Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás kortikoszteroidok önmagukban, glükokortikoidok, ATC kód: H02AB02.

A dexametazon monofluorozott glükokortikoid, erőteljes antiallergiás, gyulladásgátló és membránstabilizáló tulajdonságokkal, továbbá a szénhidrát-, fehérje- és zsíranyagcserére kifejtett hatásokkal.
A dexametazon glükokortikoid hatása kb. 7,5-ször erősebb a prednizolonénál és 30-szor hatásosabb, mint a hidrokortizon; mineralokortikoid hatásai nincsenek.
A glükokortikoidok, mint amilyen a dexametazon, biológiai hatásait a kortikoszteroid-érzékeny gének transzkripciójának aktiválásával fejtik ki. Gyulladásos mediátorok képződését, felszabadulását és aktiválását csökkentik, ezáltal fejtik ki gyulladásgátló, immunszuppresszív és sejtproliferáció-gátló hatásaikat miközben speciális funkciókat és gyulladásos sejtek migrációjának gátlását idézik elő. Ezen felül, a kortikoszteroidok meggátolhatják a szenzibilizált T-limfociták és makrofágok célsejtekre kifejtett hatását.

Ha hosszú távú kortikoszteroid-kezelés szükséges, az átmeneti mellékvesekéreg-elégtelenség kialakulásának lehetőségét figyelembe kell venni. A hypothalamus-hypophysis-mellékvese-tengely működésének szupressziója egyéni tényezőktől is függ.

A RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY)1- egy vizsgáló által kezdeményezett, egyénenként randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, adaptív platformú vizsgálat - a lehetséges terápiák hatásait értékelte COVID-19-fertőzés miatt kórházban kezelt betegeknél.
A vizsgálatot az Egyesült Királyságban, 176 kórházi szervezetnél végezték.
A 6425 beteg közül 2104-et randomizáltak dexametazon-kezelésre és 4321-et szokásos ellátásra.
A betegek 89%-ának volt laboratóriumi vizsgálattal igazolt SARS-CoV-2-fertőzése.
Randomizáláskor a betegek 16%-a részesült invazív gépi lélegeztetésben, vagy extrakorporális membránoxigenizációban, 60% csak oxigént kapott (noninvazív lélegeztetéssel vagy a nélkül), 24%-nál ezek egyikét sem alkalmazták.
A betegek átlagos életkora 66,1ą15,7 év, 36%-uk nő volt. A kórtörténetben a betegek 24%-ánál diabetes, 27%-ánál szívbetegség, 21%-ánál krónikus tüdőbetegség szerepelt.

Elsődleges végpont
A halálozás a 28. napig szignifikánsan kisebb volt a dexametazonnal kezelt, mint a szokásos ellátásban részesülő csoportban - az előbbiben 482/2014 (22,9%) az utóbbiban 1110/4321 (25,7%) halálesetet jelentettek (gyakorisági arány 0,83; 95%-os konfidenciaintervallum [CI], 0,75-0,93; P< 0,001).
A dexametazon-csoportban a halálozás gyakorisága alacsonyabb volt, mint az invazív gépi lélegeztetéssel kezelt szokásos ellátásban részesülő betegek csoportjában (29,3% vs. 41,4%; gyakorisági arány 0,64; 95%-os CI, 0,51-0,81), és abban a csoportban, akik invazív gépi lélegeztetés nélkül kaptak kiegészítő oxigénterápiát (23,3% vs. 26,2%; gyakorisági arány 0,82; 95%-os CI, 0,72-0,94).
A dexametazonnak nem volt egyértelmű hatása azoknál a betegeknél, akik a randomizáláskor nem részesültek semmiféle légzéstámogatásban (17,8% vs. 14,0%; gyakorisági arány 1,19; 95%-os CI, 0,91-1,55).

