem áll rendelkezésre.