Másodlagos végpontok
A dexametazon-csoportban a betegek kórházi ápolásának időtartama rövidebb volt, mint a szokásos kezelésben részesülő csoportban (medián érték: 12 nap vs. 13 nap) és nagyobb volt a valószínűsége, hogy 28 napon belül, élve bocsátják el őket a kórházból (gyakorisági arány 1,10; 95%-os CI 1,03-1,17).
Az elsődleges végponttal összhangban, a 28 napon belüli elbocsátás tekintetében a legnagyobb hatás a randomizáláskor invazív gépi lélegeztetéssel kezelt betegek körében mutatkozott (gyakorisági arány 1,48; 95%-os CI 1,16-1,90), ezután a csak oxigénnel kezelt betegek következtek (gyakorisági arány 1,15; 95%-os CI 1,06-1,24), míg az oxigénnel nem kezelt betegeknél nem volt előnyös hatás (gyakorisági arány 0,96; 95%-os CI 0,85-1,08).

1 www.recoverytrial.net

Biztonságosság
Négy súlyos nemkívánatos esemény fordult elő a vizsgálati gyógyszerrel összefüggésben: két esetben hyperglykaemia, egy esetben szteroid által kiváltott psychosis, egy esetben felső gastrointestinalis vérzés. Minden esemény rendeződött.

Alcsoport elemzések

A DEXAMETAZON-kezelésre történt besorolás hatásai a 28 napos mortalitásra, az életkor és a randomizáláskor alkalmazott légzéstámogatás függvényében2 (RR=Relatív kockázat)

Dexametazon
Szokásos ellátás

RR (95%-os Cl)
Nem alkalmaztak oxigént (x12= 0,70; p=0,40)

<70
?70 <80
?80
Részösszeg
10/197 (5,1%)
25/114 (21,9%)
54/190 (28,4%)
89/501 (17,8%)
18/462 (3,9%)
35/224 (15,6%)
92/348 (26,4%)
145/1034 (14,0%)

1,31 (0,60-2,83)
1,46 (0,88-2,45)
1,06 (0,76-1,49)
1,19 (0,91-1,55)
Csak oxigén (x12= 2,54; p=0,11)

<70
?70 <80
?80
Részösszeg

53/675 (7,9%)
104/306 (34,0%)
141/298 (47,3%)
298/1279 (23,3%)
193/ 1473 (13,1%)
178/531 (33,5%)
311/600 (51,8%)
682/2604 (26,2%)

0,58 (0,43-0,78)
0,98 (0,77-1,25)
0,85 (0,70-1,04)
0,82 (0,72-0,94)
Gépi lélegeztetés (x12= 0,28; p=0,60)

<70
?70 <80
?80
Részösszeg

66/269 (24,5%)
26/49 (53,1%)
3/6 (50,0%)
95/324 (29,3%)
2 17/569 (38,1%)
58/104 (55,8%)
8/10 (80,0%)
283/683 (41,4%)

0,61 (0,46-0,81)
0,85 (0,53-1,34)
0,39 (0,10-1,47)
0,64 (0,51-0,81)
Összes résztvevő

482/2104 (22,9%)
1110/4321 (25,7%)

0,83 (0,7-0,93)
p <0,001
jobb a dexametazon

jobb a szokásos ellátás

A DEXAMETAZON-kezelésre történt besorolás hatásai a 28 napos mortalitásra, a randomizáláskor alkalmazott légzéstámogatás és bármilyen krónikus betegség anamnézise szerint.3

Dexametazon
Szokásos ellátás

RR (95%-os Cl)
Nem alkalmaztak oxigént (x12= 0,08; p=0,78)

Előző betegség
Nem volt előző betegség
Részösszeg
65/313 (20,8%)
24/188 (12,8%)
89/501 (17,8%)
100/598 (16,7%)
45/436 (10,3%)
145/1034 (14,0%)

1,22 (0,89-1,66)
1,12 (0,68-1,83)
1,19 (0,91-1,55)
Csak oxigén (x12= 2,05; p=0,15)

Előző betegség
Nem volt előző betegség
Részösszeg
221/702 (31,5%)
77/577 (13,3%)
298/1279 (23,3%)
481/1473 (32,7%)
201/1131 (17,8%)
682/2604 (26,2%)

0,88 (0,75-1,03)
0,70 (0,54-0,91)
0,82 (0,72-0,94)
Gépi lélegeztetés (x12= 1,52; p=0,22)

Előző betegség
Nem volt előző betegség
Részösszeg

51/159 (32,1 %)
44/165 (26,7 %)
95/324 (29,3 %)
150/346 (43,4 %)
133/337 (39,5 %)
283/683 (41,4%)

0,75 (0,54-1,02)
0,56 (0,40-0,78
0,64 (0,51-0,81)
Összes résztvevő

482/2104 (22,9%)
1110/4321 (25,7%)

0,83 (0,75-0,93)
p <0,001
jobb a dexametazon

jobb a szokásos ellátás

_____________________________

3 (forrás: Horby P. és mtsai., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dexametazon dózisfüggően kötődik a plazma albuminokhoz. Nagyon nagy dózisok esetén nagyrészt szabadon kering a vérben. Hypoalbuminaemiában a szabad (aktív) kortikoid aránya emelkedik. Izotóppal jelzett dexametazon intravénás adása után 4 órával a csúcskoncentrációja embereknél liquorban mérve a plazmakoncentráció kb. 1/6-a.
Mivel biológiai felezési ideje 36 óránál hosszabb, a dexametazon a nagyon hosszú hatástartamú glükokortikoidok közé tartozik. Hosszú hatástartama miatt akkumuláció és túladagolás következhet be a dexametazon folyamatos, mindennapi alkalmazása során.
A dexametazon eliminációs felezési ideje a szérumban felnőtteknél átlagosan kb. 250 perc (?80 perc). A kiválasztás túlnyomórészt szabad dexametazon-alkohol formájában, a vesén keresztül történik. Részben metabolizálódik. A metabolitok glükuronátok, ill. szulfátok formájában úgyszintén túlnyomórészt a vesén keresztül ürülnek. A veseműködés zavarai a dexametazon eliminációját nem befolyásolják jelentősen. Súlyos májbetegségben az eliminációs felezési idő megnyúlik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás
A dexametazon LD50 értéke egyszeri orális adást követően az első 7 napon belül egér esetében 16 g/ttkg és patkány esetében 3 g/ttkg felett van. Az LD50-érték egyszeri subcutan beadás után az első 7 napon belül egérnél több mint 700 mg/ttkg és patkánynál mintegy 120 mg/ttkg. 21 napos időszakra vonatkozóan azt figyelték meg, hogy ezek az értékek az alacsonyabb tartományok felé tolódnak, aminek az a jelentősége, hogy a hormonszuppresszió következtében súlyos fertőzések alakulhatnak ki.

Krónikus toxicitás
A krónikus toxicitásra vonatkozóan emberre és állatra nézve ismeretek nincsenek. Kortikoidok által okozott mérgezési tünetek nem ismertek. A Cushing-küszöbdózist (1,5 mg/nap) meghaladó dózisokkal végzett tartós terápia esetén azonban kifejezett mellékhatásokkal kell számolni (lásd 4.8 pont).

Mutagenitás és tumorkeltő potenciál
A dexametazon mutagén hatásait illetően elegendő tapasztalat nincs. Vannak előzetes utalások a mutagén hatásra. Ezen utalások jelentősége azonban még nem tisztázott. A tumorkeltő potenciálra vonatkozóan állatokkal tartós vizsgálatokat nem végeztek.

Reprodukcióra kifejtett toxicitás
Állatkísérletek során szájpadhasadékot figyeltek meg patkányoknál, egereknél, hörcsögöknél, nyulaknál, kutyáknál és főemlősöknél, azonban lovak és juhok esetében nem fordult elő. Néhány esetben ezek a divergenciák a központi idegrendszer és a szív defektusaival is együtt jártak. Főemlősöknél expozíciót követően az agyra kifejtett hatásokat észleltek. Ezenkívül a méhen belüli fejlődés késleltetett lehet. Ezen hatások összességét nagy dózisok alkalmazása mellett észlelték.